{"paper_id":"a90a6444-45bf-457b-83d1-00a94b34631c","body_text":"2014  ■  155. évfolyam, 13. szám  ■  492–499.492\nÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY\nDOI: 10.1556/OH.2014.29860\nÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY\nA leggyakoribb \nnem onkológiai eredetű nőgyógyászati \nkórképek epigenetikai háttere\nJoó József Gábor dr. 1  ■  Csatlós Éva dr. 1  ■  Brubel Réka dr. 1\nBokor Attila dr. 1  ■  Karabélyos Csaba dr. 2  ■  Rigó János jr. dr. 1\n1Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika, Budapest\n2Biotest Hungaria, Budapest\nAz epigenetikai mechanizmusok az alapvető életfolyamatok irányításában részt vevő gének működésére gyakorol-\nnak hatást. E környezeti tényezők némelyike képes a génműködés megváltoztatására vagy kiiktatására. A környezet \ngénaktivitásra gyakorolt, örökölhető fenotípus-változásokat eredményező hatásai a kromatinban úgynevezett epige-\nnetikus jelzéseket hoznak létre, amelyek a DNS kémiai módosulását okozzák. A szülészet-nőgyógyászatban számos \nolyan terhespatológiai, onkológiai és nem daganatos nőgyógyászati kórkép van, amelyek kialakulásában az epigeneti-\nkai mechanizmusok fontos szerepet játszanak. A leiomyoma uteri számos etiológiai tényező együttállása esetén alakul \nki, ezért hátterében egy feltehetően komplexebb epigenetikai szabályozórendszer jelenléte valószínűsíthető. Az \n endometriosis multifaktoriális kóreredete immunológiai és hormonális kóroki tényezők szerepét valószínűsíti. Ezek \nhatásmechanizmusának minél részletesebb génszintű ismerete jelent(ene) lehetőséget az érvényre jutó epigenetikai \nmechanizmusok azonosítására, illetve – a későbbiekben – hatásuk kiküszöbölésére. A polycystás ovarium szindróma \nvonatkozásában az epigenetikai kutatások irányát meghatározza a valószínűsíthető in utero eredet, amely mind a \nprekoncepcionális, mind a terhesgondozás során a megelőzés és a kezelés lehetőségeit kínálhatja.\nOrv. Hetil., 2014, 155(13), 492–499.\nKulcsszavak: epigenetika, DNS-metiláció, endometriosis, PCOS, leiomyoma uteri, miRNS\nEpigenetic background of the most common non-oncologic gynecological \ndiseases\nEpigenetic effects infl uence the function of genes regulating the main physiological mechanisms. Some of these en-\nvironmental factors may reduce or inhibit the function of these genes. The environmental effects on gene function \nmay result in a change of the DNA structure leading to non-heritable phenotype changes. Epigenetic factors play an \nimportant etiological role in the development of numerous diseases in obstetrics and gynecology. Uterine fi  broids \nprobably have a complex etiological background including epigenetic mechanisms. The multifactorial aetiology of \nendometriosis suggests  key roles for immunological and hormonal factors in the development of the diseases. These \nmechanisms are infl uenced by epigenetic factors, which may serve as therapeutic targets in the future. The possible \nin utero origin of polycystic ovary syndrome determines the main directions of research concerning epigenetic factors \nin the etiological background, with the hope of eventual prevention and/or treatment in the preconceptional period \nas well as during pregnancy care.\nKeywords: epigenetics, DNA-methylation, endometriosis, PCOS, uterine fi broid, microRNA\nJoó, J. G., Csatlós, É., Brubel, R., Bokor, A., Karabélyos, Cs., Rigó, J. jr. [Epigenetic background of the most common \nnon-oncologic gynecological diseases]. Orv. Hetil., 155(13), 492–499.\n(Beérkezett: 2014. január 9.; elfogadva: 2014. február 6.)\nUnauthenticated | Downloaded 06/11/26 02:37 PM UTC\n\n\n493ORVOSI HETILAP  2014  ■  155. évfolyam, 13. szám\nÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY\nRövidítések\nCADM1 = cell adhesion molecule 1; CDH1 = E-cadherin; \nCLDN5 = claudin 5; DLEC1 = deleted in lung and eso-\nphageal  cancer 1; DNMT = (DNA-methyltransferase) DNS-\nmetiltranszferáz; DNMT1 = (DNA-methyltransferase 1) DNS-\nmetiltranszferáz 1; DNMT3A = (DNA-methyltransferase 3A) \nDNS-metiltranszferáz 3A; DNMT3B = (DNA-methyltrans-\nferase 3B) DNS-metiltranszferáz 3B; DNS = dezoxiribonuk-\nleinsav; ER-β = (estrogene receptor beta) béta-ösztrogénrecep-\ntor; HOXA5 = homebox 5; HOXA10 = homebox 10; IGF2 = \ninsulin-like growth factor 2; IGFBP-3 = insulin-like growth \nfactor binding protein 3; IL17B = interleukin 17B; ISWI = \nimitation SWI; IUGR = (intrauterine growth retardation) in-\ntrauterin retardáció; KLF11 = Kruppel-like factor 11; KRT19 \n= keratin 19; MCUL1 = multiple cutaneous and uterine leio-\nmyomata; micro-RNS = mikro-ribonukleinsav; OACT2 = \n O-acyltransferase domain containing 2; PAX1 = paired box \ngene 1; PCOS = (polycystic ovary syndrome) polycystás ova-\nrium szindróma; PLP1 = proteolipid 1; PR-A = (progesterone \nreceptor A) A-típusú progeszteronreceptor; PR-B = (proges-\nteron receptor B) B-típusú progeszteronreceptor; PRKD1 = \nprotein kinase D1; RAB6A = Ras-related protein Rab-6A; \nSEPT9 = septin 9; SF1 = steroidogenic factor 1; SFRP1, 2, 3, \n4, 5 = secreted frizzled-related protein 1–5; SOX1 = sex-deter-\nmining region Y Box; SUV39H2 = suppressor of variegation \n3–9 homologue 2; SWI/SNF = switch/sucrose non ferment-\nable; TGF- β = transforming growth factor beta; TNF-alfa = \ntumornekrózis-faktor-alfa\nSzámos fejlődési rendellenesség, illetve krónikus beteg-\nség kóreredete multifaktoriális, vagyis a genetikai meg-\nhatározottság (hajlam) környezeti provokáló hatások \nrévén jut érvényre. (A nagy és kis hatású gének környe-\nzettel való kölcsönhatásának következményeit tekintve \nszámottevő különbségek állnak fenn.) Az epigenetika a \nszekvencialapú genetikai meghatározottság elve helyett a \nkörnyezeti hatások génműködésre gyakorolt hatásait és \nezek jellegzetességeit helyezi az érdeklődés homlokte-\nrébe. Az epigenetikai mechanizmusok az élőlények alap-\nvető életfolyamatainak szabályozásában részt vevő gének \nműködésének megváltoztatása révén fejtik ki hatásukat. \nMivel az élő szervezetek folyamatosan változó környe-\nzetben léteznek, az ebből eredő tényezők némelyike ké-\npes e gének funkcióját megváltoztatni, akár ki is iktatni. \nAz emberi élet egyik legérzékenyebb periódusa a méhen \nbelüli fejlődés időszaka, amely egyfelől az organogeneti-\nkus időszakban jelentkező esetleges teratogén ártalmak \nrévén, másfelől a praenatalis időszak egészének fokozott \nepigenetikai vulnerabilitása révén vezethetnek fejlődési \nrendellenességek, illetve – a postnatalis életben – kró-\nnikus betegségek kialakulásához. Az epigenetikai me-\nchanizmusok kapcsán említést érdemel az úgynevezett \ntranszgenerációs hatás, amely az adott egyén geno- és \nfenotípusára (egészségi állapotára) gyakorolt hatás mel-\nlett az esetleges utód(ok) egészségi állapotát is befo-\nlyásolja [1]. Összefoglalásunk célja, hogy a genetika e \nrendkívül progresszíven fejlődő területének klinikai vo-\nnatkozásait az egyik leginkább „gyakorlati” jellegű disz-\nciplína keretein belül is elhelyezzük, és a jövő terápiás \nperspektívái tekintetében is áttekintsük.\nEpigenetikai mechanizmusok\nA kromatin DNS-ből, hisztonokból és úgynevezett nem \nhisztonfehérjékből épül fel. A kromatin alapvető építő-\nköve a nukleoszóma, amelyben 146 bázispárnyi DNS \nkapcsolódik a hisztonoktamerhez. A hisztonoktamer \nnyolc részből, két-két H2A-, H2B-egységből, valamint \nkét-két H3- és H4-egységből áll. A hisztonok a kromo-\nszómaképző dést, illetve a DNS-rő l történő  transzkrip-\nciót szabályozzák. A hiszton metiláltsági foka általában \ncsökkenti, míg acetiláltsági szintje serkenti a DNS át-\níródását. Nemcsak a hiszton, hanem a DNS is metilá-\nlódhat; az erősen metilált DNS-szakaszok transzkripciós \naktivitása alacsony [2, 3, 4]. A hiszton és a DNS közötti \nkapcsolat a kromatinállapot meghatározásán keresztül \nbefolyásolja a genetikai információ leolvasásának a mér-\ntékét. Mind a hisztonok, mind a DNS kémiai módosítá-\nsát enzimek (metilázok, acetilázok stb.) végzik, amelyek \ngénjeinek expresszióját egyéb fehérjék és nem kódoló \nRNS-ek (mikro-RNS; miRNS) szabályozzák [5].\nA környezet génaktivitásra gyakorolt, örökölhető fe-\nnotípus-változásokat eredményező hatásai a kromatin-\nban úgynevezett epigenetikus jelzéseket hoznak létre, \namelyek a DNS kémiai módosulását okozzák [2]. Az \n epigenetikus jelzések nem a DNS bázissorendjét érintik, \npusztán megjelölik a genom egy adott területét, ami a \nkromatint szervező és működtető fehérjék számára jelzi, \nhogy az adott gén átírandó, tiltott vagy készenlétben tar-\ntandó. E megengedő (permisszív), tiltó (represszív), illet-\nve készenléti (bivalens) állapotokhoz tartozó kémiai jel-\nzések többfélék lehetnek [3].\nDNS-metiláció\nA DNS-metiláció az epigenetikai jelzések közül a leg-\njelentősebb. Lényege, hogy a citozinbázis metilációja a \npirimidingyűrű ötödik szénatomján következik be, és \nez a DNS gyakori posztreplikációs modifi  kációját ered-\nményezi. Ha citozinmetilációk a promoter környéki, \núgynevezett CpG-szigeteken történnek, akkor általában \na gén transzkripciós aktivitásának felfüggesztését ered-\nményezik. A DNS-metiláció folyamatának kórossá \n válása  a DNS-metiltranszferáz (DNMT; DNA-methyl-\ntransferase) enzimek (DNMT1: DNA-methyltrans-\nferase  1; 19p13.2, DNMT3A: DNA-methyltransferase \n3A; 2p23.3, DNMT3B: DNA-methyltransferase 3B; \n20q11.2) megváltozott működésére vezethető vissza. \nAz emberi gének körülbelül 60%-a ilyen módon szabá-\nlyozódik [4, 5, 6]. Az aberráns DNS-metiláció bizonyos \nnőgyógyászati daganatok kialakulásában is szerepet \njátszhat. Az SFRP1, 2, 3, 4, 5  (secreted frizzled-related \nprotein 1–5; SFRP1: 8p11.21; SFRP2: 4q31.3; SFRP3: \n2q32.1; SFRP4: 7p14.1; SFRP5: 10q24.2), illetve a \nSOX1- (sex-determining region Y Box; 13q34) és PAX1-\nUnauthenticated | Downloaded 06/11/26 02:37 PM UTC\n\n\n2014  ■  155. évfolyam, 13. szám ORVOSI HETILAP494\nÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY\ngének (paired box gene 1; 20p11.22) promoter-hiper-\nmetilációja a petefészekrák, míg a CADM1-gén (cell \n adhesion molecule 1; 11q23.2) hasonló érintettsége a \nméhnyakrák kialakulásában lehet etiológiai tényező [7]. \nA nem daganatos nőgyógyászati kórképek etiológiájá-\nban játszott szerepük egyre több vizsgálat tárgyát képe-\nzik; áttekintésünkben ezeket foglaljuk össze.\nHisztonvariánsok és -modifi kációk\nA nukleoszómák hisztonoktamerekre tekeredett, kétfor-\ndulatnyi DNS-t tartalmazó kromatinegységek, amelyek \negymáshoz viszonyított pozíciója a transzkripció szabá-\nlyozásában fontos szerepet játszik. A hisztonfehérjék N-\nterminálisának közelében lévő lizinaminosavakon apró \njelzések – poszttranszlációs modifi  kációk – találhatók, \namelyek represszív, permisszív vagy bivalens jelekként \n értelmezhetők a génátíródást szabályozó enzimrendszer \nszámára [8, 9, 10]. A transzkripción túl, a hisztonmodi-\nfi kációk hatással vannak a DNS-repairmechanizmusokra \nugyanúgy, mint a DNS-replikációra vagy az úgynevezett \nalternatív splicing-ra is. Az RNS még a fehérjévé válás \nelőtt folyamatosan átszerkesztődik; az intronok kivágásra \nkerülnek, mivel csak az exonok íródnak át (splicing). \n Mivel az intronok kimetszése és összeépítése többféle \nmódon történhet, így ennek megfelelően alternatív spli-\ncing-ról is beszélhetünk [11].\nNem kódoló RNS-ek\nA nem kódoló RNS-ek fi  zikailag kötődve a DNS-hez \n képesek megváltoztatni az adott szakasz konformációját \nés kölcsönhatásait. Ebbe a csoportba tartoznak a rövid, \nnem kódoló RNS-molekulák, az úgynevezett mikro-\nRNS-ek (miRNA), amelyek a transzlációt megakadá-\nlyozva poszttranszkripcionálisan mérséklik a célgének \nhatását [12]. A miRNS-ek a teljes genom 2–3%-át teszik \nki, ugyanakkor az összes gén csaknem 30%-ának műkö-\ndését befolyásolni képesek. Hatásukra akár a fehérjeszin-\ntézis is leállhat, illetve eredményezhetik a messenger-\nRNS degradációját is. Sejtszinten a mikro-RNS-ek a \nsejtek migrációjának, növekedésének és inváziójának sza-\nbályozásában is fontos szerepet játszanak. Az egyes \n miRNS-ek szövetspecifi kus előfordulásúak [13, 14].\nKromatinszerveződés\nA kromatin térbeli szerkezetében az összes környezet-\nből  származó epigenetikai tényező hatása összegződik. \nA nukleoszóma elhelyezkedését és szerkezetét, illetve a \nDNS hozzáférhetőségét számos fehérjekomplex (chro-\nmatin-remodeling complex) szabályozza. Jelenleg négy \nilyen proteincsoport ismert: az SWI/SNF (switch/su-\ncrose non fermentable), az ISWI (imitation SWI), a NURD/\nmi-2/CFD és az INO80/SWR1 [15]. Ezek közül a leg-\ntöbb információ az SWI/SNF rendszer kapcsán áll ren-\ndelkezésre [16]. A nukleoszómastruktúrát szabályozó \nrendszerek működése alapján értelmezhető az úgyneve-\nzett nyitott kromatin állapot, amely még az embrionális \nsejtek pluripotens stádiumát jellemzi. Ebből később a \nszöveti elköteleződésnek megfelelően egyre több rep-\nresszív szakaszt tartalmazó zárt kromatin állapot alakul \nki. Ilyenkor a kezdetben még minden irányban differen-\nciálódni képes sejt már csak egyirányú differenciációs ké-\npességgel fog rendelkezni [17, 18].\nEpigenetikai mechanizmusok a leiomyoma \nuteri kialakulásának hátterében\nAz uterus leiomyomája a méh simaizomsejtjeiből kiin-\nduló benignus daganat, amely a reproduktív korú nők \ncsaknem egynegyedében fordul elő. Incidenciája a prae-\nmenopausában levő nőknél 30–70% közé tehető [19]. \nElőfordulása gyakran multiplex, jól körülírt, kemény, \ngömbszerű gócokból álló daganat. Noha önálló tokja \nnincs, a myometriumtól jól elhatárolódik. Leggyakoribb \ntünete a kismedencei fájdalom, illetve a vérzészavar, de \nszerepet játszhat az infertilitás, valamint széklet- és vize-\nlettartásai zavarok kialakulásában is [20].\nNoha egy bizonyos gént idáig nem azonosítottak, \namely a nem szindróma részeként megjelenő méhleio-\nmyoma kialakulásáért felelős, mégis a számos tanulmány-\nban leírt családi halmozódás valószínűsíthetővé teszi a \ngenetikai determináció létezését [21, 22]. Három olyan \nszindróma ismert, amelynek részjelenségeként a méh \nmyomás elfajulása előfordulhat; a hereditaer leiomyoma-\ntosis, a veserák egyik formája, az úgynevezett „renal cell” \ncarcinoma, illetve a Reed-szindróma (MCUL1; multiple \ncutaneous and uterine leiomyomata) [23]. Abban mind-\nhárom kórkép közös, hogy kialakulásuk legfontosabb \nmolekuláris genetikai oka a fumarát-hidratáz enzim gén-\njének (1q42.1) mutációja [24].\nA leiomyoma uteri kialakulásában feltehetően kóroki \nszerepet játszó gének sajátossága, hogy kisebb-nagyobb \nmértékű működésváltozásuk a sejtdifferenciáció és -pro-\nliferáció folyamatát ugyanúgy befolyásolják, mint az \napoptózist vagy az extracelluláris mátrix degenerációját \n[25]. Ugyanakkor tisztázásra vár, hogy e gének effek-\ntorként vagy promoterként vesznek-e részt a myomák \nkeletkezésében, növekedésében [26]. Az epigenetikai \nmechanizmusok közül különösen a DNS-metiláció meg-\nváltozása, illetve a hisztonmodifi  kációs folyamatok ját-\nszanak fontos szerepet a transzkripció szabályozásában. \nElőbbit már az epigenetikai kutatások korai időszaká-\nban összefüggésbe hozták a daganatképződés folyamatá-\nval. A tumorszuppresszor gének aberráns DNS-meti-\nlációja a carcinogenesis fontos momentuma lehet. Li \n2003-ban közölt eredményei arról tanúskodnak, hogy a \nDNS-metiltranszferáz (DNA-methyltransferase; DNMT) \nenzim génjének hipometilációja és kiegyensúlyozatlan \nexpressziója kulcsfontosságú a leiomyoma képződésé-\nnek  folyamatában [27]. 2008-ban a myomaszövetben \ntalálható alfa-ösztrogén-receptorok génjének ( estrogene \nUnauthenticated | Downloaded 06/11/26 02:37 PM UTC\n\n\n495ORVOSI HETILAP  2014  ■  155. évfolyam, 13. szám\nÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY\nreceptor alpha;  ER- α; 6q25.1) kóros DNS-metilációs \nmintázata szintén igazolódott, s ezzel patogenetikai sze-\nrepe is valószínűvé vált [28].\nNavarro 2012-ben napvilágot látott közleménye ösz-\nszesen 36 olyan gént említ, amelyeknek hipometiláció \nrévén létrejövő funkció csökkenése/gátlása a myoma-\nszövetben egyértelműen igazolható [26]. E gének közül \na KRT19 (keratin 19; 17q21.2), a KLF11 (Kruppel-like \nfactor 11; 2p25), a DLEC1 (deleted in lung and eso-\nphageal cancer 1; 3p21.3), a HOXA5 (homebox 5; \n7p15.2), illetve a CLDN5 (claudin 5; 22q11.21) érde-\nmes kiemelésre. Ugyanakkor 10 másik gén esetén a hi-\npometiláció upregulációt okozva vezet a myomakép-\nződéshez (például PLP1, proteolipid1; Xq22, IL17B, \ninterleukin 17B; 5q33.1). Az irodalmi adatok alapján \núgy tűnik, hogy a myomaszöveti mintákban leggyakrab-\nban a promoterrégió hipermetilációja vezet a tumor-\nszuppresszor gén transzkripciójának gátlásához, és ezzel \na daganatképződéshez. Ugyancsak meghatározó pato-\nbiokémiai folyamat a DNS-hipometiláció és a génaktivi-\ntás-fokozódás közötti kapcsolat, amely szintén jelentős \nszerepet játszhat a myomaképződésben [26].\nA KLF11-gén a TGF- β (transforming growth factor \nbeta) családba tartozó tumorszuppresszor gén, amely az \napoptózis mellett a sejtproliferációban és -differenciáció-\nban egyaránt szerepet játszik. Gátolt állapotát számos \nhumán szervezetben előforduló daganatban azonosí-\ntották már [29]. A KLF11 gén a myomaszövetben DNS-\nhipermetiláció révén szabályozódik és vesz részt a daga-\nnatképződés genetikai regulációjában.\nA DLEC1-gén szinte minden humán szövetben meg-\ntalálható, malignus folyamatokban szuppressziója a da-\nganatképződés gátlását oldja fel. E folyamat a tüdő, \na nyelőcső, a vese, illetve az ovarium rosszindulatú da-\nganatainak patogenezise során egyaránt megfi  gyelhető \n[30]. A legújabb kutatási eredmények a gén promoter-\nrégiójának hipermetilációja és működéskiesése között \nigen szoros összefüggést igazoltak [26]. Valószínű, hogy \ntumorszuppreszív hatása malignomák mellett benignus \ndaganatok esetén is igazolható.\nA KRT19 gén az epithelialis sejtek szerkezeti integri-\ntásának kialakításában játszik szerepet, hiszen a kódolt \n40 kDa tömegű fehérje a sejtstruktúra tartós fennma-\nradásához nélkülözhetetlen. Hasonlóan a DLEC1-gén-\nhez, a KRT19 esetén is korábbi adatok igazolták a pro-\nmoterrégió hipermetilációjának génműködésre nézve \nszuppresszív hatását rosszindulatú daganatok (fej-nyak \nmalignomák, vesedaganatok) esetén, ám a myomaszö-\nveti előfordulás és működészavar friss tudományos felis-\nmerés [26, 31].\nA GS20656 gén  (15q9) kapcsán Yamagata 2009-es \nvizsgálatai myomaszövetben a gén első exonjának meg-\nfelelően DNS-hipometilációt mutattak ki a normális \nmyometriumszövethez képest. Noha funkciója egyelőre \nnem tisztázott, valószínűsíthető, hogy a leiomyoma  uteri \npatogenezisében szereppel bír [32].\nEpigenetikai mechanizmusok \naz endometriosis kialakulásának hátterében\nAz endometriosis gyakori nőgyógyászati kórkép, amely-\nben az uterusűrön kívül egy vagy több ectopiás helyzetű \nendometriumsziget fordul elő. Tünetei közül kiemelendő \naz alhasi fájdalom és a dysmenorrhoea, amelyek okát sok \nesetben csak laparoszkópia révén lehet tisztázni, ugyan-\nakkor gyakran vezet infertilitáshoz vagy a termékenység \ncsökkenéséhez. A kórkép patofi ziológiája ismeretlen, de \ngenetikai és immunológiai tényezők kóroki szerepe való-\nszínűsíthető.\nA kórkép immunológiai kóreredete mellett az évek \n során egyre több kutatási eredmény szólt; a peritonealis \nmacrophagsejtek növekvő száma és fokozott aktivitása, \nilletve az NK-sejtek (natural killer sejtek) működésvál-\ntozása egyaránt az immunrendszer érintettsége mellett \nszóltak [33]. Ezen túlmenően az immunrendszer és az \nendometrium által nagyobb mennyiségben termelt gyul-\nladásos citokinek, illetve növekedési faktorok kedvez-\nnek az ectopiás endometriumszigetek beágyazódásának \nés növekedésének. A Sawalha és kutatócsoportja  által \n2008-ben publikált közlemény az endometriosis hátte-\nrében zajló immunológiai változásokra ható epigenetikai \nmechanizmusok létezése mellett érvel; ezt további kuta-\ntási eredmények erősítik meg, elég csak az antigénpre-\nzentáció, T-sejt-differenciálódás vagy éppen a citokinter-\nmelés epigenetikai hátterére utalni [34, 35].\nA DNS-metiltranszferáz (DNA-methyltransferase; \nDNMT) enzim a DNS metilációját biztosítja. A DNMT1 \nenzim a DNS-metilációban, míg a DNMT3A és \nDNMT3B a de novo DNS-metilációban játszik szerepet. \nA DNMT1 az emlősök sejtjeiben a legjelentősebb me-\ntiltranszferáz-enzim, míg a másik két DNMT élettani \nszerepe elsősorban az embrionális fejlődés során jelen-\ntős. Mindegyik DNMT-enzim génje endometriosisos \nsejtekben hipermetilálódik, ami fokozott génexpresszió-\nhoz vezet. Miután e gének működése szoros kapcsolat-\nban van a kromatinszerveződés folyamataival is, így mű-\nködésváltozásaik két epigenetikai mechanizmusrendszer \n(DNS-metiláció, kromatinszerveződés) működésével is \nösszefüggést mutatnak [36].\nA HOXA10 (homebox 10; 7p15.2) gén egyike azon \nhomebox géneknek,  amelyek transzkripciós faktorként a \nszervezet számos részében, így a méhben is fontos sejt-\nszintű szabályozófunkcióval rendelkeznek. Hosszabb \nideje ismert, hogy e gén a menstruációs ciklus során az \nendometriumszövet felépülésében, illetve az esetleges \nbeágyazódás endometrialis feltételeinek kialakításában \nkitüntetett szereppel rendelkezik [37]. Endometriosis-\nban szenvedő nők szövetmintájában a HOXA10-gén \npromoterrégiójának hipermetilációját mutatták ki, ami \na  génműködés csökkenéséhez/kieséséhez vezet [38]. \nE  jelenség egyébként endometriosisban szenvedő maj-\nmok és egerek esetén szintén kimutatható volt.\nAz SF1-gén (steroidogenic factor 1; NR5A1; 9q33) \ntranszkripciós faktorként az ösztrogén-bioszintézisben \nUnauthenticated | Downloaded 06/11/26 02:37 PM UTC\n\n\n2014  ■  155. évfolyam, 13. szám ORVOSI HETILAP496\nÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY\nvesz részt; érdekes módon élettani működésű endomet-\nriumsejtekben nem mutatható ki, ugyanakkor endo-\nmetriosismintában promoterrégiójának hipometilációja \nigazolható. Ezzel összefüggésben azt is kimutatták, hogy \na béta-ösztrogénreceptor (ER-β; estrogene receptor beta; \n14q23.2) génjének promotere endometriosis esetén \nszintén hipometilált állapotú, vagyis a kórkép hátterében \na megváltozott ösztrogén-anyagcsere kóroki szerepe \nmeghatározó jelentőségű lehet [39].\nA progeszteron az endometrium stromasejtjeinek de-\nciduasejtekké és epithelialis mirigysejtekké történő dif-\nferenciációját stimulálja. Az endometrium stromalis és \nepithelialis elemeiben A- és B-típusú progeszteronrecep-\ntorok egyaránt megtalálhatóak (progesteron receptor A, \nPR-A; progesteron receptor B, PR-B; 11q22-q23). \nA ciklus során a PR-A és PR-B receptorok száma a pro-\nliferációs szakban folyamatosan emelkedik és csúcsát az \novuláció idején éri el; ez a háttérben az ösztradiol PR-\nreceptorszámot serkentő hatását igazolja. A progesz-\nteronrezisztenciával jellemzett endometriosis esetén a \nPR-B ki sem mutatható, míg a PR-A erőteljesen csök-\nkent az egészséges endometriumszövethez képest. Mi-\nközben a csökkenés mindkét progeszteronreceptor-\ntípust érinti, egyszersmind a PR-A:PR-B arány meg-\nváltozása is jellegzetes, az endometriosisra jellemző \n jelenség. Néhány évvel ezelőtt kutatási eredmények szá-\nmoltak be a PR-B génjének hipermetilációjáról endo-\nmetriosisban, amely downreguláció révén a progesz-\nteronhatás felfüggesztődését okozza [36, 40]. Wu \nvizs gálati eredményei azt is felvetették, hogy a PR-B \ngénjének hipermetilációja a krónikus gyulladás kapcsán \nTNF-alfa hatására jön létre, vagyis az epigenetikai vál-\ntozás stimulációját maga a gyulladás jelenti [41].\nAz endometriosisban szenvedő nők szervezetében \nösztrogén háromféle módon jöhet létre:\n–  de novo szintézis révén a petefészkekben,\n–  a bőrben és a zsírszövetben a vérben keringő andro-\nsztendionból az aromatáz enzim ösztradiolt állít elő,\n–  de novo szintézis révén az endometrioticus plakko-\nkon, csomókon belül.\nEz utóbbi mechanizmus különösen fontosnak tűnik az \nendometriosis patomechanizmusában [36]. Az endo-\nmetrioticus gócokban az aromatáz aktivitás révén fo-\nlyamatosan zajló ösztrogénprodukció a kórkép progresz-\nszióját okozza. Ezzel párhuzamosan az eutop helyzetű \nendometriumban az aromatáz enzim hiányzik, vagyis ott \nlokális ösztrogéntermelés nem megy végbe [42]. Az en-\ndometrioticus gócokban az aromatáz enzim génjének \naberráns metilációja a gén aktivitásának fokozása révén \nvezet helyi ösztrogéntermeléshez.\nEndometrioticus sejtek között az intercelluláris adhé-\nziót biztosító E-cadherin fehérje (CDH1; 16q22.1) hi-\nányzik. E fehérje általános hatásai közül elsősorban em-\nlíthető a daganatinvázió kapcsán leírt metasztázisgátló \nhatás. Endometriosisban a fehérje génjének promoterré-\ngiójában kialakuló hipermetiláció a génműködés felfüg-\ngesztése révén az endometrioticus sejtek gátlás nélküli \npropagációjához vezet, amely jól magyarázza a kórkép \ninvazivitását [43].\nA miRNS-ek kórélettani szerepe endometriosisban \n viszonylag kevéssé ismert. Az egyik első, e témával fog-\nlalkozó kutatás 48 olyan, különböző expressziós mintá-\nzatot adó miRNS-t azonosított, amelyek néhány, az en-\ndometriosis patogenezisében fontos szerepet játszó gén \n(ER-α; ER- β; PR; TGF- β [transforming growth factor \nbeta]) működését befolyásolták [44]. Később újabb cél-\npontgéneket sikerült azonosítani, amelyek működését \nbizonyos miRNS-ek befolyásolni képesek. Ezek közül a \nDNMT3A enzim a DNS-metilációban játszott szerepe \nmiatt az epigenetikai szabályozómechanizmusok egyik \nismert szereplője [35].\nEpigenetikai mechanizmusok a Stein–\nLeventhal-szindróma (PCO-szindróma; \npolycystic ovary syndrome; PCOS) \nkialakulásának hátterében\nA Stein–Leventhal-szindróma az egyik leggyakoribb, \n reproduktív korú nőkben előforduló endokrin rendel-\nlenesség, amelynek etiológiája összetett, súlyossága nagy \nheterogenitást mutat. Tünetei közül kiemelendő a hy-\nperandrogenismus, a krónikus anovulatio, az inzulinre-\nzisztencia vagy rendellenes inzulinszekréció, illetve a pe-\ntefészkek polycystás degenerációja. Ezen túlmenően \nösszefüggésbe hozható egyéb metabolikus, illetve cardio-\nvascularis betegségekre való fokozott hajlammal is. Noha \npontos kóreredete ismeretlen, genetikai és környezeti té-\nnyezők szerepe erősen valószínűsíthető, különös tekin-\ntettel az általában megfi  gyelhető családi halmo zódásra. \nA manapság legelfogadottabb hipotézis szerint a kórkép \nkialakulása a magzati korra tehető, amikor a fokozott \nandrogénhatás a magzati reproduktív szervek  szöve-\nteinek fejlődését, növekedését befolyásolva a PCOS ki-\nfejlődését okozzák [45]. Egyelőre egyértelműen nem \ntisztázott, hogy e magzati fejlődés során meg jelenő hy-\nperandrogenismus anyai, lepényi vagy magzati eredetű-e?\nA felnőttkori betegségek magzati eredetének koncep-\ncióját az úgynevezett Barker-hipotézis foglalja össze. Lé-\nnyege, hogy a magzati korban bekövetkező patofi  zioló-\ngiai és metabolikus változások számos krónikus betegség \n(például hypertonia, diabetes mellitus) kialakulásának \nkockázatát emelik. Ezt az elméletet több klinikai és epi-\ndemiológiai vizsgálat, illetve állatkísérlet erősíti, kiemel-\nve, hogy a magzati fejlődés bizonyos szenzitív fázisaiban \nkörnyezeti hatások a magzati szervezetben létrehozhat-\nnak hosszú távon jelentkező anomáliákat, amelyek akár \nfelnőttkori betegségek formájában is jelentkezhetnek \n[46, 47].\nA káros környezeti hatásokkal – mint irradiatio, vegyi \nanyagok, kóros hormonkörnyezet – szembeni in utero \nexpozíció számos állatfajban bizonyíthatóan olyan feno-\ntípusos változásokat okoz, amelyek aztán a transzgene-\nrációs hatás révén az utódállatok későbbi nemzedékei-\nUnauthenticated | Downloaded 06/11/26 02:37 PM UTC\n\n\n497ORVOSI HETILAP  2014  ■  155. évfolyam, 13. szám\nÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY\nben is megfi gyelhetők [48]. E környezeti faktorok közül \na hormonális hatások azért különösen jelentősek, mert a \nszexuálszteroidok élettani hatásmechanizmusát megza-\nvarva fejtik ki fenotípus-változásban jelentkező hatásu-\nkat.\nMivel a PCOS epigenetikai hátterével kapcsolatosan \nhumán vizsgálatokból származó eredmények még ér-\ndemben nem állnak rendelkezésre, felértékelődnek a témá-\nban végzett állatkísérletek. Az egyik legjelentősebb ilyen \nvizsgálatot Xu és munkacsoportja  publikálta 2011-ben \n[49]. Vizsgálataik során 15, méhen belül fokozott and-\nrogén hatásnak kitett Rhesus macacus majom epigenom-\njának változásait vizsgálták 10 kontrollállat hasonló kva-\nlitásai tükrében. Vizsgálati eredményeik szerint az in utero \ntesztoszteronexpozíció a SUV39H2, OACT2, SEPT9, \nRAB6A, illetve PRKD1 gének aberráns metilációját és \nezzel aktivitásváltozását okozta. Ezek a gének a sejtszer-\nkezet fenntartásában és/vagy a sejtmembránfunkció kiala-\nkításában és fenntartásában játszanak szerepet (SUV39H2:\n \nsuppressor of variegation 3–9 homologue 2 – heterokro-\nmatinrégióban működő metiltranszferáz; 10p13; OACT2: \nO-acyltransferase domain containing 2 – a sejtmembrán \nlizofoszfolipidjeinek acetilációja; 2p25.1; SEPT9: septin \n9 – sejtosztódás, sejtmembrán-barázdálódás; 17q25.2; \nRAB6A: Ras-related protein Rab-6A – intracelluláris „for-\ngalom”; 11q13.3; PRKD1: protein kinase D1 – sejtalak-\norganizáció, sejtmembrán-szignalizáció; 14q11). Ered-\nményeik összefoglalásaként kiemelték, hogy a tartós in \nutero androgénexpozíció a vizsgált majomfajban olyan \nepigenetikai változásokat hoz létre, amelyek etiológiai \nszerepe egyértelmű a PCOS kialakulásában.\nBizonyos humán kórképek hátterében epigenetikai \nmechanizmusok kóroki szerepe már azonosításra került. \nA 2-es típusú diabetes mellitus, illetve prosztatarák ese-\ntén a metabolikus és/vagy reproduktív elváltozásokat \nlétrehozó epigenetikai hatások létezése igazolódott. \nMindezek alapján a Stein–Leventhal-szindróma hátteré-\nben feltételezett hasonló mechanizmusok kimutatására \ntörténtek próbálkozások. PCOS-ben szenvedő betegek \nvéréből nyert fehérvérsejtek általános DNS-metilációs \nmintázatának vizsgálata érdemi eltérést a kontrollese-\ntekhez képest nem mutatott [50]. Ez azt is jelenti, hogy \naz epigenomot érintő esetleges változások vizsgálata az \nadott kórképben leginkább érintett szövetekben (jelen \nesetben az ovariumban) célszerű, mert a többi szervben, \nilletve szövetben nem, vagy nem feltétlenül kimutat-\nhatók.\nAz egyik lehetséges gén, amelynek epigenetikai válto-\nzása minden valószínűséggel szerepet játszhat a PCOS \nkialakulásában, az IGF2 (insulin-like growth factor 2; \n11p15.5). Epigenetikai mechanizmusok következtében \nmegváltozott génaktivitásának kóroki szerepe Silver–\nRussell-, illetve Beckwith–Wiedemann-szindróma, illetve \nWilms-tumor kapcsán már igazolódott [51]. Egyebek-\nben a méhen belüli növekedés, illetve a szénhidrát-\nanyagcsere szabályozásában játszik fontos szerepet. Kór-\noki szerepét intrauterin retardációban (IUGR) is sikerült \nigazolni [52]. Méhen belüli növekedési visszamaradás-\nban szenvedő újszülöttektől származó lepényszövetek-\nben az IGF2 és az IGFBP-3 (insulin-like growth factor \nbinding protein 3; 7p12.3) génaktivitása magasabb, \nmint az eutróf magzatok hasonló génjeinek placentaris \ngénaktivitása. Ennek feltehető magyarázata bizonyos fel-\nnőttkori krónikus betegségek és a méhen belüli retar-\ndáció közötti kapcsolat lehetőségének valószínűségét \nerősíti [53]. A kórkép in utero eredete, különös tekintet-\ntel a tárgyalt epigenetikai mechanizmusokra, PCOS kap-\ncsán is erőteljesen felmerül. Egyébként a méhen belül \nretardált leánymagzatok lepényszövet-IGF2 génjének \naktivitása alacsonyabb, mint a fi  úmagzatoké; ez feltehe-\ntően a nem specifi  kus testi jegyek kifejlődésével állhat \nösszefüggésben, ami szintén a PCOS-ben játszott esetle-\nges kóreredeti szereppel való összefüggésre utalhat.\nAz epigenetika jövője a nőgyógyászati \nbetegségek klinikai ellátásában\nA folyamatosan bővülő ismeretanyag egyre több humán \nbetegség epigenetikai kórokát segít tisztázni. A szülé-\nszet-nőgyógyászatban is számos olyan terhespatológiai, \nonkológiai és nem daganatos nőgyógyászati kórkép van, \namelyek hátterében epigenetikai mechanizmusok kóroki \nszerepe valószínűsíthető. Ez utóbbiak közül az endo-\nmetriosis, illetve a Stein–Leventhal-szindróma kapcsán \nvégzett kutatások folyamatosan új információkat nyújta-\nnak az epigenetikai kóreredet megerősítéséhez és meg-\nértéséhez.\nAz endometriosis multifaktoriális kóreredete immu-\nnológiai és endokrin okokat egyaránt valószínűsít a \n kórkép hátterében, ugyanakkor az epigenetikai mecha-\nnizmusok mindkét kórokcsoport tekintetében erős regu-\nlációs hatással rendelkeznek. Tény, hogy a célpontgének \nazonosítása nélkül az epigenetikai hatások feltételezése \nnem járhat terápiás konzekvenciákkal. Ennek ellenére \noptimizmusra adhat okot, hogy mind több gén érintett-\nsége nyer igazolást az endometriosis etiológiai hátteré-\nből, s ezek kapcsán már célzott vizsgálatok irányulhatnak \naz epigenetikai mechanizmusok létének igazolására, il-\nletve – a későbbiekben – hatásuk esetleges kiküszöbölé-\nsére.\nA PCOS esetén az epigenetikai kutatások irányát meg-\nhatározza a valószínűsíthető in utero eredet, amely mind \na prekoncepcionális, mind a terhesgondozás vonatkozá-\nsában nyújthat terápiás lehetőségeket. A kórkép kialaku-\nlásában feltehetően markáns szerepet játszó epigenetikai \nfolyamatok beindításáért felelős, kóros anyai hormonha-\ntások várandósság előtti felismerése, korrekciója és folya-\nmatos utánkövetése módot adhat a betegség transzge-\nnerációs továbbadódásának a kiküszöbölésére.\nA leiomyoma uteri mint az egyik leggyakoribb nőgyó-\ngyászati betegség állandó célpontját kell hogy jelentse a \nkóreredet tisztázását célzó kutatásoknak. A három tár-\ngyalt kórkép közül az epigenetikai hátteret illetően egye-\nlőre ennek kapcsán áll rendelkezésre a legkevesebb infor-\nUnauthenticated | Downloaded 06/11/26 02:37 PM UTC\n\n\n2014  ■  155. évfolyam, 13. szám ORVOSI HETILAP498\nÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY\nmáció. Ennek ellenére néhány, valószínűsíthető kóroki \nszereppel bíró gén azonosítása biztató lehet a további \netiológiai kutatásokban. Mindenesetre a rendkívül sok \netiológiai tényező (metabolikus hatások, endokrin okok, \npopulációs különbségek stb.) feltehetően egy, az endo-\nmetriosishoz és PCOS-hez képest komplexebb epigene-\ntikai szabályozórendszer jelenlétét valószínűsíti.\nIrodalom\n[1] Kosztolányi, Gy.: Inherited and acquired factors in the causation \nof human diseases. [Human betegségekben az öröklött és szer-\nzett tényezők oki szerepe.] Magyar Tudomány, 2012, 8, 901–\n906. [Hungarian]\n[2] Halušková, J.: Epigenetic studies in human diseases. Folia Biol. \n(Praha), 2010, 56(3), 83–96.\n[3] Jin, B., Robertson, K. D.: DNA methyltransferases, DNA damage \nrepair, and cancer. Adv. Exp. Med. Biol., 2013, 754, 3–29.\n[4] Li, L., Choi, J. Y., Lee, K. M., et al.: DNA methylation in periph-\neral blood: a potential biomarker for cancer molecular epidemi-\nology. J. Epidemiol., 2012, 22(5), 384–394.\n[5] Wu, H., Tao, J., Sun, Y. E.: Regulation and function of mamma-\nlian DNA methylation patterns: a genomic perspective. Brief. \nFunct. Genomics, 2012, 11(3), 240–250.\n[6] Chatterjee, R., Vinson, C.:  CpG methylation recruits sequence \nspecifi c transcription factors essential for tissue specifi  c gene \n expression. Biochim. Biophys. Acta, 2012, 1819(7), 763–770.\n[7] Su, H. Y., Lai, H. C., Lin, Y. W., et al.:  An epigenetic marker \npanel for screening and prognostic prediction of ovarian cancer. \nInt. J. Cancer, 2009, 124(2), 387–393.\n[8] Zentner, G. E., Henikoff, S.: Regulation of nucleosome dynamics \nby histone modifi  cations. Nat. Struct. Mol. Biol., 2013, 20(3), \n259–266.\n[9] Huang, C., Xu, M., Zhu, B.: Epigenetic inheritance mediated by \nhistone lysine methylation: maintaining transcriptional states \nwithout the precise restoration of marks? Philos. Trans. R. Soc. \nLond. B Biol. Sci., 2013, 368(1609), 20110332.\n[10] Greer, E. L., Shi, Y.:  Histone methylation: a dynamic mark in \nhealth, disease and inheritance. Nat. Rev. Genet., 2012, 13(5), \n343–357.\n[11] Messner, S., Hottiger, M. O.:  Histone ADP-ribosylation in DNA \nrepair, replication and transcription. Trends Cell. Biol., 2011,  \n21(9), 534–542.\n[12] Bartel, D. P.:  MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, \nand function. Cell,  2004, 116(2), 281–297.\n[13] Alvarez-Garcia, I., Miska, E. A.: MicroRNA functions in animal \ndevelopment and human disease. Development, 2005, 132(21), \n4653–4662.\n[14] Miska, E. A.: How microRNAs control cell division, differentia-\ntion and death. Curr. Opin. Genet. Dev., 2005, 15(5), 563–568.\n[15] Hargreaves, D. C., Crabtree, G. R.:  ATP-dependent chromatin \nremodeling: genetics, genomics and mechanisms. Cell Res., \n2011, 21(3), 396–420.\n[16] Santen, G. W., Kriek, M., van Attikum, H.: SWI/SNF complex in \ndisorder: SWItching from malignancies to intellectual disability. \nEpigenetics, 2012, 7(11), 1219–1224.\n[17] Quina, A. S., Buschbeck, M., Di Croce, L.:  Chromatin structure \nand epigenetics. Biochem. Pharmacol., 2006, 72(11), 1563–1569.\n[18] Meyer, P.: Transcriptional transgene silencing and chromatin \ncomponents. Plant. Mol. Biol., 2000, 43(2–3), 221–234.\n[19] Marshall, L. M., Spiegelman, D., Barbieri, R. L., et al.:  Variation \nin the incidence of uterine leiomyoma among premenopausal \nwomen by age and race. Obstet. Gynecol., 1997, 90(6), 967–973.\n[20] Faerstein, E., Szklo, M., Rosenshein, N.:  Risk factors for uterine \nleiomyoma: a practice-based case-controll study. I. African-\nAmerican heritage, reproductive history, body size and smoking. \nAm. J. Epidemiol., 2001, 153(1), 1–10.\n[21] Gross, K. L., Panhuysen, C. I., Kleinman, M. S., et al.:  Involve-\nment of fumarate hydratase in nonsyndromic uterine leiomyo-\nmas: genetic linkage analysis and FISH studies. Genes Chromo-\nsomes Cancer, 2004, 41(3), 183–190.\n[22] Luoto, R., Kaprio, J., Rutanen, E. M., et al.: Heritability and risk \nfactors of uterine fi broids – the Finnish Twin Cohort Study. Ma-\nturitas, 2000, 37(1), 15–26.\n[23] Csatlós, E., Rigó, J. Jr., Szabó, I., et al.:  Uterine leiomyoma. \n[A méh leiomyomája.] Orv. Hetil., 2010, 151(42), 1734–1741. \n[Hungarian]\n[24] Alam, N. A., Rowan, A. J., Wortham, N. C., et al.:  Genetic and \nfunctional analyses of FH mutations in multiple cutaneous and \nuterine leiomyomatosis, hereditary leiomyomatosis and renal \ncancer and fumarate hydratase defi  ciency. Hum. Mol. Genet., \n2003, 12(11), 1241–1252.\n[25] Zavadil, J., Ye, H., Liu, Z., et al.: Profi ling and functional analyses \nof microRNAs and their target gene products in human uterine \nleiomyomas. PLoS One, 2010, 5(8), e12362.\n[26]  Navarro, A., Yinm P., Monsivaism, D., et al.:  Genome-wide \nDNA methylation indicates silencing of tumor suppressor genes \nin uterine leiomyoma. PLoS One, 2012, 7(3), e33284.\n[27] Li, S., Chiang, T. C., Richard-Davis, G., et al.:  DNA hypo-\nmethylation and imbalanced expression of DNA methyltrans-\nferases (DNMT1, 3A, and 3B) in human uterine leiomyoma. \nGynecol. Oncol., 2003, 90(1), 123–130.\n[28] Asada, H., Yamagata, Y., Taketani, T., et al.:  Potential link be-\ntween estrogen receptor-alpha gene hypomethylation and uter-\nine fi broid formation. Mol. Hum. Reprod., 2008, 14(9), 539–\n545.\n[29] Ellenrieder, V.: TGFbeta regulated gene expression by Smads \nand  Sp1/KLF-like transcription factors in cancer. Anticancer \nRes., 2008, 28(A3), 1531–1539.\n[30] Daigo, Y., Nishiwaki, T., Kawasoe, T., et al.: Molecular cloning of \na candidate tumor suppressor gene, DLC1, from chromosome \n3p21.3. Cancer Res., 1999, 59(8), 1966–1972.\n[31] Crowe, D. L., Milo, G. E., Shuler, C. F.:  Keratin 19 downregula-\ntion by oral squamous cell carcinoma lines increases invasive po-\ntential. J. Dent. Res., 1999, 78\n(6), 1256–1263.\n[32] Yamagata, Y., Maekawa, R., Asada, H., et al.:  Aberrant DNA \nmethylation status in human uterine leiomyoma. Mol. Hum. Re-\nprod., 2009, 15(4), 259–267.\n[33] Ulukus, M., Arici, A.:  Immunology of endometriosis. Minerva \nGinecol., 2005, 57(3), 237–248.\n[34] Sawalha, A. H.: Epigenetics and T-cell immunity. Autoimmunity, \n2008, 41(4), 245–252.\n[35] Guo, S. W.: Epigenetics of endometriosis. Mol. Hum. Reprod., \n2009, 15(10), 587–607.\n[36] Nasu, K., Kawano, Y., Tsukamoto, Y., et al.:  Aberrant DNA \nmethylation status of endometriosis: epigenetics as the patho-\ngenesis, biomarker and therapeutic target. J. Obstet. Gynaecol. \nRes., 2011, 37(7), 683–695.\n[37] Taylor, H. S., Arici, A., Olive, D., et al.: HOXA10 is expressed in \nresponse to sex steroids at the time of implantation in the hu-\nman endometrium. J. Clin. Invest., 1998, 101(7), 1379–1384.\n[38] Wu, Y., Halverson, G., Basir, Z., et al.:  Aberrant methylation at \nHOXA10 may be responsible for its aberrant expression in the \nendometrium of patients with endometriosis. Am. J. Obstet. \n Gynecol., 2005, 193(2), 371–380.\n[39] Xue, Q., Lin, Z., Yin, P., et al.:  Transcriptional activation of \n steroidogenic factor-1 by hypomethylation of the 5´ CpG island \nin endometriosis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007, 92(8), \n3261–3267.\n[40] Wu, Y., Starzinski-Powitz, A., Guo, S. W.: Prolonged stimulation \nwith tumor necrosis factor-alpha induced partial methylation at \nPR-B promoter in immortalized epithelial-like endometriotic \ncells. Fertil. Steril., 2008, 90(1), 234–237.\nUnauthenticated | Downloaded 06/11/26 02:37 PM UTC\n\n\n499ORVOSI HETILAP  2014  ■  155. évfolyam, 13. szám\nÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY\n[41] Wu, Y., Shi, X., Guo, S. W.: The knockdown of progesterone re-\nceptor isoform B (PR-B) promotes proliferation in immortalized \nendometrial stromal cells. Fertil. Steril., 2008, 90(4) 1320–1323.\n[42] Izawa, M., Taniguchi, F., Terakawa, N., et al.: Epigenetic aberra-\ntion of gene expression in endometriosis. Front Biosci. (Elite \nEd.), 2013, 5, 900–910.\n[43] Starzinski-Powitz, A., Gaetje, R., Zeitvogel, A., et al.: Tracing cel-\nlular and molecular mechanisms involved in endometriosis. \nHum. Reprod. Update, 1998, 4(5), 724–729.\n[44] Pan, Q., Luo, X., Toloubeydokhti, T., et al.: The expression profi le \nof micro-RNA in endometrium and endometriosis and the in-\nfl uence of ovarian steroids on their expression. Mol. Hum. Re-\nprod., 2007, 13(11), 797–806.\n[45] Abbott, D. H., Barnett, D. K., Bruns, C. M., et al.: Androgen ex-\ncess fetal programming of female reproduction: a developmental \naetiology for polycystic ovary syndrome? Hum. Reprod. Update, \n2005, 11(4), 357–374.\n[46] De Boo, H. A., Harding, J. E.:  The developmental origins of \nadult disease (Barker) hypothesis. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynae-\ncol., 2006, 46(1), 4–14.\n[47] Gluckman, P. D., Hanson, M. A.: Living with the past: evolution, \ndevelopment, and patterns of disease. Science, 2004, 305(5691), \n1733–1736.\n[48] Anway, M. D., Leathers, C., Skinner, M. K.: Endocrine disruptor \nvinclozolin induced epigenetic transgenerational adult-onset \n disease. Endocrinology, 2006, 147(12), 5515–5523.\n[49] Xu, N., Kwon, S., Abbott, D. H., et al.:  Epigenetic mechanism \nunderlying the development of polycystic ovary syndrome \n(PCOS) -like phenotypes in prenatally androgenized rhesus \nmonkeys. PLoS One, 2011, 6(11), e27286.\n[50] Xu, N., Azziz, R., Goodarzi, M. O.: Epigenetics in polycystic \novary syndrome: a pilot study of global DNA methylation. Fer-\ntil. Steril., 2010, 94(2), 781–783.e1.\n[51] http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=IGF2&\nsearch=IGF2\n[52] Börzsönyi, B., Demendi, C., Nagy, Z., et al.: Gene expression pat-\nterns of insulin-like growth factor 1, insulin-like growth factor 2 \nand insulin-like growth factor binding protein 3 in human pla-\ncenta from pregnancies with intrauterine growth restriction. J. \nPerinat. Med., 2011, 39(6), 701–707.\n[53] Waterland, R. A.: Is epigenetics an important link between early \nlife events and adult disease? Horm. Res., 2009, 71(Suppl. 1), \n13–16.\n(Joó József Gábor dr.,\nBudapest, Baross u. 27., 1088\ne-mail: joogabor@hotmail.com)\nA Magyar Atherosclerosis Társaság \nXX. Jubileumi Kongresszusát 2014. október 16–18. között rendezi Sopronban, \nmelyre szeretettel várjuk az érdeklődőket.\nAz előadás- és poszter bejelentése preferáltan online történik, a szervezőiroda honlapján keresztül.\nA honlap elérhetősége: www.eqcongress.hu \nAz absztrakt hagyományos módon történő beküldése is lehetséges.\nAz űrlap az alábbi helyen érhető el:\nwww.eqcongress.hu/Aktuális rendezvények/Magyar Atherosclerosis Társaság Kongresszusa\nA kitöltött formanyomtatvány a szalma@eqcongress.hu e-mail címre küldhető.\nBeküldési határidő: 2014. június 4.\nUnauthenticated | Downloaded 06/11/26 02:37 PM UTC","source_license":"CC0","license_restricted":false}