{"paper_id":"b2c4da19-93d7-42a7-8406-47b65e1ad6d6","body_text":"250\nRev. Col. Bras. Cir. 2009; 36(3): 250-255\nAmaralAmaralAmaralAmaralAmaral\nDesenvolvimento de modelo experimental de endometriose em ratasArtigo OriginalArtigo OriginalArtigo OriginalArtigo OriginalArtigo Original\nDesenvolvimento de modelo experimental de endometriose emDesenvolvimento de modelo experimental de endometriose emDesenvolvimento de modelo experimental de endometriose emDesenvolvimento de modelo experimental de endometriose emDesenvolvimento de modelo experimental de endometriose em\nratasratasratasratasratas\nDevelopment of an experimental model of endometriosis in ratsDevelopment of an experimental model of endometriosis in ratsDevelopment of an experimental model of endometriosis in ratsDevelopment of an experimental model of endometriosis in ratsDevelopment of an experimental model of endometriosis in rats\nVIVIAN FERREIRA DO AMARAL1; EDUARDO ANDREAZZA DAL LAGO2; WILLIAM KONDO, ACBC-PR3; LUIZ CÉSAR GUARITA-SOUZA4;\nJÚLIO CÉSAR FRANCISCO5\nRESUMORESUMORESUMORESUMORESUMO\nObjetivoObjetivoObjetivoObjetivoObjetivo : Desenvolver um modelo de endometriose experimental em ratas. MétodosMétodosMétodosMétodosMétodos : Foram utilizadas 30 ratas adultas da\nlinhagem Wistar. A técnica cirúrgica consistiu em laparotomia mediana com identificação do útero bicorno e ressecção de um\nsegmento de 2 cm do corno uterino direito. Um retalho de 0,25 cm\n2 foi retirado dessa estrutura e suturado na parede abdominal com\na face endometrial voltada para a cavidade peritoneal. As ratas foram divididas aleatoriamente em dois grupos de acordo com o\ntempo para a reoperação: grupo 1 (n=15), reoperado em 30 dias, e grupo 2 (n=15), em 60 dias. No momento da segunda\nlaparotomia os implantes foram avaliados macroscopicamente, ressecados e encaminhados para análise microscópica com colora-\nção hematoxilina-eosina e imunohistoquímica (HEMA, AE1 e AE2). ResultadosResultadosResultadosResultadosResultados : Os implantes se desenvolveram em 83,3 % do\nGrupo 1 e 71,4% no Grupo 2. Não houve diferença estatisticamente significativa entre o peso dos animals dos dois grupos. Também\nnão houve diferença estatisticamente significativa no tamanho da área das lesões induzidas: no Grupo 1 a média foi 0,37 cm\n2 e no\nGrupo 2, de 0,25 cm 2. Segundo a classificação histológica semi-quantitativa de Keenan (de acordo com a preservação da camada\nepitelial de endométrio), o Grupo 1 teve média de 1,9 e o Grupo 2, de 2,4. ConclusãoConclusãoConclusãoConclusãoConclusão: A técnica utilizada para o desenvolvimento\nde endometriose em ratas foi satisfatória.\nDescritores: Descritores: Descritores: Descritores: Descritores: Endometriose. Ratos. Modelos animais. Endométrio.\nTrabalho realizado no Trabalho realizado no Laboratório de Técnica Operatória e Cirurgia experimental da PUCPR- BR.\n1. Professora adjunta de Ginecologia na PUCPR e da Pós-graduação em Ciências da Saúde na PUC - PR - BR; 2. Acadêmico de Medicina na PUC\n- PR - BR; 3. Mestrando de Ciências da Saúde da PUC - PR - BR; 4. Professor Técnica Operatória e da Pós-graduação em Ciências da Saúde da\nPUC - PR - BR; 5. Doutorando em Biotecnologia pela UFPR - BR; Graduação em Farmácia e Bioquímica na PUCPR.\nINTRODUÇÃOINTRODUÇÃOINTRODUÇÃOINTRODUÇÃOINTRODUÇÃO\nA\n endometriose é condição crônica caracterizada pela\npresença de tecido endometrial (glândulas e/ou\nestroma) fora da cavidade uterina1. Estes depósitos ectópicos\nde endométrio são mais comumente encontrados em ová-\nrios, peritônio, ligamentos útero-sacros e fundo-de-saco\nretovaginal, mas implantes extra-pélvicos também podem\nestar presentes2.\nA sua prevalência nas mulheres em idade\nreprodutiva é estimada em 10%3. Nas com dor pélvica crô-\nnica, essa prevalência pode chegar a até 82%4,5 e naque-\nlas submetidas à investigação por infertilidade, entre 20 e\n50%3,6-8.\nVárias teorias teem sido sugeridas para explicar\na patogênese desta doença 9. Dentre elas se destacam a\nteoria da menstruação retrógrada (teoria da implantação\nou de Sampson) 10, a da metaplasia celômica 11-13 e a dos\nrestos embrionários14,15; mas nenhuma delas foi capaz de\nelucidar completamente a etiopatogenia da doença. Existe\ntendência atual em se associar essas teorias entre si e a\noutros elementos como fatores imunológicos, hormonais,\ngenéticos e ambientais.\nA endometriose geralmente aparece na idade\nreprodutiva, quando as lesões são estimuladas pelos\nhormônios ovarianos. Um número significativo de mulhe-\nres permanece assintomática. Nas sintomáticas, as mani-\nfestações dolorosas tendem a ser mais intensas no pré-\nmenstrual, melhorando após a parada da menstruação. A\ndor pélvica, na forma de dismenorréia, é o sintoma mais\ncomum e não se correlaciona nem com o grau de\nendometriose visível16 nem com a profundidade de infiltra-\nção tecidual17,18. Outros sintomas que podem estar presen-\ntes são dor lombar, disquesia, dor durante a micção e\ndispareunia. Esta, quando profunda, pode ser decorrente\nde fibrose dos ligamentos útero-sacros, nodularidade do\nsepto reto-vaginal, obliteração do fundo de saco e/ou\nretroversão uterina. Além disso, a endometriose está asso-\nciada à infertilidade por causa de aderências que distorcem\na anatomia pélvica e causam dificuldade para a liberação\ne captura do óvulo. No entanto, a distorção tubária não é a\núnica causa de infertilidade porque pacientes com\nendometriose parecem ter pior reserva ovariana, com pior\nqualidade do oócito e do embrião2.\nO padrão-ouro para o diagnóstico da\nendometriose é a visualização direta da lesão endometrial\n\nAmaralAmaralAmaralAmaralAmaral\nDesenvolvimento de modelo experimental de endometriose em ratas 251\nRev. Col. Bras. Cir. 2009; 36(3): 250-255\nutilizando a via laparoscópica, acompanhada por confir-\nmação histológica da presença de pelo menos dois dos se-\nguintes achados: macrófagos contendo hemosiderina ou\nepitélio, glândulas ou estroma endometrial19.\nO tratamento ideal para esta doença ainda não\nexiste20. As opções disponíveis são medicamentosas, cirúr-\ngicas e associação de ambos. A modalidade terapêutica a\nser adotada depende de fatores como o estágio de evolu-\nção da doença, a sintomatologia, a idade da paciente e o\ndesejo futuro de uma gestação.\nO fato de a endometriose necessitar de um mé-\ntodo invasivo para seu diagnóstico dificulta ou até mesmo\nimpossibilita a realização de estudos controlados sobre o\ncomportamento dos implantes de endometriose perante os\ndiversos medicamentos21. Portanto, um bom modelo expe-\nrimental animal é necessário para elucidar o mecanismo\nda doença e testar novas drogas terapêuticas. No entanto,\na endometriose ocorre espontaneamente apenas em\nprimatas, que são muito onerosos para uso experimental22.\nConsequentemente, modelos experimentais teem sido cri-\nados cirurgicamente em pequenos animais, tais como coe-\nlhos, ratos e camundongos23-28. O modelo murino proposto\npor Jones29 em 1984 é o mais amplamente utilizado, uma\nvez que a técnica operatória é simples e a maioria dos\nimplantes tem sucesso, ou seja, a indução da endometriose\né eficaz e reprodutível21.\nO objetivo deste trabalho é o desenvolvimento\nde um modelo experimental de endometriose em ratas\nseguindo a técnica proposta por Jones29.\nMÉTODOSMÉTODOSMÉTODOSMÉTODOSMÉTODOS\nO estudo foi previamente aprovado pelo parecer\nnúmero 80/07 do Comitê de Ética em Pesquisa com Ani-\nmais da Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUC-\nPR) e seguiu as recomendações do Colégio Brasileiro de\nExperimentação Animal (COBEA).\nAs ratas da linhagem Wistar (\nRattus norvegicus\nalbinus), adultas e virgens, foram mantidas em gaiolas apro-\npriadas com cinco animais, sob controle de temperatura,\numidade e luminosidade do ambiente, e alimentadas com\nágua e ração ad libitum. Após período de adaptação de\ntrês dias, o procedimento cirúrgico para indução de\nendometriose foi realizado.\nDurante o período de dezembro de 2007 a janei-\nro de 2008 foram operadas 30 ratas no Laboratório de Téc-\nnica Operatória e Cirurgia Experimental da PUCPR. Como\npré-operatório foi instituído jejum nas 12 horas que antece-\nderam a operação.\nAntes da anestesia os animais foram pesados para\no cálculo da dose anestésica. A anestesia foi realizada com\ninjeção intraperitonal de 0,2 mL para cada 100 gramas de\npeso da mistura de um mililitro de ketamina (50mg/mL)\ncom um mililitro de xilazina (20 mg/mL).\nApós a anestesia, foi utilizado tricótomo elétrico\npara a realização da tricotomia da parede abdominal dos\nanimais que foram então atados à mesa cirúrgica em\ndecúbito dorsal, com os membros em abdução, e realizada\nantissepsia de rotina.  A operação iniciou-se com incisão\nmediana de 3 cm, a 2 cm acima do púbis do animal.\nA operação para o desenvolvimento da lesão\nendometriótica foi realizada com base em trabalho publi-\ncado29. Para executá-la, identificou-se o útero bicorno e foi\nrealizada a ligadura dos vasos sanguíneos do corno uterino\nesquerdo com fio de vicryl 3-0 (Figuras 1 e 2). Um segmen-\nto de 2 cm do terço médio do corno uterino esquerdo foi\nentão ressecado. Este fragmento foi imerso em soro fisioló-\ngico 0,9% a 4º C por cerca de dois minutos e então incisado\nlongitudinalmente dando origem a um retalho, de onde foi\nretirado um segmento de 5 x 5mm (0,25 cm 2). Este frag-\nmento foi suturado à parede abdominal do lado direito da\nrata utilizando dois pontos simples de mononáilon 6-0, pró-\nximo a um vaso sanguíneo, de modo que a face endometrial\nsempre ficasse voltada para a cavidade abdominal (Figura\n3). Após checar a hemostasia do corno uterino esquerdo e\npromover a limpeza da cavidade abdominal, a parede ab-\ndominal foi fechada por planos, sendo o músculo-\naponeurótico com sutura contínua de vicryl 3-0 e a pele\ncom sutura contínua de mononylon 3-0.\nApós a operação, os animais foram encaminha-\ndos ao Biotério da PUC-PR, onde permaneceram até a data\nda reoperação.\nFigura 1Figura 1Figura 1Figura 1Figura 1  - Útero típico de ratos, com aspecto bicorno.\nFigura 2Figura 2Figura 2Figura 2Figura 2  - Ressecção de segmento do corno uterino.\n\n\n252\nRev. Col. Bras. Cir. 2009; 36(3): 250-255\nAmaralAmaralAmaralAmaralAmaral\nDesenvolvimento de modelo experimental de endometriose em ratas\nReoperação e análise histológicaReoperação e análise histológicaReoperação e análise histológicaReoperação e análise histológicaReoperação e análise histológica\nA reoperação foi realizada um mês (Grupo 1) e\ndois meses (Grupo 2) após o primeiro procedimento com o\nintuito de se comprovar macroscopicamente o desenvolvi-\nmento da lesão e de coletar amostra para avaliação\nhistológica. Após abertura da parede abdominal, as lesões\nforam identificadas e suas dimensões, anotadas. Em segui-\nda, esses implantes foram ressecados (Figura 4), fixados\nem formol a 10% e processados para inclusão em parafi-\nna, para posterior análise histológica no Laboratório de\nPatologia Experimental da PUC-PR.\nAs lâminas foram coradas com HE (hematoxilina/\neosina) e analisadas ao microscópio óptico (Olympus;\nMelville, NY) para confirmar a presença de tecido\nendometrial. A partir dos blocos de parafina procedeu-se a\ntécnica de Tissue Microarray manual. As lâminas confecci-\nonadas foram analisadas em microscópio óptico para loca-\nlização das áreas com endométrio. Esse local foi marcado\ncom caneta. Através do sistema de espelho, a lâmina\nmarcada foi utilizada para localização da região no bloco\nde parafina que, por sua vez, também recebeu marcação.\nFoi escolhida a pinça do tipo Punch de biópsia de pele,\ncom diâmetro de 2 mm, para retirada do fragmento do\nbloco de parafina. Para que o material fosse devidamente\nlocalizado, foi confeccionado um mapa. Após a retirada\ndos fragmentos de todos os blocos foram confeccionadas\nlâminas histológicas utilizando os marcadores HEMA, AE1\ne AE2.\nA persistência de células epiteliais nos implantes\nfoi avaliada conforme a classificação proposta por Keenan30,\nda seguinte maneira: camada epitelial bem preservada =\nescore 3, epitélio moderadamente preservado com infiltrado\nleucocitário = escore 2, epitélio mal preservado (apenas\ncélulas epiteliais ocasionais) = escore 1, nenhum epitélio =\nescore zero.\nOs resultados obtidos no estudo foram expres-\nsos por médias, medianas, valores mínimos, valores má-\nximos e desvios-padrão ou por frequências e percentuais.\nPara a comparação dos grupos em relação às variáveis\nquantitativas foi usado o teste t de Student para amostras\nindependentes ou o teste não-paramétrico de Mann-\nWhitney, quando apropriado. Em relação a variáveis no-\nminais dicotômicas os grupos foram comparados usando-\nse o teste exato de Fisher. Valores de p<0,05 indicaram\nsignificância estatística.\nRESULTADOSRESULTADOSRESULTADOSRESULTADOSRESULTADOS\nDas 30 ratas operadas, quatro foram a óbito no\nperíodo entre a primeira e a segunda operação, sendo três\ndo Grupo 1 e uma do Grupo 2. No momento da reoperação,\nfoi realizada análise macroscópica dos sítios de implante\ndo tecido endometrial e em quatro animais não foi possível\nidentificar tal tecido (dois animais em cada grupo). Além\ndisso, em duas ratas do Grupo 2 foi observada a presença\nde um abscesso no local do implante. Estes animais foram\nconsiderados como não desenvolvendo a lesão, totalizando\ntaxa de sucesso de 76,9% (20/26), sendo que discriminan-\ndo cada Grupo, elas foram de 83,3% no grupo 1 (10/12) e\nde 71,4% no Grupo 2 (10/14).\nNão houve diferença estatisticamente significati-\nva entre o peso médio dos animais do Grupo 1 e 2 (271,6 g\ne 260 g, respectivamente; p = 0,147).\nAvaliando-se as dimensões da lesão de\nendometriose induzida cirurgicamente, não houve diferen-\nça estatisticamente significativa entre os grupos em rela-\nção às variáveis comprimento, largura e área (tabela 1).\nTodos os implantes foram submetidos à análise\nhistológica e não houve diferença entre os dois grupos (Fi-\ngura 5).\nDISCUSSÃODISCUSSÃODISCUSSÃODISCUSSÃODISCUSSÃO\nOs modelos experimentais de endometriose cri-\nados cirurgicamente em pequenos animais são classifi-\nFigura 3Figura 3Figura 3Figura 3Figura 3  - Implante de endométrio na parede abdominal.\nFigura 4Figura 4Figura 4Figura 4Figura 4  - Implante de endométrio no Grupo 2.\n\n\nAmaralAmaralAmaralAmaralAmaral\nDesenvolvimento de modelo experimental de endometriose em ratas 253\nRev. Col. Bras. Cir. 2009; 36(3): 250-255\ncados em dois tipos: homólogos e heterólogos. Nos mo-\ndelos homólogos, o endométrio é obtido do útero do\nanimal e suturado ou disperso na cavidade peritonial.\nNo modelo heterólogo, fragmentos endometriais de hu-\nmanos são injetados em ratas imunodeficientes por via\nintraperitonial ou subcutânea. Em ambos, lesões\nendometrióticas-símiles, identificadas histologicamente,\nsão induzidas nos animais.\nEmbora o uso de modelos em não primatas seja\nvantagem com relação ao seu baixo custo e habilidade de\nestabelecer lesões endometriótica-símile, esses modelos\nteem uma série de desvantagens. As comparações são di-\nficultadas pelo grande número de técnicas experimentais\nutilizadas e pelo grande intervalo filogenético entre os não\nprimatas e os humanos. Mais importante, os não primatas\nnão têm ciclos menstruais e não desenvolvem endometriose\nespontânea. A rata ovula espontaneamente, mas a fase\nlútea é mais curta que nos humanos. As lesões\nendometrióticas produzidas nas ratas são diferentes das em\nhumanos, consistindo de cistos que conteem fluido seroso\nclaro, sem evidência de neoangiogênese31. Apesar dessas\ndiferenças, os modelos experimentais são de grande im-\nportância para o estudo da doença e o teste de novas mo-\ndalidades terapêuticas.\nA opção deste estudo pelo modelo experimental\ncom ratas decorreu do baixo custo, do embasamento pré-\nvio de literatura e da resistência desses animais às infec-\nções. A técnica descrita por Jones em 1984 29 em modelo\nmurino é a mais amplamente utilizada na literatura mundi-\nal, uma vez que o procedimento cirúrgico é simples e a\nmaioria dos implantes se desenvolve com sucesso, ou seja,\na indução da endometriose é eficaz e reprodutível21,23. Pode-\nse, desta maneira, padronizar o tamanho dos implantes, o\nque é indispensável para avaliar a eficácia de novas drogas\nterapêuticas.\nNeste estudo, das 30 ratas submetidas ao proce-\ndimento, quatro foram descartadas pois morreram entre a\nprimeira e a segunda operações, restando 26 animais para\na análise final. A taxa de sucesso no desenvolvimento\nmacroscópico da lesão de endometriose foi de 76,9% (20\nde 26). Algumas vezes as lesões não são claras o suficiente\npara se distinguir do tecido normal adjacente. Isto torna\ndifícil a determinação da área e do peso das lesões, que\nsão variantes essenciais no experimento32.\nO principal parâmetro analisado neste estudo foi\na área dos implantes. Ao contrário da maior parte dos tra-\nbalhos, que demonstra estabilidade ou crescimento das le-\nsões no intervalo entre a segunda e a terceira operações22,\nencontrou-se regressão da área dos implantes (0,37 cm 2\npara 0,25 cm2), mas sem diferença estatisticamente signifi-\ncativa.\nDe acordo com a classificação anátomo-patoló-\ngica proposta por Keenan30, oito animais apresentaram es-\ncore zero. Conceitualmente, as lesões desses animais não\npoderiam ser consideradas endometriose, uma vez que esta\ndoença é caracterizada pela presença de tecido glandular\ne/ou estromal fora da cavidade uterina. No entanto, inclu-\nindo os animais com escore zero, obteve-se média de es-\ncores de 1,3 e 1,4 nos Grupos 1 e 2, respectivamente, o\nque é semelhante à média dos escores do grupo controle\ndo estudo de Keenan30.\nMuito embora a literatura utilize a expressão\n“endometriose experimental”, a rigor, este estudo é de\nfragmentos de endométrio normal na parede abdominal\nde ratas saudáveis. A verdadeira correlação destes focos\nde tecido endometrial com endometriose humana não é\nconhecida33. No entanto, a ampla utilização de protocolos\nde pesquisa com endometriose experimental em modelos\nanimais é justificada pelo fato de que a avaliação rigorosa\ndos implantes em humanos não é viável, uma vez que os\nmétodos diagnósticos são invasivos (videolaparoscopia ou\nlaparotomia).\nO desenvolvimento de endometriose experimen-\ntal em ratas segundo modelo de Jones foi satisfatório.\nFigura 5 -Figura 5 -Figura 5 -Figura 5 -Figura 5 - Fotomicrografia de célula epitelial bem-preservada (ani-\nmal do Grupo 2).\nTabela 1Tabela 1Tabela 1Tabela 1Tabela 1  - Comparação das medidas de comprimento, largura e área dos grupos.\nVariávelVariávelVariávelVariávelVariável GrupoGrupoGrupoGrupoGrupo n nn nn MédiaMédiaMédiaMédiaMédia MedianaMedianaMedianaMedianaMediana MínimoMínimoMínimoMínimoMínimo MáximoMáximoMáximoMáximoMáximo Desvio padrãoDesvio padrãoDesvio padrãoDesvio padrãoDesvio padrão Valor de p*Valor de p*Valor de p*Valor de p*Valor de p*\nComprimento 1 10 0,72 0,6 0,4 1,1 0,27\n2 10 0,57 0,5 0,3 1 0,22 0,190\nLargura 1 10 0,51 0,5 0,3 0,8 0,15\n2 10 0,41 0,3 0,2 1 0,25 0,165\nÁrea 1 10 0,37 0,32 0,15 0,77 0,18\n2 10 0,25 0,15 0,06 0,80 0,22 0,075\n\n\n254\nRev. Col. Bras. Cir. 2009; 36(3): 250-255\nAmaralAmaralAmaralAmaralAmaral\nDesenvolvimento de modelo experimental de endometriose em ratas\nABSTRACTABSTRACTABSTRACTABSTRACTABSTRACT\nObjectiveObjectiveObjectiveObjectiveObjective: To develop an experimental model of endometriosis in rats. MethodsMethodsMethodsMethodsMethods: Thirty adult female Wistar rats were used. The\nsurgical technique consisted of median laparotomy with identification of  the bicornuate  uterus  and  resection  of  a 2-cm segment\nof the right uterine horn. A 0.25 cm 2 flap was removed from that structure and sutured to the  abdominal wall with the endometrial\nside  facing the peritoneal cavity. The rats were randomly divided into two groups according to the reoperation date: group 1 (n=15)\nwas reoperated in 30 days, and group 2 (n=15), in 60 days. On the occasion of the second laparotomy, the implants were evaluated\nmacroscopically, resected and referred for microscopic analysis with hematoxylin-eosin and immunohistochemical staining (HEMA,\nAE1 and AE2). ResultsResultsResultsResultsResults: The implants developed in 83.3 % of group 1 and  71.4% of group 2. There was no statistically significant\ndifference between the weights of the animals in the two groups. No statistically significant difference was found in the surface area\nof the induced lesions: in group 1, the mean was 0.37 cm 2 and in group 2, 0.25 cm 2. According to Keenan’s semiquantitative\nhistological classification (based on the preservation status of the epithelial layer of the endometrium),  the mean for group 1 was 1.9\nand for group 2, 2.4. ConclusionConclusionConclusionConclusionConclusion: The technique used for inducing the development of endometriosis in rats was satisfactory.\nKey wordsKey wordsKey wordsKey wordsKey words : Endometriosis. Rats. Models, animal. Endometrium.\nREFERÊNCIASREFERÊNCIASREFERÊNCIASREFERÊNCIASREFERÊNCIAS\n1. Farquhar C. Endometriosis. BMJ. 2007; 334(7587):249-53.\n2. Mounsey AL, Wilgus A, Slawson DC. Diagnosis and management\nof endometriosis. Am Fam Physician. 2006; 74(4):594-600.\n3. Eskenazi B, Warner ML. Epidemiology of endometriosis. Obstet\nGynecol Clin North Am. 1997; 24(2):235-58.\n4. Laufer MR, Goitein L, Bush M, Cramer DW, Emans SJ. Prevalence\nof endometriosis in adolescent girls with chronic pelvic pain not\nresponding to conventional therapy. J Pediatr Adolesc Gynecol.\n1997; 10(4):199-202.\n5. Carter JE. Combined hysteroscopic and laparoscopic findings in\npatients with chronic pelvic pain. J Am Assoc Gynecol Laparosc.\n1994; 2(1):43-7.\n6. Mahmood TA, Templeton A. Prevalence and genesis of\nendometriosis. Hum Reprod. 1991; 6(4):544-9.\n7. Strathy JH, Molgaard CA, Coulam CB, Melton LJ 3\nrd. 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