{"paper_id":"bd8cca47-cdeb-4c21-af96-c5d7796508f8","body_text":"Сайт издательства «Медиа Сфера»\nсодержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.\nРезультаты поиска: 0\nМорфофункциональное состояние и рецептивность эндометрия у пациенток с эндометриозом яичников\nЖурнал: Проблемы репродукции. 2020;26(3): 68‑75\nПрочитано: 2965 раз\nКак цитировать:\nПоиск причин, механизмов и способов коррекции нарушений в репродуктивной системе является стратегической медико-социальной, демографической и экономической задачей в большинстве развитых стран мира. На сегодняшний день во всем мире около 10% пар репродуктивного возраста страдает бесплодием. В Российской Федерации частота бесплодных пар составляет около 18% [1], а в отдельных регионах России показатель бесплодия приближается к 20% [2].\nОдной из теорий возникновения бесплодия при эндометриозе является нарушение рецептивности эндометрия [3, 4]. Рецептивность эндометрия — это способность адекватно реагировать на циклические колебания уровней гормонов крови. Рецептивность эндометрия является необходимым фактором для функциональной полноценности эндометрия в период «имплантационного окна», что обеспечивает успешную имплантацию бластоцисты удовлетворительного качества [5, 6]. Поскольку ключевым звеном в регуляции морфологических и функциональных изменений эндометрия является влияние стероидных гормонов, особый интерес представляет изучение количества и соотношения полноценных прогестероновых (ПР) и эстрогеновых (ЭР) рецепторов в строме и железах эндометрия, так как абсолютное содержание стероидных гормонов в плазме крови не гарантирует полноценной реализации их биологического действия на эндометрий [5, 7].\nВ ряде исследований отмечено, что эндометриоз характеризуется абсолютной и относительной гиперэстрогенемией и развитием «прогестерон-резистентности» вследствие снижения общего числа ПР [8, 9]. Однако потеря или снижение экспрессии ПР является лишь одной из потенциальных причин резистентности к прогестерону. ПР экспрессируется в основном двумя функционально различными изоформами: ПР-A и ПР-B, транскрибируемыми из двух промоторов в одном и том же гене, в результате чего белок ПР-A на 164 аминокислоты короче, чем ПР-B. ПР-A является основным драйвером функции матки и достаточен для фертильности, эта изоформа способна ингибировать активацию ЭР [8, 10], в то время как ПР-B в меньшей степени участвует в регуляции эндометрия и имеет решающее значение для развития молочной железы и морфогенеза во время беременности, а также способен активировать ЭР [8, 10, 11]. Для надлежащего функционирования эндометрия важно правильное соотношение ПР-A/ПР-B в эндометрии. Известно, что дисбаланс изоформ ПР также задействован в патофизиологии резистентности к прогестерону [10]. В дополнение к дисрегуляции экспрессии ПР в эндометрии при эндометриозе нарушаются многочисленные каскады эпигенетических и молекулярных взаимодействий, необходимых для передачи прогестероновых сигналов [10].\nИмеются данные о том, что при эндометриозе наблюдается повышение уровня экспрессии ЭР в эпителии и строме эндометрия [3, 9, 10, 12]. Эстрогеновая активность в эндометрии осуществляется главным образом через связывание его родственных ядерных рецепторов, рецептора эстрогена 1-го типа (ЭР1/ЭРα) и рецептора эстрогена 2-го типа (ЭР2/ЭРβ), которые в отличие от ПР-A и ПР-B транскрибируются из отдельных генов. ЭР1 ответственен главным образом за пролиферацию эндометрия [8, 13—15], в то время как ЭР2 играет роль преимущественно в функции овуляции. Известно, что элиминация ЭР2 у крыс приводила к субфертильности из-за неэффективности овуляции без существенных различий в маточной эстрогеновой реактивности [10, 16]. Уровень экспрессии ЭР1 в эндометрии секреторной фазы у женщин с эндометриозом, как сообщается, находится значительно выше нормы [3, 10, 12, 17]. Данные об экспрессии ЭР2 в эутопическом эндометрии остаются противоречивыми, хотя известно об увеличении соотношения ЭР2/ЭР1-рецепторов в очагах эндометриоза. Предполагается, что именно увеличение экспрессии ЭР2 ответственно за рост эндометриоидных очагов и развитие воспаления в них [10, 15].\nОдним из факторов функциональной неполноценности эндометрия при эндометриозе считают дисбаланс гормональных рецепторов, проявляющийся в нарушении соотношения ПР и ЭР в средней стадии фазы секреции, в норме составляющем от 2 до 4 [5, 18, 19].\nБольшинство исследований направлены на изучение рецептивности эндометрия в фазу секреции, особое внимание уделялось исследованию эндометрия в период «окна имплантации», в то же время недостаточно изучено изменение экспрессии ПР и ЭР при эндометриозе в фазу пролиферации. Логично, что нормальное течение пролиферативной фазы цикла не является гарантией полноценности секреторной трансформации [10, 20], однако многие авторы отмечают необходимость исследования эндометрия на 8—11-й дни цикла для диагностики гиперпролиферативных процессов эндометрия и хронического эндометрита. Для минимизации инвазивных вмешательств в дальнейшей клинической практике мы предприняли попытку исследовать рецепторный статус эндометрия на основании изучения ПР и ЭР в пролиферативной фазе.\nПод влиянием стероидных гормонов находится не только секреторная трансформация эндометрия, но и появление пиноподий [5, 21]. Последние относятся к наиболее изученным биомаркерам «окна имплантации». Имеются данные об успешном использовании определения пиноподий в клинической практике для улучшения клинических результатов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), хотя в ряде публикаций подвергается сомнению ценность пиноподий в роли достоверного маркера «окна имплантации» [22]. При идеальном 28-дневном естественном цикле пиноподии начинают формироваться на 17-й день цикла, достигают пика своего развития на 20—21-й дни, после чего подвергаются постепенной инволюции [21]. В настоящем исследовании морфологическая характеристика поверхностного эпителия изучена на образцах эндометрия средней стадии фазы секреции, что соответствует пику развития пиноподий. В зависимости от доли поверхностного эпителия эндометрия, занимаемого пиноподиями, выделяют три класса: обильные (более 50%), умеренные (20—50%) и немногочисленные (менее 20%) пиноподии [21]. Прогностически благоприятным признаком считаются только обильные пиноподии [23].\nЦель исследования — анализ морфофункционального состояния эндометрия и его рецептивности у пациенток с эндометриозом яичников до и после хирургического лечения.\nЭта работа относится к обсервационным (наблюдательным) проспективным выборочным исследованиям.\nБазовыми критериями включения в исследование являлись: репродуктивный возраст и наличие эндометриоидной кисты яичников, подтвержденной морфологически после проведения цистэктомии. Согласно болонским критериям ESHRE [24], в зависимости от прогноза наступления беременности выборка разделена на две группы. В 1-ю группу включены женщины с умеренно сниженным овариальным резервом — пациентки, страдающие вторичным бесплодием менее 3 лет, с самостоятельными беременностями в анамнезе, с уровнем антимюллерова гормона (АМГ) в венозной крови больше 0,8 нг/мл, односторонним поражением яичников, эндометриоидной кистой менее 3 см в диаметре. Во 2-ю группу включены женщины со значительно сниженным овариальным резервом — пациентки, страдающие вторичным бесплодием более 3 лет, с отсутствием беременностей в анамнезе, с уровнем АМГ в венозной крови менее 0,8 нг/мл, двусторонним поражением яичников или эндометриоидной кистой более 3 см в диаметре.\nВсе пациентки проходили лечение в гинекологическом отделении ГБУЗ Москвы «Городская клиническая больница №31 Департамента здравоохранения Москвы».\nПациентки, вошедшие в исследование, наблюдались проспективно в период 2018—2019 гг.\nКаждой пациентке проведена операция в объеме эндоскопической цистэктомии. На дооперационном этапе, а также по истечении 3 и 6 мес после операции пациенткам выполняли аспирационную биопсию эндометрия в среднюю стадию фазы пролиферации и фазы секреции. Полученный материал после гистологической проводки в автоматическом гистопроцессоре Leica ASP 30 (Leica Microsystems, Германия) заливали в парафин на станции Leica EG 1150. Гистологические срезы толщиной 4 мкм окрашивали гематоксилином и эозином в автоматической станции Leica ST 5010. Микроскопическое исследование осуществляли на триокулярном микроскопе Leica DMLB (окуляры с увеличением ×10) с использованием цифровой камеры Leica DFC 420. В полученных микропрепаратах проводили гистологическую оценку фазы и стадии менструального цикла, выявляли сопутствующую патологию эндометрия.\nДополнительно проведены иммуногистохимические (ИГХ) и морфометрические методы исследования. В биоптатах, взятых в средней стадии фазы пролиферации, исследовали уровень экспрессии рецепторов к стероидным гормонам в железах и строме эндометрия. ИГХ-окрашивание производилось в иммуностейнере Ventana BenchMark ULTRA IHC/ISH (Ventana Medical Systems, США) с использованием антител: Ventana CONFIRM anti-Progesterone Receptor (PR) (1E2) Rabbit Monoclonal Primary Antibody (США), связывающихся с ПР-A и ПР-B, и Ventana CONFIRM anti-Estrogen Receptor (ER) (SP1) Rabbit Monoclonal Primary Antibody (США), связывающихся с ЭР1. Микроскопическое исследование осуществлялось на триокулярном микроскопе Leica DMLB (окуляры с увеличением ×10) с использованием цифровой камеры Leica DFC 420 (Leica Microsystems, Германия).\nОценку ИГХ-реакции производили полуколичественным методом с использованием стандартного подхода: осуществляли подсчет числа клеток с положительной ядерной экспрессией на 100 клеток в 10 полях зрения при увеличении ×200. Результаты ИГХ-реакции для ПР и ЭР оценивали в баллах по шкале Allred, в которой процент позитивных клеток оценивали от 0 до 5 баллов, а интенсивность окрашивания — от 0 до 3 (табл. 1). Сумма двух показателей (TS) являлась критерием сравнения рецепторного статуса пациенток и легла в основу статистических расчетов в исследуемой выборке [25, 26].\nТаблица 1. Шкала оценки экспрессии прогестероновых и эстрогеновых рецепторов по Allred\n| Доля клеток с окрашенными ядрами, % | Оценка пропорции (PS, proportion score), баллы |\n| 0 | 0 |\n| 0—1 | 1 |\n| 1—10 | 2 |\n| 10—30 | 3 |\n| 30—60 | 4 |\n| >60 | 5 |\n| Интенсивность окрашивания ядер | Оценка интенсивности (IS, intensity score), баллы |\n| нет (негативное окрашивание) | 0 |\n| слабое | 1 |\n| умеренное | 2 |\n| сильное | 3 |\nПримечание. TS=PS+IS; TS=0—2 — негативный результат; TS ≥3 — позитивный результат.\nРеференсными значениями при статистической обработке уровней экспрессии стероидных гормонов явились описанные в научной литературе данные, полученные в средней стадии фазы пролиферации у женщин в возрасте 18—40 лет с регулярным менструальным циклом, отсутствием гормональной терапии в предыдущие 6 мес., с нормальным гинекологическим статусом и уровнем прогестерона, А4-андростендиона и тестостерона в плазме и овуляцией на 14±2-й день (±SD) во всех циклах, во время которых выполнена биопсия эндометрия. День овуляции определяли по уровню прогестерона в плазме и базальной температуре тела. Таким образом, получены следующие значения уровней экспрессии рецепторов к стероидным гормонам (табл. 2) [27].\nТаблица 2. Экспрессия рецепторов к стероидным гормонам в эндометрии в средней стадии фазы пролиферации у здоровых женщин\n| Экспрессия рецепторов к стероидным гормонам в эндометрии | Медиана | Минимальное значение — максимальное значение (min—max) | Нижний квартиль; верхний квартиль |\n| ЭР в клетках стромы | 5 | 5—6 | 5; 6 |\n| ЭР в клетках желез | 5 | 4—6 | 5; 5 |\n| ПР в клетках стромы | 4 | 4—5 | 4; 4 |\n| ПР в клетках желез | 4 | 4—5 | 4; 4 |\nПримечание. ЭР — эстрогеновые рецепторы; ПР — прогестероновые рецепторы.\nВ биоптатах, взятых в среднюю стадию фазы секреции, исследовали строение поверхностного эпителия эндометрия с использованием морфометрических методов. Определялось процентное количество клеток, содержащих на своей апикальной поверхности пиноподии, путем подсчета в 10 полях зрения в световом микроскопе Leica DMLB при увеличении ×400 [25, 26]. Расчет статистических параметров осуществляли в программе Statistica 64 version 12.\nОбследованы 172 пациентки репродуктивного возраста (от 26 до 40 лет, медиана 32 года). В 1-ю группу (женщины с умерено сниженным овариальным резервом) включены 58 пациенток, во 2-ю группу (женщины со значительно сниженным овариальным резервом) — 114 пациенток. Из них 28 пациенткам выполнены ИГХ и морфометрические исследования биоптатов эндометрия: 10 пациенткам 1-й группы и 18 пациенткам 2-й группы.\nИсследуемый материал у всех пациенток гистологически соответствовал календарной фазе менструального цикла.\nПри проведении ИГХ-реакции для ПР и ЭР в 100% исследуемых материалов выявлена положительная ядерная экспрессия, однако имелись различия в количестве положительно окрашенных клеток и интенсивности окрашивания (табл. 3).\nТаблица 3. Экспрессия рецепторов к стероидным гормонам в эндометрии на дооперационном этапе\n| Экспрессия рецепторов к стероидным гормонам в эндометрии на дооперационном этапе | Медиана | Минимальное значение—максимальное значение (min—max) | Нижний квартиль; верхний квартиль |\n| ЭР в клетках стромы, 1-я группа | 7 | 6—7 | 7; 7 |\n| ЭР в клетках желез, 1-я группа | 8 | 7—8 | 7; 8 |\n| ПР в клетках стромы, 1-я группа | 8 | 8—8 | 8; 8 |\n| ПР в клетках желез, 1-я группа | 8 | 7—8 | 8; 8 |\n| ЭР в клетках стромы, 2-я группа | 7 | 4—8 | 4,5; 8 |\n| ЭР в клетках желез, 2-я группа | 7 | 4—8 | 7; 8 |\n| ПР в клетках стромы, во 2-я группа | 8 | 7—8 | 8; 8 |\n| ПР в клетках желез, 2-я группа | 8 | 4—8 | 7,75; 8 |\nПримечание. ПР — прогестероновые рецепторы; ЭР — эстрогеновые рецепторы.\nПри сравнении экспрессии рецепторов к стероидным гормонам у исследуемых обеих групп на до-операционном этапе, через 3 и 6 мес после операции статистически значимых различий не было (табл. 4).\nТаблица 4. Статистическая значимость различий уровней экспрессии рецепторов к стероидным гормонам у пациенток исследуемых групп\n| Критерий Манна—Уитни | До операции | Через 3 мес после операции | Через 6 мес после операции |\n| ЭР в клетках стромы | p=0,79 | p=0,56 | p=0,79 |\n| ЭР в клетках желез | p=0,41 | p=0,84 | p=0,98 |\n| ПР в клетках стромы | p=0,82 | p=0,80 | p=0,77 |\n| ПР в клетках желез | p=0,59 | p=0,23 | p=0,50 |\nПримечание. ЭР — эстрогеновые рецепторы; ПР — прогестероновые рецепторы.\nПри сравнении уровней экспрессии рецепторов к стероидным гормонам у женщин обеих групп с референсными значениями по критерию Краскела—Уоллиса обнаружены статистически значимые различия в уровнях экспрессии ЭР в железах (p=0,0024), ПР в строме (p=0,0000) и ПР в железах (p=0,0003); статистически незначимой оказалась разница в уровнях экспрессии ЭР в строме (p=0,1168). Таким образом, при эндометриозе яичников в средней стадии фазы пролиферации наблюдается повышение уровней экспрессии ЭР в железах и ПР в строме и железах эндометрия. Выявленные изменения оставались статистически значимыми через 3 и 6 мес после операции (табл. 5). Однако при динамическом наблюдении заметна тенденция к снижению экспрессии ЭР в строме пациенток обеих исследуемых групп.\nТаблица 5. Статистическая значимость различий уровней экспрессии рецепторов к стероидным гормонам между изучаемой выборкой и группой здоровых женщин\n| Критерий Краскела—Уоллиса | До операции | Через 3 мес после операции | Через 6 мес после операции |\n| ЭР в клетках стромы | p=0,1168 | p=0,7217 | p=0,4420 |\n| ЭР в клетках желез | p=0,0024 | p=0,0295 | p=0,0064 |\n| ПР в клетках стромы | p=0,0000 | p=0,008 | p=0,008 |\n| ПР в клетках желез | p=0,0003 | p=0,002 | p=0,003 |\nПримечание. ЭР — эстрогеновые рецепторы; ПР — прогестероновые рецепторы.\nМорфометрически определялось процентное количество клеток, содержащих на своей апикальной поверхности пиноподии в материале, взятом в средней стадии фазы секреции. Среди исследуемых материалов лишь в единичных случаях пиноподии определены как обильные, в большинстве исследований они классифицированы как умеренные и немногочисленные. При сравнении содержания пиноподий у женщин 1-й и 2-й групп в каждом из временных промежутков статистически значимых различий не было (табл. 6).\nТаблица 6. Пиноподии на поверхностном эпителии эндометрия в среднюю стадию фазы секреции\n| Пиноподии | До операции | Через 3 мес после операции | Через 6 мес после операции | |||\n| 1-я группа | 2-я группа | 1-я группа | 2-я группа | 1-я группа | 2-я группа | |\n| Обильные | 0 | 2 | 1 | 1 | 3 | 2 |\n| Умеренные | 2 | 6 | 3 | 8 | 5 | 15 |\n| Немногочисленные | 7 | 9 | 5 | 8 | 1 | 1 |\n| р, χ2 Пирсона | p=0,3724 | p=0,75724 | p=0,141671 |\nУ пациенток исследуемых групп определялась статистически значимая тенденция к увеличению количества пиноподий на апикальной поверхности эндометрия с течением времени после проведенной цистэктомии по поводу эндометриоза яичников. По критерию Краскела—Уоллиса уровень значимости таких изменений для женщин 1-й группы — p=0,0314 и для женщин 2-й группы — p=0,0126. Выявленные изменения могут свидетельствовать о негативном влиянии эндометриоза яичников на созревание пиноподий в эндометрии, а также о постепенном восстановлении способности эндометрия к формированию пиноподий в послеоперационном периоде.\nНами выявлено, что при эндометриозе яичников в средней стадии фазы пролиферации наблюдается повышение уровней экспрессии ЭР1 в железах и ПР в строме и железах эндометрия. Полученные нами данные коррелируют с результатами аналогичных исследований, проведенных в период «окна имплантации» [12], в которых отмечены повышение экспрессии ЭР1 в железах и тенденция к увеличению экспрессии ПР-А в железах и строме эндометрия по сравнению с референсными значениями, а уровень экспрессии ЭР1 в клетках стромы был низким и не отличался значительно от такового контрольной группы.\nВыявленные в настоящем исследовании изменения рецептивности эндометрия оставались статистически значимыми через 3 и 6 мес после операции, в связи с чем имеет смысл продолжить динамическое исследование рецептивности эндометрия для определения сроков восстановления его рецепторного аппарата после оперативного лечения эндометриоза яичников.\nНами выявлена статистически значимая тенденция к увеличению количества пиноподий на апикальной поверхности эндометрия с течением времени после проведенной цистэктомии по поводу эндометриоза яичников, что может свидетельствовать о негативном влиянии эндометриоза яичников на формирование пиноподий в эндометрии и о постепенном восстановлении способности эндометрия к формированию пиноподий в послеоперационном периоде, что подтверждает эффективность оперативного лечения эндометриоза яичников. Между клинически выделенными группами не найдены статистически значимые различия в морфологическом строении и рецепторном аппарате эндометрия.\nПри анализе морфофункционального состояния эндометрия и его рецептивности у пациенток с эндометриозом яичников отмечено нарушение рецепторного аппарата в виде повышения уровней экспрессии эстрогеновых рецепторов 1-го типа в железах и прогестероновых рецепторов в строме и железах эндометрия в средней стадии фазы пролиферации. Изменения сохранялись через 3 и 6 мес. после оперативного лечения эндометриоидных кист яичников. Нами выявлено негативное влияние эндометриоза яичников на формирование пиноподий в эндометрии и постепенное восстановление способности эндометрия к формированию пиноподий в послеоперационном периоде, что подтверждает эффективность оперативного лечения эндометриоза яичников.\nУчастие авторов:\nКонцепция и дизайн исследования — С.М.\nСбор и обработка материала — Л.Б.Ч., А.С., Н.Г., Т.Х., Л.В.Ч.\nСтатистический анализ данных — Т.Х.\nНаписание текста — Т.Х.\nРедактирование — Л.М., А.С.\nАвторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.\nThe authors declare no conflicts of interest.\nЛитература / References:\n- Мороцкая А.В. Молекулярные факторы рецептивности эндометрия. Журнал акушерства и женских болезней. 2017;66(S): 128-129.\n- Шмидт А.А., Замятнин С.А., Гончар И.С., Коровин А.Е., Городнюк И.О., Коцур А.В. Эпидемиология бесплодия в России и за рубежом. Клиническая патофизиология. 2019;25:9-12.\n- Коган Е.А., Акопова Е.О., Унанян А.Л. Бесплодие при эндометриозе: краткий очерк современных представлений. Пространство и Время. 2017;1(27):251-259.\n- Szwarc MM, Hai L, Gibbons WE, Mo Q, Lanz RB, DeMayo FJ, Lydon JP. Early growth response 1 transcriptionally primes the human endometrial stromal cell for decidualization. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2019;189:283-290. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2019.01.021\n- Левиашвили М.М., Демура Т.А., Мишиева Н.Г., Файзуллина Н.М., Назаренко Т.А., Коган Е.А. Оценка рецептивности эндометрия у пациенток с безуспешными программами экстракорпорального оплодотворения в анамнезе. Акушерство и гинекология. 2012;4(1):65-69.\n- Kliman HJ, Frankfurter D. Clinical approach to recurrent implantation failure: evidence-based evaluation of the endometrium. Fertility and Sterility. 2019;111(4):618-628. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.02.011\n- Аганезов С.С., Аганезова Н.В., Мороцкая А.В., Пономаренко К.Ю. Рецептивность эндометрия у женщин с нарушениями репродуктивной функции. Журнал акушерства и женских болезней. 2017;66(3):135-142.\n- Ярмолинская М.И., Денисова В.М. Значение генитального эндометриоза в патогенезе бесплодия. Журнал акушерства и женских болезней. 2013;6(62):67-77.\n- Мишнев О.Д., Черников В.П., Самойлов М.В., Серебренникова К.Г., Бессмертная В.С. Алгоритм клинико-морфологического обследования эндометрия при подготовке к лечению бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий. Российский медицинский журнал. 2009;2:29-32.\n- Marquardt RM, Kim TH, Shin JH, Jeong JW. Progesterone and Estrogen Signaling in the Endometrium: What Goes Wrong in Endometriosis? International Journal of Molecular Sciences. 2019;20(15): 3822. https://doi.org/10.3390/ijms20153822\n- Mousazadeh S, Ghaheri A, Shahhoseini M, Aflatoonian R, Afsharian, P. The Effect of Imbalanced Progesterone Receptor-A/-B Ratio on Gelatinase Expressions in Endometriosis. International Journal of Fertility and Sterility. 2019;13:127-134. https://doi.org/10.22074/ijfs.2019.5604\n- Парамонова Н.Б., Коган Е.А., Колотовкина А.В., Бурменская О.В. Морфологические и молекулярно-биологические признаки нарушения рецептивности эндометрия при бесплодии женщин, страдающих наружным генитальным эндометриозом. Архив патологии. 2018;80(3):11-18. https://doi.org/10.17116/patol201880311-18.\n- Ордиянц И.М., Дмитриева Е. В., Куулар А.А., Новгинов Д.С., Есенеева Ф.М. Уровень экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в эндометрии женщин, принимающих тамоксифен в постменопаузе. Ульяновский медико-биологический журнал. 2018;2:47-52. https://doi.org/10.23648/UMBJ.2018.30.14044\n- Park M, Kim HR, Kim YS, Yang SC, Yoon JA, Lyu SW, Lim HJ, Hong SH, Song H. Estrogen-induced transcription factor EGR1 regulates c-Kit transcription in the mouse uterus to maintain uterine receptivity for embryo implantation. Molecular and Cellular Endocrinology. 2018;470:75-83. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2010.04.004\n- Hewitt SC, Korach KS. Estrogen Receptors: New Directions in the New Millennium. Endocrine Reviews. 2018;39:664-675. https://doi.org/ 10.1210/er.2018-00087\n- Stefkovich ML, Arao Y, Hamilton KJ, Korach KS. Experimental models for evaluating non-genomic estrogen signaling. Steroids. 2018;133:34-37. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2017.11.001\n- Winuthayanon W, Lierz SL, Delarosa KC, Sampels SR, Donoghue LJ, Hewitt SC, Korach KS. Juxtacrine Activity of Estrogen Receptor alpha in Uterine Stromal Cells is Necessary for Estrogen-Induced Epithelial Cell Proliferation. Scientific Reports. 2017;7:8377. https://doi.org/10.1038/s41598-017-07728-1\n- Дюжева Е.В., Коган Е.А., Калинина Е.А., Кузьмичев Л.Н. Принципы индивидуальной гормональной подготовки эндометрия у пациенток с неэффективными попытками ЭКО. Акушерство и гинекология. 2011;7(2):39-45.\n- Волкова Л. В., Лисенкова А.Д., Антишина А. А. Экспрессия рецепторов к эстрогенам и прогестерону эндометрия при бесплодии. Аллея науки. 2017;2(12):428-430.\n- Толибова Г.Х., Траль Т.Г., Клещев М.А., Кветной И.М., Айламазян Э.К. Эндометриальная дисфункция: алгоритм гистологического и иммуногистохимического исследования. Журнал акушерства и женских болезней. 2015;64(4):69-77.\n- Казачков Е.Л., Воропаева Е.Е., Казачкова Э.А., Затворницкая А.В., Дуб А.А., Мирошниченко Л.Е. Морфологическая характеристика эндометрия у пациенток с миомой матки и хроническим эндометритом при бесплодии. Архив патологии. 2019; 81(6):41-48. https://doi.org/10.17116/patol20198106141\n- Кравчук Я.Н., Калугина А.С. Оценка рецептивности эндометрия с помощью биомаркеров. Журнал акушерства и женских болезней. 2012;61(6):61-76.\n- Nikas G. Endometrial Receptivity: Changes in Cell-Surface Morphology. Seminars in Reproductive Medicine. 2005;18:229-235. https://doi.org/10.1055/s-2000-12561\n- Филлиппова Е.С., Козаченко И.Ф., Быков А.Г., Бобров М.Ю., Адамян Л.В. Современный взгляд на овариальный резерв у женщин репродуктивного возраста с эндометриоидными кистами яичников (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2017;23(2):72-80. https://doi.org/10.17116 / repro201723272-80\n- Михалева Л.М., Болтовская М.Н., Михалев С.А., Бабиченко И.И., Вандышева Р.А. Клинико-морфологические аспекты эндометриальной дисфункции, обусловленной хроническим эндометритом. Архив патологии. 2017;79(6):22-29.\n- Савельева Г.М., Михалев С.А., Коноплянников А.Г., Михалева Л.М., Бабиченко И.И., Болтовская М.Н. Хронический эндометрит — показания дня прегравидарной подготовки. Клиническая практика. 2018;9(2):36-41. https://doi.org/10.17816/clinpract09236-41\n- Garcia E, Bouchard P, De Brux J, Berdah J, Frydman R, Schaison G, Milgrom E, Perrot-Applanat M. Use of immunocytochemistry of progesterone and estrogen receptors for endometrial dating. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1988;67(1):80-87. https://doi.org/10.1210/jcem-67-1-80\nПодтверждение e-mail\nНа test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.\nПодтверждение e-mail\nМы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.","source_license":"CC0","license_restricted":false}