{"paper_id":"ad0db1c3-5c9c-41e8-b722-80fb0c93f0a3","body_text":"34\nREVISIÓN\nActualidad\nMédica\nACTUALIDAD\nMÉDICA\nwww.actualidadmedica.es\n©2017. Actual. Med. Todos los derechos reservados\nCélulas Madre endometriales: Aplicaciones \nclínicas y terapéuticas\nResumen\nLas células madre endometriales son las células madre adultas presentes en el endometrio encargadas de la rege-\nneración del mismo tras cada menstruación. Deben tener una alta capacidad proliferativa y unas propiedades \ninmunológicas especiales para que cada mes el endometrio alcance el tamaño y las condiciones ideales para la \nimplantación del óvulo fecundado y que éste no sea rechazado. Por dichas propiedades numerosos científicos es-\ntán realizando investigaciones in vitro y en modelos animales para conocer mejor sus propiedades y característi-\ncas. Esta población de células endometriales incluye células madre mesenquimales, células madre epiteliales y las \n“side population cell”, y suponen una alternativa a las células madre mesenquimales provenientes de la médula \nósea, a las células embrionarias y a las células madre provenientes del cordón umbilical debido a que pueden ser \nextraídas y aisladas de forma no invasiva y evitan conflictos éticos al tratarse de células madre adultas. Las hipoté-\nticas aplicaciones se están dirigiendo hacia los campos de las enfermedades neurodegenerativas, terapia celular \npara la reparación de ciertos órganos e incluso en la creación de novedosas matrices 3D de tejidos bioartificiales \nmediante ingeniería tisular. Los resultados son muy prometedores y aunque se ha avanzado bastante, queda \nmucho trabajo e investigación por realizar para que estas hipotéticas aplicaciones lleguen algún día a la clínica. \nComo toda célula del organismo, las células madre endometriales son susceptibles de patología. La proliferación \ndescontrolada fuera de la cavidad uterina se conoce como endometriosis, sin embargo ningún modelo animal ni \nhumano ha reportado nunca esta enfermedad.\nAbstract\nEndometrial stem cells are the adult stem cells present in the endometrium which are responsible of its regeneration \nafter each menstruation. They must have a high proliferative ability and special immunological properties for the \nendometrium to reach every month an adequate size and the perfects conditions for implantation of the fertilized \negg and avoid any rejection. Due to these properties scientifics are reporting some in vitro and in vivo research these \nstem cell population. The endometrial stem cells population includes mesenchymal stem cells, epithelial stem cells \nand side population cells, and they are an alternative to bone marrow stem cells and umbilical stem cells because \nof the fact that they can be obtained and isolated in a non-invasive procedure and they also avoid ethical issues due \nto be adult stem cells. Their potential applications are being aimed to the treatment of neurodegenerative diseases, \ncell therapy for repairing damaged tissues and organs and also in the creation of new 3D bioartificial organs which \nis part of the emerging tissue engineering. The results are really promising and although there is some available \nresearch, a long road must be crossed in order to traslate these hypothetical applications to the clinic. Endometrial \nstem cells, as any other cell, could undergo pathological. The uncontrolled proliferation outside the uterine cavity is \nknown as endometriosis, however any animal or human study has never reported this.\nGonzalo Lendínez Sánchez\nFacultad de Medicina de la Universidad de Granada\nEnviado: 20-06-2016\nRevisado: 02-02-2017\nAceptado: 02-02-2017\nGonzalo Lendínez Sánchez. \nFacultad de Medicina de la Universidad de Granada\nAlumno interno departamento de inmunología de la Universidad de Granada.\nDirección: Calle del Pintor Miguel Ayala, número 2, 4º izquierda Jaén 23007\ne-mail: gonlensa@hotmail.com\nPalabras clave: Células madre \nendometriales, aplicaciones, \nendometriosis, ingeniería \ntisular, terapia celular, \ninflamación.\nKeywords: Endometrial \nstem cells, applications, \nendometriosis, tissue \nengineering, cell therapy, \ninflammation.\nEndometrial Stem Cells: Clinical and therapeutical \napplications\nDOI: 10.15568/am. 2017.800.re01\nActual. Med.\n2017; 100: (800): 34-38\nINTRODUCCIÓN\nLas células madre adultas son células indiferenciadas \nobservadas en numerosos tejidos adultos. Tienen capacidad \nde regeneración y diferenciación en una o más líneas celulares \nademás de alta capacidad proliferativa [1]. Junto con los \nmecanismos de cicatrización son las responsables de la reparación \nde tejidos cuando se produce una lesión. Por todo esto se le han \natribuido, a través de los medios de comunicación científicos y \nordinarios, grandes y ambiciosas aplicaciones terapéuticas sobre \ntodo en los campos de la medicina regenerativa, terapia celular y \nla novedosa ingeniería tisular.\n\n35\nGonzalo Lendínez Sánchez\nCélulas Madre endometriales: Aplicaciones clínicas y terapéuticas\n Las células madre pueden ser de diversos tipos: adultas, \nentre las que destacan: célula madre mesenquimal (MSC), célula \nmadre hematopoyética (HSC), multipotent adult progenitor stem \ncell (MAPC) y embrionarias: células madre del cordón umbilical \n(UCBSC) y células madre embrionarias (ES) [2]. A pesar de que \nlas células madre embrionarias tengan mayor potencialidad, \npresentan una serie de inconvenientes en comparación con las \ncélulas madre adultas [3]: \n1.\nSon \nmás difíciles de cultivar, al tener más necesidades\nque las células madre adultas.\n2. Las \ncélulas madre embrionarias requieren más pasos\nhasta diferenciarse en la célula definitiva funcional.\n3. Las células madr\ne embrionarias forman teratomas.\n4. El \nrechazo inmunológico es mayor con las células\nmadre embrionarias.\n5. Con\nflictos éticos.\nSin embargo estas células madre adultas también\npresentan el inconveniente de ser obtenidas por \nprocedimientos invasivos además de no presentar tasas de \nproliferación tan elevadas [2].\nEn el año 2004 Gargett y colaboradores [4] descubrieron \nuna población de células madre adultas presentes en el \nendometrio. Son las células madre endometriales (EnSC) que \nen investigaciones posteriores han demostrado una serie de \nventajas frente a las células madre adultas provenientes de \nla médula ósea al ser fáciles de aislar, expandirse, proliferar \nabundantemente, no suponer un método invasivo ni requerir \nanestesia [2, 5, 6]. Más recientemente se ha descrito una \npoblación con unas características muy similares a las EnSC que \nestán presentes en la sangre menstrual, son las llamadas células \nmadre endometriales menstruales o células regenerativas del \nendometrio (ERC) [1, 4, 7, 8]. Estas ERC y las anteriormente \nEnSC son células descritas muy reciente en la literatura científica \ny sus propiedades y posibles aplicaciones aún no han sido \ncompletamente investigadas. \nAl tratarse de células madre su principal aplicación estará \nencaminada hacia la medicina regenerativa y existen numerosos \nartículos de ensayos y experimentación tanto en animales como \nen seres humanos. El objetivo de este artículo de revisión \nes dar a conocer las características, avances y aplicaciones \nterapéuticas que tienen las EnSC y las ERC en los campos de \nla medicina regenerativa. Al considerar  la significación médica \ny las aplicaciones terapéuticas es necesario identificar las \nenfermedades en las que intervienen o pueden tener relación \nlas EnSC y ERC. En concreto describiremos la endometriosis por \nser la más prevalente y haberse demostrado que las EnSC y las \nERC juegan un papel principal en su fisiopatología.\nMATERIAL Y MÉTODOS\nSe tuvieron en cuenta 32 artículos procedentes de la base \nde datos PubMed al seleccionar todos los artículos de los últimos \n10 años hasta el 23/07/2016, resultantes de la búsqueda de las \npalabras: (“Endometrial stem cells” OR “Endometrial regenerative \ncells”) AND (endometriosis OR “cell therapy” OR inflammation OR \n“tissue engineering”[title])\nCUERPO DE LA REVISIÓN\nFisiología del útero\nEl endometrio es un tejido dinámico a lo largo de la vida \nreproductiva de la mujer que alterna procesos de crecimiento y \ndestrucción cada mes para la preparación del tejido encargado \nde recibir el óvulo fecundado. Mensualmente ocurren procesos \nde hiperproliferación y angiogénesis [1]. Esta perfecta armonía \nfisiológica está bajo control de las hormonas sexuales femeninas \nestrógenos y progesterona que provocan, entre otras acciones, \nla diferenciación y proliferación de las células presentes en el \nendometrio. Para ello resulta necesario la presencia de una \npoblación de células madre adultas las cuales no fueron aisladas \ncon precisión hasta el año 2004[4]. \nLas EnSC son responsables de la regeneración \ndel endometrio  y la diferenciación hacia células más \nespecializadas (células endometriales decidualizadas) en lo \nque se conoce como reacción de decidualización [4, 9].  La \ndecidualización se define como la transformación de las \ncélulas mesenquimales del endometrio a células secretoras. \nSe inicia en respuesta a altas concentraciones de progesterona \nque incrementan la concentración de AMPc  en el tejido [10]. \nLa decidualización conlleva un ambiente proinflamatorio en \nel útero que aumenta las interleuquinas (IL) circulantes que \nactúan como señal  para regular el proceso de implantación. \nEsta respuesta inflamatoria es autolimitada y participa en el \ncontrol de calidad que las células decidualizadas realizan al \nembrión recién implantado. El control de calidad  implica la \nacción de numerosas quimiocinas inflamatorias, radicales \nlibres, hormonas del estrés (cortisol) y se encarga de descartar \naquellos embriones  no aptos [10].\nEl endometrio presenta dos capas: la funcional y la basal. \nLa primera  es la que se desprende en cada ciclo y se pueden \nhallar células epiteliales (luminales y glandulares), estromales, \nendoteliales y leucocitos. En la segunda se encuentran \nprincipalmente las células progenitoras que originan la \nproliferación del endometrio, sin embargo éstas también se \nencuentran en la capa funcional pues es la que se desprende \nen cada periodo y en la sangre menstrual se pueden encontrar \ncélulas madre adultas [9, 11].\nCaracterísticas de las EnSC y ERC\nLas EnSC son una población de células madre que incluye \ntres poblaciones: Células madre mesenquimales endometriales \n(eMSC), células madre epiteliales y las “side population cells” \n(SP) [3, 7]. Estas EnSC han sido localizadas perivascularmente \na las arterias del endometrio [4]. Sin embargo existe otro tipo \nde célula madre adulta en el endometrio. Son  las células \nmadre endoteliales, las cuales proceden a partir de las SP y \nno pueden ser aisladas a partir de la sangre menstrual, lo que \nhace indicar que esta subpoblación se encuentra únicamente \nen la capa basal que no se desprende y no se incluyen en la \nclasificación [4].\nNumerosos autores han intentado definir el fenotipo y \ncaracterísticas de las EnSC: Se consideran células mesenquimales \nal presentar adherencia al plástico, proliferación y diferenciación \nen numerosas líneas celulares [4]. En lo que respecta a los \nmarcadores moleculares por citometría de flujo, varios autores \ndefinen a las EnSC por ser: CD29+, CD44+, CD73+, CD90+, \nCD105+, CD146+. CD31-, CD34-, CD45-, CD133-, STRO1- [2, 4, \n11, 12, 13, 14]. Es de destacar la ausencia del marcador STRO1, \npues en las células mesenquimales endometriales es negativo \nmientras que es positivo en las células mesenquimales de la \nmédula ósea [16]. Respecto a los factores de transcripción EnSC \nexpresan NOTHC1, SOX2  y MSI1, Nanog, Oct4 y KLF4 [17, 18]. \nLa reprogramación de células en células madre pluripotentes \ninducidas (iPS) se lleva a cabo a través de la expresión de OCT4, \nSOX2, KLF4 y c-myc [3]. El tener algunos de estos factores hace \nque las EnSC sean una fuente de células para ser reprogramadas \nmás eficaz que el resto de células al emplear sólo 12 días en \nel proceso, mientras que el tiempo estándar suele ser de 4 \nsemanas [3, 4, 7].\nLas ERC por otra parte expresan CD29, CD44, CD73, \nCD90, CD105, CD146 OCT-4 y MHC-I manteniendo la ausencia \nde STRO-1 [7]. Por otra parte expresan como factores de \ntranscripción SOX4, NANOG, SSEA-4 de forma muy variable y a \nveces inexistente [4].\n\n36\nGonzalo Lendínez Sánchez\nCélulas Madre endometriales: Aplicaciones clínicas y terapéuticas\nLas propiedades y características que hacen a las EnSC unas \ncélulas madre de elección para futuros tratamientos son:\n1. F\nacilidad de aislamiento y crecimiento, al ser obtenidas\nlas denominadas ERC de la sangre menstrual y las\nEnSC de una biopsia de endometrio que no requiere\nanestesia [1, 2, 7, 12]\n2.\nCapacidad \nangiogénica[3, 4, 7, 12, 19]. Son capaces de\nestimular el crecimiento de vasos sanguíneos, algo que\npuede ser muy útil pues en ocasiones el problema de\nun injerto es el fracaso en el aporte sanguíneo al nuevo\ntejido.\n3.\nSon \ncapaces de proliferar muy rápidamente y duplicar\nsu población en 20 horas[7]\n4. Expr\nesan telomerasa [4] y han demostrado mantener\nun cariotipo estable tras 40 pases [7].\n5. Pueden \ndiferenciarse en multitud de tejidos  como\ntejido neural [20, 21], hepatocitos [12], osteoblastos\n[1], musculo liso [4], cartílago [4], tejido muscular\ncardiaco[4], adipocitos [4], megacariocitos[1] y\npáncreas [6].\n6.\nInducen \nla transformación de los macrófagos\ntipo I responsables de la inflamación aguda en\nmacrófagos tipo II encargados de iniciar los procesos\nde regeneración y reparación [4] Además aumentan\nel número de linfocitos Treg [8]. Por ello se están\nprobando las EnSC en patologías inflamatorias crónicas\n[3].\n7.\nLa \nbaja expresión de moléculas de HLA-II y moléculas\nco-estimuladoras de la respuesta inmune provoca una\nbaja alorreactividad, lo que hace a estas células viables\npara un trasplante alogénico [4].\nAplicaciones en animales y humanos realizadas\nEn modelos animales han resultado ser útiles en la insuficiencia \novárica [22], en el reemplazo de neuronas dopaminérgicas en \nenfermedad de Parkinson [21]; aumentaron el número de islotes \nbeta-pancreáticos en el páncreas de ratones con diabetes tipo I [7], \nmejoran la enfermedad de Duchenne en ratones al diferenciarlas \nen tejido muscular esquelético [4], han sido utilizadas en ratones \ninfartados donde fueron diferenciadas a cardiomiocitos con la \nconsecuente mejora de la función cardiaca [4], administradas de \nforma local su eficacia ha sido demostrada en modelos animales \npara enfermedades inflamatorias crónicas como esclerosis múltiple \n[3], encefalomielitis autoinmune [4] y colitis ulcerosa [8].\nEn humanos, las EnSC han sido utilizadas en un pequeño \nensayo en fase I de  cuatro pacientes de esclerosis múltiple \ndonde las EnSC fueron administradas vía intravenosa e intratecal. \nLos resultados no muestran reacción inmunológica o efectos \nadversos un año después de la administración [3].\nOtro estudio incluyó un paciente que padecía distrofia \nmuscular de Duchenne. Le fueron administradas inyecciones \nintramusculares de EnSC. Los seguimientos realizados no \nreportaron efectos adverso después de  tres años y pusieron de \nmanifiesto un incremento en la fuerza muscular y una disminución \nde las enfermedades respiratorias [3].\nUn tercer estudio usó las EnSC en un paciente con \ninsuficiencia cardiaca congestiva, al que le fueron administradas \nEnSC por vía intravenosa, reveló un aumento de la fracción de \neyección desde un 30% a un 40% [3].\nEndometriosis\nComo toda célula del organismo, las EnSC pueden ser una \nfuente de patología. Es el caso de patologías como endometriosis, \nhiperplasia de endometrio, cáncer de endometrio y adenomiosis \n[23]. En el presente artículo, de acuerdo con lo indicado con \nanterioridad nos ocuparemos de la endometriosis por ser la más \nfrecuente y relevante ya que afecta al 6-10% de la población \nfemenina en edad fértil [24, 25]. Se define la endometriosis \ncomo [11] “enfermedad crónica dependiente de estrógenos \ncaracterizada por la presencia de tejido endometrial fuera de la \ncavidad uterina.” Aunque sea benigno prolifera en exceso, invade \ntejidos y puede ser causa de infertilidad [11]. Los tratamientos \npueden ser quirúrgicos o médicos pero en ambos casos no son \ndefinitivos y la enfermedad recidiva, parece ser que debido a las \nEnSC [11, 25]. La causa de la endometriosis no está bien definida, \npuede ser multifactorial y se han postulado varias teorías \n[26]: Menstruación retrógrada, metaplasia celómica, restos \nembrionarios, metástasis linfoides o vasculares, o células madre. \nEntre todas estas teorías destaca la menstruación \nretrógrada que provoca la colonización de las EnSC en el \nperitoneo siendo éstas responsables de las recidivas [9, 11, \n23, 25, 27, 28]. Sin embargo la menstruación retrógrada afecta \nal 90% de la población femenina en edad fértil y sólo el 6-10% \npadece la enfermedad [28]. Esto se debe a que las EnSC en una \npaciente con endometriosis son diferentes a las que presentan \npacientes sin endometriosis [15]. Se han encontrado alteraciones \ny sobrexpresión de OCT4, NANOG y el  protoncogén c-KIT en las \ncélulas madre que forman la tumoración en la endometriosis [24]. \nOtro artículo destaca el papel de la vía de señalización Notch1 \nen el origen de la enfermedad, apuntando que la infraexpresión \nde estos receptores mejora la enfermedad y disminuye la \nprobabilidad de recidiva [25]. Finalmente otro estudio destaca el \naumento de los marcadores de superficie CD9, CD10 y CD29 en \nEnSC de pacientes con endometriosis [27].\n Es de destacar que, aunque son la mayoría, no todas las \nendometriosis se encuentran en la cavidad peritoneal. Parece ser \nque la endometriosis fuera de la cavidad peritoneal está causada \npor células madre mesenquimales provenientes de la médula \nósea [11].\nFuturas aplicaciones\nLas EnSC son protagonistas en numerosas revistas de \nactualidad científica al poder ser una potente terapia para \nenfermedades degenerativas muy prevalentes como el Alzehimer \no el Parkinson [2, 29] ya que pueden ser diferenciadas hacia tejido\nneural. También demuestran ser útiles en lesiones de órganos\ny tejidos blandos como hígado o páncreas (diabetes tipo I) sin\nembargo el mecanismo exacto sobre como las EnSC provocan la\nregeneración y reparación de los tejidos aún no está claro y sería\nnecesario realizar más investigaciones al respecto [3].\nOtra aplicación que en un futuro pueden tener las EnSC \nes en el campo de los tejidos artificiales dentro de la ingeniería \ntisular. Su facilidad de aislamiento y cultivo, su alta capacidad \nTabla 1: Marcadores fenotípicos y factores de transcripción de las \npoblaciones de células madre endometriales\nMarcadores de \nsuperficie\nFactores de \ntranscripción Referencias\neMSC CD29,CD44,CD73,CD90, \nCD105, CD146\nNOTHC1, \nSOX2  y \nMSI1, Nanog, \nOct4 y KLF4\n[2, 4, 11, \n12, 13, 14, \n17, 18]\nCélula \nmadre \nepitelial\nSin marcador específico Sin factores \nespecíficos. [4]\nSide \npopulation \ncells\nCD10, CD31, CD34 \nCD105, CD146,\nSin factores \nespecíficos [4]\nERC\nCD29, CD44, CD73, \nCD90, CD105, CD146 \nOCT-4 y MHC-I\nSOX4, \nNANOG, \nSSEA-4\n[4, 7]\n\n37\nGonzalo Lendínez Sánchez\nCélulas Madre endometriales: Aplicaciones clínicas y terapéuticas\nde proliferación, baja inmunogenicidad, capacidad angiogénica \ny estabilidad genómica las convierte en una fuente de células \nmadre para completar las matrices que componen estos órganos \nbioartificiales mejores que las células embrionarias, umbilicales o \nmesenquimales [6]. Se han propuesto matrices de hidrogeles de \nfibrina para la reparación de nervios periféricos, donde las EnSC \nfueron diferenciadas con éxito hasta células de Schwann [30], \nmatrices tridimensionales de tejido óseo para dichas lesiones \n[31] y una matriz tridimensional de una vejiga al ser diferenciadas\nen músculo liso [32]. Se ha propuesto también crear una matriz\nen 3D que contenga EnSC diferenciadas en células de los islotes\nbeta pancreáticos para poder trasplantarlos directamente y así\ntratar la diabetes mellitus I [6].\nNumerosos autores destacan el riesgo teórico de \nendometriosis que existe al usar las EnSC, sin embargo ningún \nmodelo animal ni humano ha reportado esto [3], ya que tal y como \nse comentaba en el apartado anterior para que se diera dicha \nenfermedad es necesario la presencia de ciertas alteraciones en \nlas células puesto que las EnSC de la endometriosis y las EnSC de \nuna mujer sana no son iguales [15].\nConclusiones\nEn su corto tiempo desde su descubrimiento las EnSC, por \nsus resultados in vitro y en modelos humanos y animales, han \ndemostrado tener un enorme potencial en la regeneración y \nreparación de ciertas lesiones óseas, intestinales, de nervios \nperiféricos, neurodegenerativas o de partes blandas. En el futuro \ndesarrollo de órganos artificiales que plantea la ingeniería tisular \nlas EnSC serían unas candidatas ideales para poblar las distintas \nmatrices con las que son construidos.\nEn relación a la endometriosis es necesario seguir \ninvestigando y determinar los cambios que llevan a las EnSC a \nproliferar de forma anómala, así como aportar mayor cantidad \nde evidencia sobre si los tratamientos con EnSC podrían llegar a \nprovocar una endometriosis iatrogénica en el órgano dañado.\nLos resultados alcanzados hasta este momento indican la \nnecesidad de investigar más sobre esta población de células pues \nsus mecanismos de reparación y regeneración así como su papel \nen la regulación de la respuesta inmune dentro del propio cuerpo \naún siguen constituyendo una incógnita. Para que estas teóricas \naplicaciones llegasen algún día a la clínica sería necesario conocer \nperfectamente dichos mecanismos.\nREFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS\n1. Ghobadi F, Mehrabani D, Mehrabani G. 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