{"paper_id":"b39aeb19-a2c1-4b32-8614-6570a209c6fe","body_text":"Giorn. It. Ost. Gin. Vol. XXVII - n. 9 \nSettembre 2005\nLe alternative terapeutiche nell’endometriosi\nA. CARUSO, G. TROPEANO\n389\nIl trattamento dell’endometriosi rappresenta a\ntutt’oggi un problema di non facile soluzione. La scelta\ndell’approccio terapeutico deve tenere conto di vari fat-\ntori: natura ed intensità dei sintomi, grado di diffusione\ndella malattia, età ed eventuale desiderio riproduttivo\ndella donna. Una condotta di attesa, ad esempio, può\nessere appropriata nei casi di endometriosi minima o\nlieve il cui unico sintomo sia l’infertilità dal momento\nche per questi stadi della malattia non esistono evidenze\nconclusive di un miglioramento della prognosi ripro-\nduttiva dopo terapia medica o chirurgica (1). D’altra\nparte, la presenza di sintomi algici severi e/o di una\ncompromissione anatomo-funzionale rilevante rende\nindifferibile il ricorso al trattamento attivo.\nLe opzioni attualmente disponibili sono rappresen-\ntate dalla terapia chirurgica, dalla terapia medica e\ndall’approccio combinato medico-chirurgico. In linea\ngenerale, la chirurgia è considerata l’opzione di prima\nscelta per tutte le forme di endometriosi sintomatica\nmentre la terapia medica viene utilizzata principalmente\ncome terapia adiuvante e per il controllo delle recidive\npost-chirurgiche.\nTrattamento chirurgico\nGli obiettivi della chirurgia conservativa sono la\nrimozione della maggior parte possibile delle lesioni\nendometriosiche ed il ripristino dei normali rapporti\nanatomici degli organi pelvici.\nNell’ultimo decennio l’approccio laparoscopico si è\nimposto su quello laparotomico non solo per la minore\ninvasività ma anche per la possibilità che il tempo chi-\nrurgico segua immediatamente quello diagnostico e per\nla maggior accuratezza nell’individuazione e nel tratta-\nmento delle lesioni endometriosiche. È stato dimostra-\nto che la resezione/ablazione laparoscopica di tutte le\nlesioni visibili è in grado di ridurre significativamente la\nsintomatologia dolorosa e migliorare la qualità di vita di\nmolte pazienti (2). Tuttavia, entro 5 anni dall’intervento\nuna donna su cinque va incontro ad una ricorrenza dei\nsintomi. Un obiettivo primario dell’attuale ricerca è\nquello di migliorare i risultati a lungo termine della chi-\nrurgia conservativa. \nUna prima possibilità è la messa a punto di nuove\nterapie adiuvanti che consentano di prevenire o ritarda-\nre la ricorrenza dei sintomi: risultati molto promettenti\nsono stati recentemente riportati con l’inserimento di\nun dispositivo intrauterino a rilascio di levonorgestrel\n(LNG) immediatamente dopo la chirurgia conservativa\n(3). Un’altra possibilità è l’affinamento delle tecniche\nlaparoscopiche, in particolare l’adozione di un approc-\ncio chirurgico più aggressivo che preveda non solo\nun’ampia escissione delle lesioni profonde ma anche la\nresezione dei tratti viscerali (intestino e/o vescica) sede\ndi infiltrazione endometriosica (4).\nIl ruolo della chirurgia demolitiva nel trattamento\ndell’endometriosi è controverso. L’isterectomia con\nannessiectomia bilaterale tradizionalmente è stata riser-\nvata alle donne con malattia avanzata e sintomi algici\nnon controllabili con  il trattamento conservativo. Negli\nultimi anni, il generale riconoscimento che l’endome-\ntriosi è essenzialmente una patologia extrauterina ha\nportato alcuni autori a contestare il razionale\ndell’approccio demolitivo. Tuttavia, dati recenti della\nletteratura supportano l’efficacia dell’isterectomia nel\nridurre la sintomatologia dolorosa e migliorare la qua-\nlità di vita di donne con endometriosi severa e resistente\nal trattamento convenzionale (4).\nTrattamento medico\nIl farmaco ideale per l’endometriosi dovrebbe esse-\nre in grado di eradicare la malattia e prevenirne la ricor-\nrenza. Esso dovrebbe non solo risolvere la sintomato-\nlogia dolorosa  ma anche preservare o ristabilire una\nnormale fertilità. Purtroppo, tutte le terapie farmacolo-\ngiche attualmente disponibili sono quasi esclusivamen-\nte sintomatiche e non sono in grado di migliorare la\nprognosi riproduttiva. Negli ultimi anni, la diffusione di\nUniversità Cattolica del Sacro Cuore, Roma\nIstituto di Clinica Ostetrica e Ginecologica\n© Copyright 2005, CIC  Edizioni Internazionali, Roma\n\nmodelli animali ed i progressi della  biologia molecolare\nhanno consentito di chiarire alcuni aspetti specifici della\nfisiopatologia dell’endometriosi e di elaborare nuove\nstrategie terapeutiche, alcune delle quali sono già state\nsottoposte a sperimentazione clinica.\nTerapie mediche convenzionali \nIl razionale delle terapie farmacologiche attualmen-\nte in uso si fonda sull’estrogenodipendenza del tessuto\nendometriale ectopico: la somministrazione di farmaci\ncapaci di indurre uno stato di ipoestrogenismo è in\ngrado di sopprimere l’attività della malattia e, conse-\nguentemente, di migliorare o risolvere la sintomatologia\nalgica associata.\nContraccettivi orali somministrati in modo ciclico o\ncontinuo, progestinici, danazolo, gestrinone e analoghi del\nGnRH si sono dimostrati egualmente efficaci nel ridur-\nre l’estensione delle lesioni endometriosiche e nell’alle-\nviare il dolore pelvico. La scelta del farmaco viene gene-\nralmente fatta in base al profilo di tollerabilità, all’inci-\ndenza e severità degli effetti collaterali ed al costo (5). I\ncontraccettivi orali ed i progestinici sono generalmente\nconsiderati i farmaci di prima scelta perché sono meglio\ntollerati ed hanno un minore impatto metabolico\nrispetto al danazolo, al gestrinone ed agli analoghi del\nGnRH. Comunque, tutti questi regimi terapeutici\nhanno svantaggi e limiti importanti. Innanzi tutto, essi\nimpediscono l’ovulazione e quindi sono poco utili per\nle donne che desiderano una gravidanza a breve termi-\nne. Inoltre, i loro effetti benefici solo raramente persi-\nstono dopo la sospensione del trattamento: entro 6\nmesi la maggior parte delle lesioni endometriosiche si\nriattiva determinando la ricorrenza dei sintomi. D’altra\nparte, la durata del trattamento è spesso limitata da una\nscarsa tollerabilità e/o dalla comparsa di effetti collate-\nrali sistemici.\nUn obiettivo primario dell’attuale ricerca clinica è\nquello di individuare modalità di somministrazione dei\nfarmaci che consentano di ridurre l’incidenza di effetti\ncollaterali e quindi di prolungare la durata del tratta-\nmento.\nRisultati molto incoraggianti in termini sia di miglio-\nramento sintomatico che di regressione degli impianti\nendometriosici sono stati recentemente ottenuti con il\ndispositivo intrauterino a rilascio di LNG, che sembra\nin grado di provocare l’inattivazione dei focolai senza\ninibire la funzione ovarica. Inoltre, questa modalità di\nsomministrazione comporta il raggiungimento di con-\ncentrazioni di LNG elevate (massima attività terapeuti-\nca) nei tessuti pelvici e basse (minima incidenza di effet-\nti avversi) nel circolo sistemico (6).\nTerapie mediche sperimentali\nNumerosi studi di biologia molecolare hanno evi-\ndenziato la presenza nelle cellule endometriali ectopi-\nche di intrinseche aberrazioni molecolari che comples-\nsivamente favoriscono l’accumulo locale di estrogeni\n(7).\nInoltre, esistono evidenze convincenti che lo svilup-\npo della malattia sia facilitato da un difetto della risposta\nimmune e da una intensa reazione infiammatoria peri-\ntoneale (8, 9). Sulla base di queste evidenze, sono state\nelaborate due principali strategie terapeutiche: 1) modi-\nficare l’ambiente steroideo locale mediante farmaci (ini-\nbitori delle aromatasi, modulatori selettivi dei recettori\nestrogenici e progestinici) capaci di inibire la sintesi e/o\nl’attività estrogenica nei focolai endometriosici senza\nbloccare la funzione ovarica; 2) agire sulla risposta\nimmune e sulla reazione infiammatoria intra e perilesio-\nnale con l’uso di sostanze ad azione immumodulante,\nantiinfiammatoria ed antiangiogenetica.\nInibitori delle aromatasi\nA differenza dell’endometrio eutopico, l’endome-\ntrio ectopico esprime l’enzima aromatasi che converte\ngli steroidi C19 di origine surrenalica in estrogeni; a loro\nvolta gli estrogeni stimolano la cicloossigenasi-2 (COX-\n2) che incrementa la produzione di prostaglandina E2.\nQuesta induce l’attività aromatasica delle cellule ectopi-\nche. Si realizza così un classico feed-back positivo che\nfavorisce un progressivo incremento del contenuto\nlocale di estrogeni e prostaglandina E2 che concorrono\na determinare le caratteristiche proliferative ed infiam-\nmatorie della lesione endometriosica. Gli inibitori\ndell’aromatasi sono in grado di interrompere questo\ncircolo vizioso. Studi clinici pilota con inibitori della III\ngenerazione (anastrozolo e ietrozolo) hanno evidenzia-\nto un rapido miglioramento della sintomatologia algica\ne la regressione quasi completa degli impianti in donne\ncon malattia in stadio avanzato e sintomi resistenti alle\nterapie convenzionali (7). Ulteriori studi sono necessari\nper stabilire il ruolo effettivo che questi farmaci posso-\nno svolgere nel trattamento dell’endometriosi.\nModulatori selettivi dei recettori \nestrogenici (SERMs)\nIl razionale dell’impiego di questi farmaci si fonda\nsulla loro capacità di esercitare un’attività estrogenica in\nalcuni tessuti (ad esempio l’osso) ed antiestrogenica in\naltri, ad esempio la mammella e l’endometrio. In modelli\nanimali il raloxifene ha dimostrato un forte effetto sop-\npressivo sugli impianti endometriosici. Tuttavia, appare\nimprobabile che il raloxifene possa avere un ruolo nel\ntrattamento dell’endometriosi umana dal momento che\nnelle donne in premenopausa esso non è in grado di  ini-\nbire la sintesi estrogenica ed ha una minima attività\nantiestrogenica sull’endometrio (8).\nModulatori selettivi dei recettori progestinici\n(PRMs)\nEvidenze sperimentali indicano che alcuni PRMs,\ncome il mifepristone, sono in grado di esercitare un\nA. Caruso e Coll.\n390\n\neffetto inibitorio diretto sull’endometrio senza soppri-\nmere la funzione ovarica. Studi clinici pilota con mife-\npristone 50 mg/die hanno evidenziato il miglioramento\nsignificativo della sintomatologia dolorosa, la riduzione\ndelle lesioni endometriosiche e l’assenza di effetti negati-\nvi sulla densità ossea (8). Ulteriori studi sono necessari\nper confermare ed ampliare questi incoraggianti risulta-\nti.\nImmunomodulatori\nI risultati della ricerca su modelli animali supportano\nl’efficacia di alcune sostanze ad azione immunomodu-\nlante (interferone-alfa e 2-beta, loxoribina, levamisolo)\nnell’indurre la regressione di impianti endometriosici.\nMancano ancora dati sugli effetti di questi farmaci\nnell’endometriosi umana.\nInibitori selettivi della COX-2\nStudi clinici preliminari suggeriscono che la sommi-\nnistrazione di COX-2 inibitori, ad esempio il rofecoxib,\npuò ridurre significativamente la sintomatologia algica\nma mancano dati sui loro possibili effetti sullo sviluppo\ndella malattia.\nAnti-infiammatori\nNei modelli animali la pentossifillina, un inibitore\ndella fosfodiesterasi, sembra in grado di inibire la pro-\nduzione di citochine infiammatorie e di indurre la\nregressione delle lesioni endometriosiche senza blocca-\nre la funzione ovarica. Esistono anche esperienze clini-\nche preliminari che suggeriscono un possibile effetto\nbenefico della pentossifillina sull’infertilità associata\nall’endometriosi. \nAltri agenti in grado di inibire in modo più specifico\nla produzione di citochine, di fattori angiogenetici e di\nmatrix-metalloproteinasi (inibitori del TNF-alfa, inibi-\ntori del VEGF-alfa, TIMPs) sono stati sperimentati con\nsuccesso in modelli animali ma non esistono ancora dati\nsui loro effetti nell’endometriosi umana.\nIn conclusione, allo stato attuale, la personalizzazio-\nne del trattamento è la maniera più corretta per affron-\ntare la problematica terapia dell’endometriosi. Le\nopzioni mediche e chirurgiche oggi disponibili non\nsono ottimali perché sono soppressive e non curative\ndella malattia e spesso sono efficaci per breve tempo. \nÈ auspicabile che ulteriori progressi nella compren-\nsione della eziopatogenesi della malattia possano porta-\nre a terapie mirate in grado di eliminare la malattia o,\nquanto meno, di arrestarne la progressività.\nLe alternative terapeutiche nell’endometriosi\n391\nBibliografia\n1. LESSEY B.A.: Medical management of endometriosis and infertility.\nFertil Steril; 73: 1089-1096, 2000.\n2. ABBOTT J.A., HOWE J., CLAYTON R.D., GARRY R.:\nThe effects and effectiviness of laparoscopic excision of endometriosis: a\nprospective study with 2-5 year follow-up. Hum Reprod; 9: 1922-\n1927, 2003.\n3. VERCELLINI P., FRONTINO G., de GIORGI O., et al.:\nComparison of a levonorgestrel releasing intra-uterine device versus\nexpectant management after conservative surgery for symtpomatic endo-\nmetriosis: a pilot study. Fertil Steril; 80: 305-309, 2003.\n4. GARRY R.: The effectiveness of laparoscopic excision of endometriosis.\nCurr Opin Obstet Gynecol; 16: 299-303, 2004.\n5. DAVIS C.J., McMILLIAN L.: Pain in endometriosis: effectiveness\nof medical and surgical management. Curr Opin Obstet Gynecol;\n15: 507-512, 2003.\n6. FEDELE L., BIANCHI S., ZANCONATO G., et al.: Use of\na levonorgestrel releasing intra-uterine device in the treatment of rectova-\nginal endometriosis. Fertil Steril; 75: 484-488, 2001.\n7. BULUN S.E., FANG Z., IMIR G. et al.: Aromatase and endo-\nmetriosis. Sem Reprod Med; 22: 45-50, 2004.\n8. VIGNALI M., INFANTINO M., MATRONE R.:\nEndometriosis: novel ethiopatogenetic concepts and clinical perspectives.\nFertil Steril; 78: 665-678, 2002.\n9. NOTHNICK W.B.: Treating endometriosis as an autoimmune\ndisease. Fertil Steril; 76: 223-231, 2001.\n10. COBELLIS L., RAZZI S., DE SIMONE S.: The treatment\nwith a COX-2 specific inhibitor is effective in the management of pain\nrelated to endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol; 116:\n100-102, 2004.","source_license":"CC0","license_restricted":false}