{"paper_id":"9979ff6a-750e-46c9-9409-44982a67c5de","body_text":"Universidade de São Paulo \nFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto \nDepartamento de Ginecologia e Obstetrícia \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nBruno Ramalho de Carvalho \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nInfluência da endometriose sobre a resposta ovariana em ciclos de \nreprodução assistida: provável associação com prejuízo do \ndesenvolvimento folicular, mas não do pool de reserva \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nRibeirão Preto \n2008 \n\nBruno Ramalho de Carvalho \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nInfluência da endometriose sobre a resposta ovariana em ciclos de \nreprodução assistida: provável associação com prejuízo do \ndesenvolvimento folicular, mas não do pool de reserva \n \n \n \n \n \n \n \n \nDissertação apresentada à Faculdade de \nMedicina de Ribeirão Preto da Universidade \nde São Paulo para obtenção do título de Mestre \nem Tocoginecologia. \n \nÁrea de concentração: Tocoginecologia \n \nOrientador: Professora  Doutora Ana Carolina \nJapur de Sá Rosa e Silva\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nRibeirão Preto \n2008 \n\nAutorizo a reprodução e divulgação total ou parcial deste trabalho, por qualquer meio \nconvencional ou eletrônico, para fins de estudo e pesquisa, desde que citada a fonte. \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nCarvalho, Bruno Ramalho de. \n \nInfluência da endometriose sobre a resposta ovariana em ciclos de \nreprodução assistida: provável associ ação com prejuízo do desenvolvimento \nfolicular, mas não do pool de reserva / Bruno Ramalho de Carvalho; orientador \nAna Carolina Japur de Sá Rosa e Silva. \n-- Ribeirão Preto, 2008. \n \n93p. il. 30cm \n \nDissertação de mestrado, apresentada à Faculdade de Medicina de \nRibeirão Preto/USP – Área de concentração: Tocoginecologia. \n  \n1. Endometriose. 2. Reserva Ovariana. 3. Reprodução Assistida. \n \n\nFOLHA DE APROVAÇÃO \n \nBruno Ramalho de Carvalho \n \nInfluência da endometriose sobre a resposta ov ariana em ciclos de reprodução assistida: \nprovável associação com prejuízo do desenvolvimento folicular, mas não do pool de reserva \n \n \n \n \nDissertação apresentada à Faculdade de \nMedicina de Ribeirão Preto da Universidade \nde São Paulo para obtenção do título de Mestre \nem Tocoginecologia. \nÁrea de concentração: Tocoginecologia \n \n \nAprovado em: _______________________________________________________________ \n \nBanca Examinadora \n \nProfessor Doutor _____________________________________________________________ \nInstituição: ______________________________  Assinatura: _________________________ \n \nProfessor Doutor _____________________________________________________________ \nInstituição: ______________________________  Assinatura: _________________________ \n \nProfessor Doutor _____________________________________________________________ \nInstituição: ______________________________  Assinatura: _________________________ \n\nDEDICATÓRIA \n \nA minha esposa, Ana Cyntia, amiga e compa nheira de todas as hor as, que em tantos \nmomentos abdicou da minha presença de fato e da minha atenção, e, nas dificuldades, fez do \nseu amor meu verdadeiro alicerce. Você também é protagonista desta história e sem sua força \nnão teria concretizado este projeto. \n \nA minha filha, Ana Clara, que me mostra a cada  dia a tradução fiel da mais pura forma de \namor. Você é a verdadeira razão para que o melhor de mim seja dado em de tudo o que faço e \nfarei; e na sua existência está o sentido para apostar em novos sonhos. \n \nA minha mãe, Lêda, referência maior de devoção , ética e perseverança, de quem há tanto me \nseparei em busca de sonhos, mas a quem semp re recorro nos momentos de fraqueza e \nangústia. Sua orientação sempre será o norte para  os meus atos e seu amor, suporte para os \nmeus medos. \n \nA minha irmã, Amanda, a “metade afastada de mi m”, que, apesar da distância, é a parceira \nleal de uma vida inteira. Em  você, me espelho em busca da perspicácia, da espontaneidade e \nda irreverência necessárias nos meus momentos freqüentes de extrema sistematicidade. \n \nA minha grande família em toda a sua extens ão, de onde emana a energia que me faz querer \nser um homem cada vez melhor. \n\nAGRADECIMENTOS \n \nA minha orientadora, Professora Doutora Ana Carolina Japur de Sá Ro sa e Silva, por ter \ndepositado em mim tamanha confiança, dividi ndo seus projetos, recebendo minhas idéias e \nme trilhando caminhos sempre novos para o conhecimento. A admiração e a amizade que \nvinham desde a residência médica encontrara m no convívio quase diário subsídio para \nmultiplicação imensurável. \n \nAos Professores Doutores Marcos Felipe Silva de Sá e Rui Alberto Ferriani, pelo apoio \nfundamental desde o início desta caminhada e a didática com que me fizeram refletir os \npreceitos metodológicos que guiaram esta e outras pesquisas. \n \nAo Professor Doutor Geraldo Duarte, pela insi stência na fusão dos conhecimentos tácitos e \nexplícitos, e o pulso firme em conduzir os primeiros passos dados como ginecologista e \nobstetra. Seu investimento na excelência dos residentes que forma é um motivo de inspiração. \n \nAo Professor Doutor Augusto Diogo Filho, primei ra referência em pesquisa clínica, que me \napresentou a ciência de fato durante o curso de Medicina na Universidade Federal de \nUberlândia. Sem sua ajuda, amizade e dedic ação de outrora, este mestrado não estaria \nacontecendo. \n \nÀs Professoras Doutoras Rosana Maria dos Re is, Maristela Carbol Patta e Silvana Maria \nQuintana, pelas tantas orient ações e projetos, dando vazão a minha curiosidade e cedendo \noportunidades a minha incansável vontade de sorver e transmitir conhecimentos. \n \n\nAo Doutor Júlio César Rosa e Silva, pela  autenticidade com que opinou em diversos \nmomentos deste estudo e a disp onibilidade de ajudar nas análises estatísticas dos dados \ncoletados; também, por dividir seu conheci mento nos trabalhos paralelos sobre a \nendometriose, uma paixão comum. \n \nAos médicos e professores ligados ao Setor de Reprodução Humana do HCFMRP-USP, pela \nconvivência harmoniosa e as oportunidades de crescimento acadêmico e profissional, em \nespecial às Professoras Doutoras Paula Andréia Navarro, Marta Edna Yazzle e Carolina Sales \nVieira, e aos médicos Rodrigo Alves Ferreira, Hermes de Freitas Barbosa, Luiz Alberto \nManetta e Stael Porto Leite. \n \nAos colegas Jacira Campos, Luciana Rezende, Lauriane Abreu, Lúcia Lara, Gustavo Mafaldo, \nRodolpho Vieira, Ionara Barcelos, Tânia Borges , Sany Ferrarese, Emília Jalil, Wellington \nMartins, Milena Brito, Luiz Guilherme Nico lau, Mayra Andozia, Alessandra Vireque e Elisa \nMelo, pelo aprendizado conjunto  e solidário, a convivência al egre, a amizade, a troca de \nconhecimentos e os favores prestados durante esse período de pós-graduação. \n \nÀs amigas Maria Albina e Maria Cristina Araújo, pela amizade e presteza em vários \nmomentos desta pesquisa. \n \nÀs técnicas do Laboratório de Imunologia, Muriel e Juliana, se m cuja ajuda não teria sido \npossível realizar esta pesquisa. \n \nÀ equipe de enfermagem do Setor de Reprodução Humana do HCFMRP-USP, nas pessoas de \nSandra Viana, Maria Auxiliadora e Marisa Blanco, pela ajuda na coleta dos dados. \n\nAos amigos André Alfredo, Eduardo Zanin, Ju lyce Basílio, Vinícius Bertarini, Glauco \nSilveira, Daniel Diógenes, Paulus Ramos e Viviane Schiavon, Rodrigo Arantes e Sandro \nMartins, por tantos ensinamentos na ciência da amizade. \n \nA Taísa Abade, Suellen Soares, Ilza Mazzocato,  Reinaldo Tavares, Ricardo e Rosane Casula, \npela disponibilidade em garantir ajuda sempre que necessário. \n \nÀs participantes voluntárias desse estudo, a que m, por motivos éticos, não posso agradecer \nnominalmente, pela inestimável colaboração. \n \nÀ Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – CAPES e à Fundação de \nApoio ao Ensino, Pesquisa e Assistência do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina \nde Ribeirão Preto da Univer sidade de São Paulo – FAEP A, pelo apoio financeiro \nimprescindível na confecção desta pesquisa. \n \n \n \n \n\n \n \n \n \n \n \n \n \n \nCERTEZAS \n \n \n \ntodo mundo tem certezas. \n \nexatas e equivocadas, \ntemporárias e insistentes, \ninertes e rebeldes... \n \ncertezas podem ser sãs e doentes. \n \nas certezas, geralmente, \nsão meninas de boa aparência \ne, ainda, convenientes... \n \ncertezas-mecanismo-de-defesa são freqüentes, \ncertezas-mentira são ferramentas cotidianas, \ncertezas-fé são para sobrevivência \ne as certezas de certeza, levianas... \n \ncertezas, enfim, são o que lhes convém. \n \ndeve-se cuidar pra não ferir, contudo, \ncom novas certezas as que já se tem... \n \nacertar nas certezas \npode ser errar nas possibilidades... \n \npois, se no dicionário, \ncerteza é a qualidade do certo, \nfica a pergunta em aberto: \n \ncerto pra quem? \n \n \n \nBruno Ramalho de Carvalho, maio de 2005. \n\nRESUMO \n \nCARVALHO, B.R. Influência da endometriose sobre a resposta ovariana em \nciclos de reprodução assistida: provável a ssociação com prejuízo do desenvolvimento \nfolicular, mas não do pool de reserva. 2008. Dissertação (Mestr ado) – Faculdade de \nMedicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2008. \n \nIntrodução: A avaliação da reserva ovariana em re produção assistida (RA) busca identificar \nmulheres em que a exaustão folicular determine as dificuldades reprodutivas. Além da idade, \na presença de causas outras de subfertilidade, como a endometriose (EDT), implica \ninterferências negativas potenciais sobre a resposta ovariana. Objetivo: Avaliar a reserva \nfolicular ovariana de mulheres subférteis porta doras de endometriose e determinar o melhor \npreditor de má resposta em RA. Métodos: Foram analisados 87 ciclos de RA em mulheres \ncom idade inferior a 40 anos, ciclos menstrua is regulares, sem patologias endócrinas e com \nambos os ovários, sendo 30 ciclos em portadoras  de EDT (casos) e 57 ciclos em mulheres \nsubférteis por fator masculino exclusivo (contro les).  A reserva ovariana foi inferida pelas \ndosagens basais dos hormônios anti-mülleria no (AMH) e folículo estimulante (FSH), a \ncontagem de folículos antrais pequenos (CFA) e a medida do volume ovariano médio (VOM). \nCurvas Receiver Operating Characteristic  (ROC – AUC) foram traçadas para avaliação da \ncapacidade discriminatória de cada teste em identificar má resposta. Resultados: Pacientes \ncom EDT apresentaram FSH basal significativam ente maior em relação aos controles (9,13 ± \n5,09 mUI/mL vs. 6,28 ± 2,45 mUI/mL; p < 0,05), se m diferenças para AMH, CFA e VOM. O \nnúmero total de oócitos aspirados foi menor na EDT em relação aos controles (5,33 ± 3,43 vs. \n8,28 ± 5,8; p < 0,05) e correlaciono u-se significativamente com o AMH em ambos os grupos \n(EDT: r = 0,61; Controles: r = 0,58; p<0, 0001). O FSH basal apresentou correlação \nsignificativa com o total de oócitos aspirados apenas na EDT (r = -0,48; p<0,01); também na \nEDT, o AMH basal foi o marcador  individual com melhor potenci al discriminatório para má \nresposta (AUC = 0,875), seguido de FSH basal (AUC = 0,682) e VOM (AUC = 0,665), \n\nenquanto no grupo controle, o AMH foi o melhor marcador (AUC = 0,8372), seguido do \nVOM (AUC = 0,709) e da CFA (AUC = 0,686). Conclusões: O FSH basal está \nsignificativamente maior nas pacientes subférte is com EDT e correlaciona-se com a resposta \nem RA apenas nas portadoras da doença. Já  o AMH basal, é o marcador com o melhor \npotencial discriminatório de má resposta, i ndependentemente da presença da endometriose. \nCFA e VOM não se apresentaram como bons preditores de má resposta. Sendo assim, a \nassociação entre endometriose e subfertilid ade deve estar vinculada a alterações do \ncrescimento/desenvolvimento do folículo ovariano e não a prejuí zos sobre a reserva folicular \ngonadal propriamente dita. \n \nDESCRITORES \nEndometriose. Reserva Ovariana. Reprodução Assistida. \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n\nABSTRACT \n \nCARVALHO, B.R. Endometriosis influence on ovarian response in assisted \nreproduction cycles: probable association with  damage to follicular development, but \nnot to follicular reserve. 2008. Dissertação (Mestrado) – Faculdade de Medicina de Ribeirão \nPreto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2008. \n \nIntroduction: Ovarian reserve evaluation in assisted reproduction (AR) aims to identify \nwomen in whom follicular exhaustion determines reproductive difficulties. More than age, the \npresence of other subfertility factors, such as endometriosis (EDT), implies potential negative \ninterference on ovarian response. Objective: To evaluate follicular ovarian reserve in \nsubfertile patients with endometriosis and dete rmine the best predictor of poor response in \nAR. Methods: We evaluated 87 AR cycles of women presenting with less than 40 years of \nage, regular menses, no endocrine diseases and with both ovaries, divided in 30 EDT cycles \n(cases) and 57 cycles in women with subfertility associated to male factor (controls).  Ovarian \nreserve was determined based on basal levels of anti-müllerian hormone (AMH) and follicle-\nstimulating hormone (FSH), small antral foll icle count (AFC) and medium ovarian volume \n(MOV). Receiver Operating Characteristic curves (ROC – AUC) were obtained for evaluation \nof discriminatory capacity of each  test in identifying poor response. Results: EDT patients \npresented significantly higher basal FSH levels  when compared to controls (9,13 ± 5,09 \nmUI/mL vs. 6,28 ± 2,45 mUI/mL; p < 0,05) and ther e were no differences in AMH, AFC and \nMOV between groups. The total number of oocy tes retrieved was lower in endometriosis \nwhen compared to controls (5,33 ± 3,43 vs. 8,2 8 ± 5,8; p < 0,05) and significantly correlated \nwith AMH in both groups (EDT: r = 0,61; C ontrol: r = 0,58; p<0,0001). Basal FSH presented \nsignificant correlation with the number of oocyt es retrieved only among EDT patients (r  = -\n0,48; p<0,01); in EDT patients, either, basal AM H was the individual marker with the best \ndiscriminatory potential for poor responders id entification (AUC = 0,875), followed by basal \nFSH (AUC = 0,682) and MOV (AUC = 0,665), wh ereas among controls, AMH was the best \n\nmarker (AUC = 0,8372), followed by MOV (AUC = 0,709) and AFC (AUC = 0,686). \nConclusions: Basal FSH is significantly higher in subf ertile patients with endometriosis and \ncorrelates with ovarian respons e in AR among these patients. Basal AMH, by the way, is the \nindividual marker with the best  discriminatory potential in determining poor response, which \nis not dependent on endometriosis presence . AFC and MOV did not  presented as good \npredictors of poor response. The association between endometriosis and subfertility, therefore, \nmay be linked to prejudice to growth/developmen t of the ovarian follicle, but not to damage \nto the real ovarian follicular reserve. \n \nKEYWORDS \nEndometriosis. Ovarian Reserve. Assisted Reproduction. \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n\nLISTA DE FIGURAS \n \nFigura 1. Modulação do recrutamento e do desenvolvimento folicular pelo \nhormônio anti-mülleriano. .........................................................................................\n \n24 \n  \nFigura 2. Perfil metodológico do estudo.................................................................... 37 \n  \nFigura 3. Marcadores basais de reserva ovariana em pacientes subférteis \nportadoras de endometriose e controles (fator masculino exclusivo) ........................\n \n42 \n  \nFigura 4. Correlações (r) entre os marcad ores de reserva ovariana e o número de \nfolículos com diâmetro médio ≥ 18 mm no dia de administração da hCG, em \nportadoras de endometriose e controles (fator masculino exclusivo) ........................\n \n \n45 \n  \nFigura 5. Correlações (r) entre os marca dores de reserva ovariana e o número \ntotal de oócitos aspirados, em portadoras  de endometriose e controles (fator \nmasculino exclusivo). ................................................................................................\n \n \n46 \n  \nFigura 6. Curvas Receiver Operator Characteristic (ROC) para Idade, Hormônio \nFolículo-Estimulante e (FSH) e Ho rmônio Anti-Mülleriano (AMH) como \npreditores de má resposta, em portador as de endometriose e controles (fator \nmasculino exclusivo)..................................................................................................\n \n \n \n48 \n \n\nLISTA DE TABELAS \n \nTabela 1. Características clínicas e dose de  gonadotrofina utilizada para o estímulo \novariano em pacientes subférteis portador as de endometriose e controles (fator \nmasculino exclusivo).......................................................................................................\n \n \n40 \n  \nTabela 2. Marcadores basais de reserva ova riana em pacientes subférteis portadoras \nde endometriose e controles (fator masculino exclusivo)...............................................\n \n41 \n  \nTabela 3. Variáveis de resposta ovar iana ao estímulo gonadotrófico exógeno em \npacientes subférteis portadoras de e ndometriose e controles (fator masculino \nexclusivo) ........................................................................................................................\n \n \n41 \n  \nTabela 4. Correlações entre os marcador es de reserva ovariana e a resposta ao \nestímulo em ciclos de reprodução assist ida, em portadoras de endometriose e \ncontroles (fator masculino exclusivo) .............................................................................\n \n \n44 \n  \nTabela 5. Marcadores de reserva ovariana em pacientes subférteis portadoras de \nendometriose e controles, de acordo com o número total de oócitos aspirados .............\n \n49 \n \n \n \n \n  \n \n \n \n \n \n \n\nSUMÁRIO \n \nRESUMO  \nABSTRACT  \nLISTA DE FIGURAS  \nLISTA DE TABELAS  \n1. INTRODUÇÃO ............................................................................................................\n. 18 \n1.1. Contexto ........................................................................................................................ 18 \n1.2. Avaliação de reserva e resposta ovariana...................................................................... 20 \n1.2.1. Estradiol e inibina-B basais ........................................................................................ 21 \n1.2.2. Hormônio folículo-estimulante basal ......................................................................... 22 \n1.2.3. Testes dinâmicos de estimulação ovariana................................................................. 23 \n1.2.4. Hormônio anti-mülleriano basal................................................................................. 23 \n1.2.5. Contagem de folículos antrais .................................................................................... 25 \n1.2.6. Volume ovariano ........................................................................................................ 26 \n1.3. Endometriose e subfertilidade ....................................................................................... 27 \n2. OBJETIVOS ..................................................................................................................\n. 30 \n2.1. Objetivo geral ................................................................................................................ 30 \n2.2. Objetivos específicos..................................................................................................... 30 \n3. CASUÍSTICA E METODOLOGIA ............................................................................. 32 \n3.1. Casuística....................................................................................................................... 32 \n3.2. Estimativa da amostra.................................................................................................... 3 3 \n3.3. Métodos ......................................................................................................................... 33 \n3.3.1. Avaliação ovariana basal............................................................................................ 33 \n3.3.2. Metodologia das dosagens.......................................................................................... 34 \n3.3.3. Protocolo de indução .................................................................................................. 35 \n3.3.4. Avaliação da resposta ovariana .................................................................................. 35 \n3.4. Análises estatísticas ....................................................................................................... 38 \n4. RESULTADOS ..............................................................................................................\n. 40 \n4.1. Reserva ovariana: endometriose versus controles (fator masculino exclusivo)............ 40 \n4.2. Correlações: marcadores de reserva versus a resposta ao estímulo............................... 42 \n4.3. Marcadores de reserva ovariana e predição de má resposta ao estímulo ...................... 47 \n\n \n5. DISCUSSÃO ................................................................................................................... 51 \n5.1. Reserva e resposta ovariana em mulheres subférteis portadoras de endometriose ....... 51 \n5.2. Marcadores de reserva ovariana: correlações com a resposta a RA na endometriose .. 54 \n5.3. Marcadores de reserva ovariana e predição de má resposta ao estímulo ...................... 57 \n6. CONCLUSÕES............................................................................................................... 63 \n7. REFERÊNCIAS ............................................................................................................. 65 \n8. APÊNDICES. .................................................................................................................. 77 \nAPÊNDICE A – Carvalho BR et al. Ovarian Reserve Evaluation: State of the art. \nJ Assist Reprod Gen 2008;25:311-322.................................................................................\n \n77 \nAPÊNDICE B – Termo de consentimento de guarda de material ....................................... 89 \nAPÊNDICE C – Termo de consentimento livre e esclarecido............................................. 91 \n \n\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n1. INTRODUÇÃO \n\n 18\n1. INTRODUÇÃO \n \n1.1. CONTEXTO \n \nA dissipação dos movimentos feministas e a crescente inserção da mulher no mercado \nprofissional ao longo da segunda metade do s éculo XX foram fatores determinantes da \nremodelação de seu papel social e resultaram em nítida tendência de se postergar a \nmaternidade (LERIDON, 1998). Estudos dem onstram a expressiva multiplicação na \nproporção de nascimentos em mulheres com id ade igual ou superior a 35 anos entre as \ndécadas de 1970 e 1990, especialmente nos país es desenvolvidos, onde se estima que tais \neventos possam corresponder a mais de 25% dos nascimentos até o fim da década atual (TE \nVELDE & PEARSON, 2002). \nConquanto seja um reflexo de um processo que vislumbra a equidade sócio-econômica \nentre os gêneros, a pressão da sociedad e moderna pelo adiamento da maternidade \ndesconsidera inadvertidamente a finitude da função reprodutiva feminina e implica um \naumento na prevalência da subfertilidade (TE VELDE & PEARSON, 2002), tornando-se cada \nvez maior a procura por serviços de reprodução assistida (RA).  \nComo resultado desse aumento, especial atenção tem sido dada à avaliação do \npotencial reprodutivo frente ao esperado enve lhecimento ovariano. A perda progressiva da \npopulação folicular ovariana é demonstrada de sde meados do século XX, estimada como \nsendo da ordem de 75% entre 30 e 40 anos de idade (BLOCK, 1951; RICHARDSON et al., \n1987; GOUGEON, 1996), e acompanhada paralelament e de perdas significativas também na \nqualidade dos oócitos (TE VELDE & PEARSON, 2002). Entretanto, as alterações ocorrem \neminentemente em ambiente gonadal e grande parcela das mulheres nessa faixa etária \npermanece com ciclos menstruais aparente mente normais (TE VELDE & PEARSON, 2002), \n\n 19\nconstituindo sua identificação um grande desafio à medicina reprodutiva. \nNo contexto, a avaliação da reserva f uncional da gônada feminina surge como \ntentativa de identificar mulheres em que a exaust ão folicular determine as dificuldades em se \nobter uma gestação, ainda que espontânea. No cas o específico da assistência em RA, almeja-\nse melhor aconselhar os casais e nortear pr otocolos de estimulação, amenizando encargos \nemocionais e financeiros de um processo te rapêutico cujos resultados ainda se encontram \naquém do desejado. Além disso, temos que consid erar que à idade associam-se fatores outros \nde subfertilidade, que exigem ainda mais ri gor na individualização dos esquemas de indução. \nA presença de entidades nosológicas como  a endometriose e a síndrome dos ovários \npolicísticos, por exemplo, impli ca interferências negativas mar cantes sobre a fertilidade e, \npossivelmente, a resposta ovariana, o que é comumente desconsiderado pela comunidade \ncientífica, que analisa uniformemente todos os  grupos de pacientes, independentemente dos \nfatores de subfertilidade presentes.  \nInfelizmente, segundo revisão recente r ealizada (APÊNDICE A), ainda não se \nconseguiu determinar um marcador ou esquema  propedêutico suficientemente acurado para o \nuso protocolar em serviços de RA (CARVALHO et al., 2008), mas são incontáveis as lacunas \nrestantes, o que instiga a pesquisa e permite que novos dados surjam a cada dia. A proposta de \numa avaliação individualizada baseada nas car acterísticas clínicas  e nos fatores de \ninfertilidade de cada paciente abre uma possib ilidade de eleger marcadores mais ou menos \neficazes para determinada população e talvez permita melhores valores prognósticos dos \nexames atualmente disponíveis.  \n \n \n \n \n\n 20\n1.2. AVALIAÇÃO DE RESERVA E RESPOSTA OVARIANA \n \nCom grande entusiasmo, marcadores sérico s e ultrassonográficos têm sido testados, \ncom objetivo de avaliar quantitativamente e qu alitativamente a reserva funcional ovariana, \nbuscando a identificação de mulheres com menor chance de obter uma gestação, \nprincipalmente as candidatas a ciclos de RA, mesmo depois de repetidas tentativas. A \ndespeito da vasta literatura acerca do tema, o conhecimento até pouco tempo garantia apenas \nmodestas propriedades preditivas quanto aos resultados de RA (BROEKMANS et al., 2006), \nficando sua utilização deveras aquém do suficiente à necessidade clínica. \nAcreditamos que um teste de avaliação da reserva ovariana seria ideal se permitisse \ninferir a quantidade e a qualidade dos folículos primordiais restantes nos ovários após um \nciclo menstrual normal, bem como da capacidade dos folículos recrutados no ciclo vigente de \nse desenvolverem adequadamente, garantindo processos saudáveis de  ovulação, fertilização, \nembriogênese e implantação. Em outras palavr as, o teste ideal seri a aquele capaz de \ndeterminar as chances de gestação no ciclo atual, espontâneo ou induzido, assim como de \nrespaldar a sucessividade dos ci clos ovulatórios e, assim, estim ar o potencial reprodutivo da \nmulher em longo prazo.  \nSão comumente utilizados com tal finalidade  marcadores séricos e ultrassonográficos \naferidos na fase folicular precoce (basais), além de testes dinâmicos de estimulação ovariana. \nEntre os marcadores classicamente utilizados estão o estradiol (E2), a inibina-B e o hormônio \nfolículo-estimulante (FSH) basais, e os testes de estimulação com o citrato de clomifeno, o \nFSH exógeno e os análogos do hormônio liberador de gonadotrofinas (aGnRH). \nModernamente, assumem destaque na literatura a dosagem do hormônio anti-Mülleriano basal \n(AMH) e a ultrassonografia para  a realização das medidas ovarianas e da contagem de \nfolículos antrais (CFA). \n\n 21\n1.2.1. Estradiol e inibina-B basais \n \nEstudos avaliando o E2  basal na predição da reserva e da resposta ovariana em RA, \nmesmo os favoráveis ao uso, não têm sido capazes de demonstrar correlação com o \ndesenvolvimento folicular observado (FRATA RELLI et al., 2000), re produzir diferenças \nsignificativas entre pacientes más e boas respondedoras (FIÇICI OGLU et al., 2006) ou \npredizer a ocorrência de gestação (SCOTT et al., 1989; LICCIARDI et al., 1995; SMOTRICH \net al., 1995). \nEstudos avaliando a inibina-B geraram boa s perspectivas quanto ao seu uso na \npredição da elevação estrogêni ca, do número de oócitos obtidos e das taxas de cancelamento \nem ciclos de RA (SEIFER et al., 1997); ainda, correlações si gnificativas ao FSH basal e à \nCFA têm sido demonstradas (TINKANEN et al., 2001). Outros estudos, entretanto, não foram \ncapazes de reiterar os resultados favoráveis ao  uso da inibina-B como marcador da reserva \novariana (HALL et al., 1999; CORSON et al ., 1999; SCHEFFER et al., 2007), faltando na \nliteratura dados que confirmem sua associaç ão com maturação folicular e a qualidade \noocitária (FRANCHIMONT et al., 1990; FOWLER et al., 1995). \nSendo assim, as controvérsias existentes, a baixa acurácia pred itiva e a falta de \npadronização de cut offs com sensibilidade e especificidade atrativas sugerem que se evite o \nuso rotineiro do E2 e da inibina-B basais enquanto determinantes da inclusão de casais em \nprogramas de RA (BROEKMANS et al., 2006), devendo-se dispor de suas dosagens apenas \nem casos individualizados eventuais. \n \n \n \n \n\n 22\n1.2.2. Hormônio folículo-estimulante basal \n \nO FSH basal, sem dúvida, ainda é o mais es tudado dentre os marcadores da reserva \novariana em todo o mundo (SILBERSTEIN et al., 2006) e inúmeros estudos têm revelado seu \npotencial como preditor da resposta folicular (FRANCO et  al., 2002), do número de oócitos \naspirados, das taxas de cancelamento (ASHRAFI  et al., 2005) e de gestação (WATT et al., \n2000; KLINKERT et al., 2005; VAN DER STEEG et al., 2007) em ciclos de RA. \nNo entanto, relata-se a ocorrência de gestação em aproximadamente metade das \nmulheres com seus valores sé ricos basais elevados (VAN MONTFRANS et al., 2000). As \ncontrovérsias permanecem ao se demonstrarem taxas de gravidez em mulheres com menos de \n35 anos e FSH basal elevado superiores às de mu lheres mais velhas e com níveis normais da \ngonadotrofina (LUNA et al., 2007). \nDessa forma, sugere-se que a acurácia do FS H basal na predição de má resposta \nsomente se faça adequada quando considerados limiares excessivamente altos \n(BROEKMANS et al., 2006), o que, pela ocorrê ncia efêmera, reduz seu valor na prática \nclínica e impede que seja usado como um critéri o estrito de exclusão de casais candidatos a \nciclos de RA; pode-se, contudo, a ssociar a outros marcadores di sponíveis ou utilizá-lo de \nforma individualizada, como screening inicial a nortear o acons elhamento. Como sugerido \npreviamente, o FSH basal elevado subsidiaria o aconselhamento mais cuidadoso de pacientes \ncom mais de 35 anos, principalmente no que con cerne ao maior número de ciclos cancelados \ne à menor reposta ovariana ao estímulo (LUNA et al., 2007). \n \n \n \n \n\n 23\n1.2.3. Testes dinâmicos de estimulação ovariana \n \nOs testes de estímulo com aGnRH ( GAST) e FSH (EFORT) assumem alguma \nimportância na predição da resposta a ciclos de RA (KWEE et al., 2003; KWEE et al., 2006), \nmas não parecem ser superiores a marcadores estáticos, nem mesmo quando se realizam testes \nsubseqüentes, o que se aplica principalm ente ao GAST (HENDRIKS et al., 2005; \nBROEKMANS et al., 2006). \nPara o clássico teste do citrato de cl omifeno, conquanto ainda assuma algum valor \nprognóstico na avaliação de mulh eres com mais de 35 anos ou com história prévia de má \nresposta (CORSON et al., 1999),  estudos têm demonstrado sens ibilidades mais expressivas \npara os marcadores basais na predição do desenvolvimento folicul ar (WATT et al., 2000; \nFRANCO et al., 2002; KWEE et al., 2003; JA IN et al., 2004; HENDRIKS et al., 2005; \nHAADSMA et al., 2007). \nAo se programar o uso de teste dinâmico para  predição da resposta em ciclos de RA, \nhá de se considerar o acréscimo aos já elevados custos do tratamento em RA e os efeitos \nadversos potenciais, em que se pesem os riscos de hiperestimulação ovariana inadvertida, \nainda que mínimos, sem relação direta com tent ativa real de se obter uma gestação. Assim, \ntem-se dado preferência aos marcadores basais de reserva e resposta ovariana, reservando os \ntestes de estímulo para casos específicos. \n \n1.2.4. Hormônio anti-mülleriano basal \n \nO AMH é expresso nos folículos ovarianos de sde a 36ª semana de vida intra-uterina \n(RAJPERT-DE MEYTS et al., 1999) e com maio res concentrações a pa rtir da puberdade \n(FANCHIN et al., 2003). Seu pa pel biológico na mulher aind a é pouco esclarecido, mas sua \n\n 24\nexpressão é mantida até que a diferenciação em folículo antral seja suficiente para a seleção e a \ndominância, quando a modulação do crescimento folicular é assumida pelo FSH (WEENEN et \nal., 2004). Dessa forma, as ev idências levam a crer que o AM H atue como um modulador do \nrecrutamento folicular (DURLINGER et al., 1999; FANCHIN et al., 2003; VISSER et al., 2007) e \num determinante da permissividade à ação do FSH (DURLINGER et al., 1999; DURLINGER et \nal., 2001) e do LH (DI CLEMENTE et al., 1994) nos folículos ovarianos (Figura 1). \n \n \nFigura 1. Modulação do recrutamento e do desenvolvimento folicular pelo hormônio anti-\nmülleriano (adaptado de Visser & Themmen, 2005). \n \nUma vez considerado indicativo do pool de folículos primordiais recrutáveis presentes \nna gônada (GOUGEON, 1996; SCHEFFER et al., 1999), o AMH tem sido sugerido na prática \nclínica como um marcador mais fidedigno da sua reserva folicular e, assim, um melhor \npreditor da resposta ao estímulo em ciclos  de RA (VAN ROOIJ et al., 2002; TE VELDE & \n\n 25\nPEARSON, 2002; GRUIJTERS et al., 2003; FANCHIN et al., 2003; VISSER & THEMMEN, \n2005; MUTTUKRISHNA et al., 2005; SCHEFFER et al., 2007). Ainda, suas concentrações \nplasmáticas pouco variáveis ao longo do cicl o menstrual (HEHENKAMP  et al., 2006; LA \nMARCA et al., 2006; ELGINDY et al., 2008; TSEP ELIDIS et al., 2007) e mesmo entre os \nciclos consecutivos (FANCHIN et al., 2005) c onferem uniformidade na interpretação e \nmaleabilidade quanto ao momento de coleta, o que  o torna mais atrativo que os marcadores \nclássicos como E2, inibina-B e FSH. \nPor ser um teste relativamente novo, a es cassez de estudos ainda impede que se \ndeduza a real importância do AMH na avaliação da função ovariana. Entretanto, tomando por \nbase os resultados favoráveis e as correlações si gnificativas com a CFA e diferentes variáveis \nde resposta em ciclos de RA (FIÇIC IOGLU et al., 2006; LA MARCA et al., 2007), \nacreditamos no futuro promissor desse marcador  e já se pode inferir que tenha valor no \nmínimo semelhante ao atribuído à CFA na pred ição de má resposta ovariana (BROER et al., \n2008). \n \n1.2.5. Contagem de folículos antrais \n \nÉ prevalente na literatura que a CFA seja um bom marcador da reserva ovariana e um \npreditor adequado da resposta em ciclos de RA. A revisão si stemática de Broekmans et al., \nconquanto não tenha determinado valor da CFA na predição de má resposta ovariana, admitiu \nsua importância como teste de screening de casais candidatos a ciclos de RA (BROEKMANS \net al., 2006). \nEstudos recentes têm mostrado correlações significativas com as  concentrações dos \nmarcadores séricos classicamente utilizad os (HAADSMA et al., 2007) e o AMH (FANCHIN \net al., 2003; VISSER & THEMMEN, 2005), assim co mo diferenças significativas entre as \n\n 26\nmulheres normo e más respondedoras ao estím ulo em RA (ELGINDY et al., 2008), chegando \na CFA a ser apontada como o melhor dentre t odos os marcadores disponíveis de reserva e \nresposta ovariana (BANCSI et al., 2002; SCHEFFER et al., 2003). \nEspecial atenção tem sido dada aos folíc ulos antrais pequenos, tendo-se observado \nassociação significativa entre a resposta normal em RA e a CFA de folículos com diâmetros ≤ \n5-6 mm (KLINKERT et al., 2005; HAADSMA  et al., 2007), bem como correlações \nsignificativas com todos os testes endócrinos de  reserva ovariana disponí veis, diferentemente \ndo observado com folículos maiores, condizente s apenas com o volume ovariano e os níveis \nde inibina-B (HAADSMA et al., 2007). \nEm síntese, os resultados da literatura parecem confluir para a consagração da CFA \ncomo um bom marcador da reserva e preditor da resposta ovariana, além de se destacar pela \npraticidade de sua execução, até mesmo como pa rte do exame ultrassonográfico rotineiro na \navaliação ginecológica de mulheres candidatas a ciclos de RA. \n \n1.2.6. Volume Ovariano \n \nAssim como a CFA, tem-se tentado associ ar o volume ovariano (VO) aferido pela \nultrassonografia ao patrimônio funcional da gônada e ao sucesso em ciclos de RA. Apesar de \nestudos terem demonstrado nítida relação direta entre o número de oócitos em ciclos de RA e \nVO (SYROP et al., 1999), e correlações signif icativas entre diminuição das medidas \novarianas, aumento da idade e níveis elevados de FSH basal (BOWEN et al., 2007), a análise \nminuciosa dos dados disponíveis não permite encontrar ainda aplicab ilidade clínica na \npredição de má reposta ou gestação ( BROEKMANS et al., 2006). Dados recentes \ndemonstram não haver diferenças entre as  médias de VO de mu lheres normo e má \nrespondedoras em ciclos de RA (ELGINDY et al., 2008). \n\n 27\n1.3. ENDOMETRIOSE E SUBFERTILIDADE \n \nEstima-se que as queixas de subfertilidade estejam presentes em aproximadamente \n60% dos casos de endometriose (MOURA et al ., 1999; LITTMAN et al., 2005) e que mais da \nmetade das mulheres subférteis sem causa aparente venham a receber o diagnóstico da doença \nem exame laparoscópico investigativo (HILL,  1992). Em outras palavras, estima-se que as \nchances de se diagnosticar endometriose sejam seis a oito vezes maiores em mulheres com \ndificuldades reprodutivas submetidas a exame laparoscópico (VERKAUF, 1987). \nA despeito da habitual asso ciação entre endometriose e su bfertilidade, ainda não se \nconseguiu determinar um mecanismo etiopatogênico único que a explique. Na ausência de \ndistorções anatômicas e da barreira mecânica ao funcionamento normal das tubas uterinas \n(SCHENKEN et al., 1984), é possível que o el o fisiopatológico envolva alterações \nmoleculares do microambiente pélvico-peritonial e ovariano, com influência negativa sobre o \ndesenvolvimento folicular (SCHENKEN et al ., 1984; TUMMON et al., 1991; TOYA et al., \n2000), o processo ovulatório (SUGINAMI & YANO, 1988), a qualidade do oócito e o \nprocessos de fertilização, embriogênese  (SIMÓN et al., 1994; PELLICER et al., 1995; \nGARRIDO et al., 2000; LEBOVIC et  al., 2001) e implantação embrionária (LESSEY et al., \n1994; ARICI et al., 1996; KAO et al., 2003).  \nEmbora o advento das técnic as de RA de alta comp lexidade (Fertilização in vitro – \nFIV – e Injeção intracitoplasmática de espermat ozóides – ICSI) tenha trazido algum alento à \npopulação de mulheres subférteis portadoras  da endometriose (TUMMON et al., 1991; \nSOLIMAN et al., 1993; KODAMA et  al., 1996), a tendência moderna de se esperar piores \nresultados reprodutivos entre as portadoras da doença parece preponderar; são apontadas \ndiferenças significativas entre o número de oócitos aspirados, as taxas de fertilização, \n\n 28\nimplantação e gestação das mulheres subférte is portadoras e não portadoras (BARNHART et \nal., 2002). \nCom base em estudos recentes, entretant o, o comprometimento dos resultados dos \nprocedimentos de RA em pacientes com endome triose ainda permanece uma controvérsia da \nmedicina reprodutiva. Trabalhos recentes têm ora confirmado alguma interferência \n(TRINDER & CAHILL, 2002; REIS et al., 2004; SUZUKI et al., 2005; GUPTA et al., 2006; \nKUMBAK et al., 2008), ora afirma do que os resultados de RA são, ao menos, semelhantes \naos encontrados em não portadoras da doe nça (MATSON & YOVICH, 1986; DMOWSKI et \nal., 1995; GEBER et al., 1995; OLIVENNES et  al., 1995; ISAACS et al., 1997; HICKMAN, \n2002; AL-FADHLI et al., 2006). \nConsiderando-se a grande quantidade de estudos e especulações acerca da \nsubfertilidade associada à endometriose, surpr eende a escassez na l iteratura de artigos \nrelacionando a doença à avaliação dos marcadores  de reserva e resposta ovariana em RA. Os \nescassos estudos sugerem que tais marcadores  podem apresentar comportamentos distintos \nentre portadoras e não porta doras da endometriose (PAL et al. 1998; HOCK et al., 2001; \nBARNHART et al., 2002; LEMOS et al., 2008), sendo, assim, possível antever algum valor \nna predição da resposta gonadal ao estím ulo exógeno controlado, seja referente ao \ndesenvolvimento folicular, ao número de oócitos obtidos ou à ocorrência de gestação. \nAté a presente data, não encontramos estudos  correlacionando os níveis sanguíneos de \nmarcadores de reserva ovariana com resposta a ciclos de RA ou determinando a capacidade \ndiscriminatória desses marcadores na predição  de má resposta entre as portadoras da \nendometriose. \n\n 29\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n2. OBJETIVOS \n\n 30\n2. OBJETIVOS \n \n2.1. OBJETIVO GERAL \n \nAvaliar a reserva folicular e a resposta ovariana em ciclos de reprodução assistida de \nmulheres subférteis portadoras de endometriose. \n \n2.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS \n \n• Avaliar a reserva folicular de mulheres subférteis portadoras de endometriose, pelas \ndosagens basais dos hormônios anti-mülleri ano (AMH) e folículo estimulante (FSH), a \ncontagem de folículos antrais pequenos (CFA) e a medida do volume ovariano médio \n(VOM), estes dois últimos parâmetros avaliados através da ultrassonografia. \n \n• Identificar marcadores indivi duais que possam se destacar na inferência da reserva \novariana e predição da resposta em ciclos de RA, em mulheres inférteis portadoras de \nendometriose. \n \n• Avaliar a capacidade discriminatória dos mar cadores da reserva folicular ovariana na \npredição da má resposta a ciclos de reproduç ão assistida (RA) em mulheres subférteis \nportadoras de endometriose. \n \n\n 31\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n3. CASUÍSTICA E METODOLOGIA \n\n 32\n3. CASUÍSTICA E METODOLOGIA \n \n3.1. CASUÍSTICA \n \nFoi realizada avaliação prospectiva de 278 ciclos em 227 pacientes subférteis \nsubmetidas a procedimentos de Reprodução Assistida (RA) no serviço de Reprodução \nHumana do Hospital das Clínicas da Faculdad e de Medicina de Ri beirão Preto (HCFMRP-\nUSP), da Universidade de São Paulo, entre junho de 2006 e fevereiro de 2008. Este projeto \nfoi submetido ao Comitê de Ética em Pes quisa do HCFMRP-USP, que foi favorável a sua \nexecução e todas as pacientes assinaram termo de consentimento livre e esclarecido (ANEXO \nB). \nOs critérios de inclusão no estudo foram: (1) infertilidade primária ou secundária, com \npelo menos dois anos de evolução, associada à endometriose ou a fator masculino; (2) idade \ninferior ou igual a 40 anos; (3) ciclos menstr uais regulares; (4) ausê ncia de patologias \nendócrinas com possível efeito deletério sobre o potencial reprodutivo (disfunções \ntireoidianas, hiperprolactinemia, anovulação hiperandrogênica, alterações do metabolismo \nglicídico); (5) presença de ambos os ovários . Todas as pacientes haviam sido submetidas \npreviamente a videolaparoscopia para confirmação de presença da endometriose. \nForam critérios de exclusão do estudo: (1) identificação ultrass onográfica de cistos \novarianos endometrióticos ou foliculares; (2) antecedente cirúrgico com abordagem ovariana \npotencialmente deletéria à população folicular (oof oroplastia); (3) uso de hormônios nos três \nmeses antecedentes à coleta do sangue. \nPara a composição do estudo, preencheram os  critérios de inclus ão 78 pacientes (95 \nciclos), tendo sido posteriormente excluídas 6 p acientes (8 ciclos): duas pacientes (2 ciclos) \npela presença de cistos foliculares; duas (3  ciclos) por endometrio mas ovarianos; e duas (3 \n\n 33\nciclos) por ooforoplastia prévia. As paciente s incluídas foram divididas em dois grupos: o \ngrupo I incluiu 30 ciclos de repr odução assistida, realizados em 24 mulheres subférteis \nportadoras de endometriose; o grupo II (grupo controle) incluiu 57 ci clos, em 48 pacientes \ncuja subfertilidade foi atribuída exclusivamente a fator masculino. \n \n3.2. ESTIMATIVA DE AMOSTRA \n \nCom a média de 9,5 ± 4,8 oócitos captados em  pacientes normais (Bancsi, 2002), \nconsiderando como alteração significativa a queda de 40% no número de oócitos captados em \npacientes com endometriose, usando teste bicaudal com poder de 80% e nível de significância \nde 5%, foi estimado o mínimo de 30 ciclos para  o grupo de casos de endometriose e 30 ciclos \npara grupo controle. \n \n3.3. MÉTODOS \n \n3.3.1. Avaliação ovariana basal \n \nAs coletas das amostras de sangue de p acientes candidatas a ciclos de reprodução \nassistida (RA) foi realizada durante o início da fa se folicular precoce (entre o 3º e o 5º dia) de \nciclo menstrual prévio, preferencialmente no ci clo imediatamente antecedente ao início do \ntratamento para indução de ovulação, como se faz rotineiramente em nosso serviço. As \namostras foram centrifugadas a 2500 rpm e os respectivos soros armazenados em temperatura \nde -70°C para análise posterior conjunta e as alíquotas do soro armazenado foram separadas \npara dosagem em único momento dos hor mônios anti-mülleriano (AMH) e folículo \nestimulante (FSH), e estradiol (E2).  \n\n 34\nNo mesmo dia da coleta, todas as pacientes foram submetidas a exame \nultrassonográfico bidimensional, pela via transv aginal, para contagem de folículos antrais \ncom diâmetro médio de até 6 mm e medida dos volumes de ambos os ovários, tendo-se \nutilizado aparelho ATL HDI 3000 (ATL U ltrasound, Bothel, WA, USA), com sonda \nendovaginal na frequência de 4,0 a 9,0 MHz. O cálculo do volume ovariano foi feito a partir \nda fórmula: Volume ovariano = me dida 1 X medida 2 X medida 3 X π/6, derivada da forma \nclássica para cálculo do volume de estruturas  esféricas (YAMAN et al., 2003), em que as \nmedidas 1, 2 e 3 corresponderam aos máximos diâmetros perpendiculares para cada ovário. \n \n3.3.2. Metodologia das dosagens \n \nA dosagem do AMH foi realizada no La boratório de Imunologia Clínica do \nDepartamento de Clínica Médica do Hospital da s Clínicas da Faculdade de Medicina de \nRibeirão Preto da Universidade de São Paul o, por teste imunoenzimá tico ultrassensível – \nELISA (Immunotech Inc, France), com respectivos coeficientes de variabilidade inter e intra-\nensaios de 14,2% e 12,3%. Para o FSH, a de terminação foi feita no Laboratório de \nReprodução Humana do Departamento de Gineco logia e Obstetrícia do Hospital das Clínicas \nda Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade  de São Paulo, por \nquimioluminescência (Immulite 2000, DPC, USA), com coeficientes de variação interensaios \nde 2,9% a 4,2% e intra-ensaio de 4,2%. O E2 também foi dosado no Laboratório de \nReprodução Humana do Departamento de Gineco logia e Obstetrícia do Hospital das Clínicas \nda Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade  de São Paulo, por \nquimioluminescência (Immulite 2000, DPC, USA), com coeficientes de variação intra-ensaio \nde 2,95%. \n \n\n 35\n3.3.3. Protocolo de indução \n \nOs ciclos de RA iniciaram-se no máximo 3 meses após a coleta das amostras de \nsangue e avaliação ultrassonográfica. Resumidamente, a inibição hipofisária foi realizada pela \nadministração subcutânea diária do acetato de leuprolida (Lupron® - Abbott), iniciada na fase \nmédio-luteal do ciclo imediatamente antecedente  ao programado para início do tratamento. \nApós o fluxo menstrual, a estimulação ovariana fo i iniciada com doses di árias de folitrofina \nrecombinante (Gonal-F® - Serono) ou de gonadotrofina pós-menopausal (Menopur® - \nFerring Pharmaceuticals), tendo-se realizado a m onitoração via ultrassonografia endovaginal \ne reajustado as doses de maneira individualizada a partir do sétimo dia de tratamento. \nA administração da gonadotrofina coriônica recombinante (hCG) (Ovidrel® - Serono) \nfoi realizada quando um mínimo de três folícul os ovarianos dominantes atingiram diâmetro \nmédio maior ou igual a 18 mm; a aspiração folicu lar para captação oocitária foi realizada 34-\n36 horas após a administração da hCG. \n \n3.3.4. Avaliação da resposta ovariana \n \nDe acordo com Bancsi et al., do ponto de vista prático, se riam necessários ao menos \nquatro oócitos para a obtenção de dois embriões transferíveis ao final de um ciclo de RA, se \nconsideradas taxas de fertilização entre 50% e 60% (BANCSI et al., 2002); porém, a má \nresposta ovariana ao estímulo em RA não en contra na literatura definição consensual, \npodendo ser analisada não apenas pelo número de oócitos aspirados (BANCSI et al., 2002; \nELGINDY et al., 2008; KLINKERT et al., 2005;  LA MARCA et al., 2007; LUNA et al., \n2008), mas, também, pela contagem de folículos dominantes com diâmetro médio ≥ 18 mm \nno dia de administração da hCG (JENKINS et  al., 1991; EVERS et al., 1998). Dessa forma, \n\n 36\noptamos por inicialmente classificar as pa cientes em dois grupos, considerando os dois \ncritérios separadamente (folículos  dominantes e oócitos aspirados).  Para o critério “folículos \ndominantes”, foi considerada má resposta o desenvolvimento de menos de quatro unidades. \nPara o critério “oócitos aspi rados”, foi considerada má res posta a obtenção de menos de \nquatro unidades aspiradas. \nAs etapas do estudo encontram-se resumidas na Figura 2. \n\n 37\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nFigura 2. Perfil metodológico do estudo. \n227 casais subférteis; 278 \nciclos consecutivos de \nreprodução assistida \n78 pacientes; 95 ciclos \nCritérios de inclusão no estudo: \n• Infertilidade com evolução ≥ 2 anos; \n• Associação com endometriose ou fator masculino;  \n• Idade ≤ 40 anos; \n• Ciclos menstruais regulares;  \n• Ausência de patologias endócrinas; \n• Presença de ambos os ovários. \nCritérios de exclusão do estudo: \n• Cistos ovarianos simples (2 pacientes, 2 ciclos) \n• Cistos ovarianos endometrióticos (2 pacientes, 3 ciclos); \n• Ooforoplastia prévia (2 pacientes, 3 ciclos) \n• Uso recente de hormônios (nenhum evento). \n72 mulheres incluídas; 87 ciclos: \n• Casos de endometriose: 24 pacientes; 30 ciclos. \n• Controles (fator masculino exclusivo): 48 pacientes; 57 ciclos. \n(1) Avaliação da reserva ovariana: \n \n• Hormônio anti-mülleriano (AMH) basal \n• Hormônio folículo-estimulante (FSH) basal \n• Contagem ultrassonográfica de folículos antrais ≤ 6 mm (CFA) \n• Volume ovariano médio (VOM) \n(2) Protocolo longo de estimulação (acetato de leuprolida + gonadotrofinas) \n \n(3) Indução de ovulação (hCG recombinante) \n \n(4) Avaliação da resposta ovariana: \n \n• Número de folículos ≥ 18 mm no dia da hCG \n• Número total de oócitos aspirados \n• Número de oócitos em MII aspirados \n\n 38\n3.4. ANÁLISES ESTATÍSTICAS \n  \nOs dados obtidos a partir das dosagens hor monais e medidas ultrassonográficas foram \ncruzados com características dos grupos e os re sultados da indução de ovulação em ciclo de \nreprodução assistida. Com isso foram analisadas as associações com a resposta ovariana, pela \ncontagem do número de folículos com diâmetro médio ≥ 18 mm no dia de administração da \ngonadotrofina coriônica recombinante, o número total de oócitos aspira dos e o número de \noócitos em metáfase II. \nUtilizando o programa GraphPad Prism versão 5.00 (GraphPad Software, Inc, 2007), \ntodos os resultados foram submetidos ao te ste de normalidade de D`Agostino & Pearson, \ntendo sido aplicados testes t de  Student para amostras com distribuição normal e teste de \nMann-Whitney para amostras sem padrão de normalidade; as correlações foram obtidas a \npartir do cálculo dos coeficientes de Pear son. Além disso, foram traçadas as curvas Receiver \nOperating Characteristic  (ROC) e obtidas as áreas sob as curvas (AUC), sensibilidade, \nespecificidade e valores preditivos utili zando-se o programa MedC alc versão 9.3.7.0 (2007). \nPara interpretação de curvas ROC, AUC = 1,0 significam perfeita discriminação e AUC = 0,5 \nimplica ausência completa de poder discriminatório do teste (BROEKMANS et al., 2006). \n \n \n \n \n\n 39\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n4. RESULTADOS \n\n 40\n4. RESULTADOS \n \n4.1. RESERVA OVARIANA: ENDOMETRIOSE VERSUS CONTROLES (FATOR \nMASCULINO EXCLUSIVO) \n \nEntre as pacientes com endometriose e o grupo controle, não houve diferenças \nsignificativas quanto a idade, índice de massa  corporal (IMC) e do se de gonadotrofina \nrecombinante utilizada (Tabela 1). \n \nTabela 1. Características clínicas e dose de  gonadotrofina utilizada para o estímulo \novariano em pacientes subférteis portador as de endometriose  e controles (fator \nmasculino exclusivo). \n \n Endometriose Controle p \nIdade em anos (range) 35 (28 - 39) 33 (24 - 40) 0,2373 \nIMC (kg/m2) 23,65 ± 3,67 24,11 ± 3,73 0,6849 \nDose FSH exógeno (UI) 2198 ± 1094 2015 ± 710 0,8532 \nNota: idade expressa como mediana; demais valores e xpressos como média ± desvio padrão. IMC = índice de \nMassa Corporal; FSH = Hormônio Folículo-estimulante. \n \nHouve diferença significativa entre os ní veis séricos do FSH basal de pacientes \nsubférteis portadoras de endometriose e paciente s controles. Já os níveis séricos basais do \nAMH, a contagem de folículos antrais (CFA ) e o volume ovariano médio (VOM), não se \napresentaram significativamente distintos entr e os grupos (Tabela 2; Figura 3). Entre as \nvariáveis da resposta ovariana, o número de  oócitos aspirados foi o único a apresentar \ndiferença significativa entre os grupos (Tabela 3).  \n \n \n\n 41\n \n \n \n \n \nTabela 2. Marcadores basais de reserva ovarian a em pacientes subférteis portadoras de \nendometriose e controles (fator masculino exclusivo). \n \n Endometriose Controles p \nFSH basal (mUI/mL) 9,13 ± 5,09 6,28 ± 2,45 0,0109 \nAMH basal (pmol/L) 12,04 ± 8,73 13,71 ± 11,71 0,872 \nCFA basal 8,0 ± 5,38 9,87 ± 4,62 0,0625 \nVOM (cm3) 5,64 ± 2,2 5,74 ± 1,78 0,8125 \nNota: valores expressos como média ± desvio padrão. Legenda: FSH = Hormônio Folículo-estimulante; AMH = \nHormônio Anti-mülleriano; E2 = Estradiol; CFA = Contagem de Folículos Antrais; VOM = Volume Ovariano \nmédio. \n \n \n \n \nTabela 3. Variáveis de resposta ovariana ao estímulo gonadotrófico exógeno em \npacientes subférteis portadoras de endometriose e controles (fator masculino exclusivo). \n \n Endometriose Controles p \nFolículos ≥ 18 mm 3,63 ± 2,67 3,83 ± 2,52 0,6612 \nOócitos aspirados 5,33 ± 3,43 8,28 ± 5,8 0,0372 \nOócitos em MII aspirados 3,93 ± 3,00 5,05 ± 3,17 0,1191 \nNota: valores expressos como média ± desvio padrão. Legenda: MII = Metáfase II. \n \n\n 42\n \nFigura 3. Marcadores basais de reserva ovaria na em pacientes subférteis portadoras de \nendometriose e controles (fator masculino ex clusivo). Legenda: EDT = Endometriose; FSH = \nHormônio Folículo-estimulante; AMH = Hormôn io Anti-mülleriano; CFA = Contagem de \nFolículos Antrais. * p < 0,05. \n \n4.2. Correlações: marcadores de reserva versus a resposta ao estímulo \n \nA Tabela 4 apresenta os coeficientes de co rrelação de Pearson entr e os marcadores de \nreserva ovariana e a resposta ao estímulo em cicl os de reprodução assistida, em portadoras de \nendometriose e controles (fator masculino exclusivo). \nO número de folículos com diâmetro médio ≥ 18 mm no dia de administração da hCG \ncorrelacionou-se significativamente com o AMH tanto no grupo com endometriose (r = 0,54; \np < 0,01) quanto nos controles (r = 0,39; p < 0,01). Também no grupo com endometriose, o \nnúmero de folículos ≥ 18 mm no dia da hCG se correla cionou significativamente com FSH (r \n= - 0,47; p < 0,01) e VOM (r = 0,42; p < 0,05), enquanto que estas variáveis não estiveram \n\n 43\ncorrelacionadas no grupo controle. Neste últim o obteve-se correlação significativa somente \ncom a idade (r = - 0,40; p < 0,01) (Figura 4). \nO número total de oócitos aspirados corre lacionou-se significativamente com o AMH \ntanto no grupo com endometriose (r = 0,61; p<0,001) quanto nos controles (r = 0,58; \np<0,0001), de forma bastante similar. No grupo co m endometriose, o número total de oócitos \naspirados também se correlacionou signifi cativamente com o FSH (r = -0,48; p<0,01); \nenquanto que no grupo controle obteve-se corr elação significativa com a CFA (r = 0,59; p < \n0,0001) e com a idade (r = -0,35; p<0,01) (Figura 5). \nO número de oócitos aspirados em metáfase II (MII) correlacionou-se \nsignificativamente com o AMH tanto no grupo com endometriose  (r = 0,54; p<0,01) quanto \nnos controles (r = 0,51; p<0,0001). No grupo com e ndometriose, o número de oócitos em MII \ntambém se correlacionou significativamente  com o FSH (r = -0,55; p<0,01). No grupo \ncontrole, obteve-se correlação significativa co m a CFA (r = 0,66; p < 0,0001) e a idade (r = -\n0,29; p<0,05). \nQuando cruzados os níveis de AMH e FSH ba sais, foi encontrada correlação negativa \nsignificativa entre o AMH e o FSH (r = -0,51; p<0,01) nas portadoras da endometriose, mas \nnão nas pacientes do grupo controle (r = -0,23; p > 0,05). \n \n \n\n \n \n \n \n \n \nTabela 4. Correlações entre os marcadores de reserva ovariana e a resposta ao estímulo em ciclos  de reprodução assistida, em \nportadoras de endometriose e controles (fator masculino exclusivo). \n \n Controles Endometriose \n Folículos ≥ 18 mm Oócitos Oócitos MII Folículos ≥ 18 mm Oócitos Oócitos MII \n r p r p r p r p r p r p \nIdade -0,4 0,0024 -0,35 0,0083 -0,29 0,0259 -0,19 0,3191 -0,17 0,3658 -0,21 0,255 \nIMC (kg/m2) 0,18 0,1978 -0,044 0,75 -0,044 0,7546 -0,25 0,2363 -0,18 0,3875 -0,24 0,2518 \nFSH (mUI/mL) -0,018 0,8952 -0,12 0,3652 -0,072 0,5953 -0,47 0,0093 -0,48 0,0073 -0,55 0,0015 \nAMH (pmol/L) 0,39 0,0036 0,58 < 0,0001 0,51 < 0,0001 0,54 0,0022 0,61 0,0003 0,54 0,0019 \nCFA basal  0,14 0,3876 0,59 < 0,0001 0,66 < 0,0001 0,18 0,4347 0,27 0,2248 0,27 0,2318 \nVOM (cm\n3) 0,22 0,1177 0,07 0,6051 0,11 0,43 0,42 0,0201 0,18 0,3472 0,24 0,2018 \nLegenda: r = coeficiente r de Spearman; IMC = Índice de Massa Corporal; FSH = Hormônio Folículo-estimulante; AMH = Hormônio Anti-mülleriano; CFA = Contage m de \nFolículos Antrais; VOM = Volume Ovariano Médio. \n \n \n44 \n\n \n \n \nFigura 4. Correlações (r) entre os marcadores de reser va ovariana e o número de folículos com diâmetro médio ≥ 18 mm no dia de administração da \nhCG, em portadoras de endometriose e co ntroles (fator masculino exclusivo). As correlações significativas estão expressas em se us respectivos \ngráficos. As linhas tracejadas indicam os intervalos de confiança de 95%. Legenda: FSH = Hormônio Folículo-estimulante; AMH = H ormônio Anti-\nmülleriano; VOM = Volume Ovariano Médio; NS = não significativo. \n \n \n45 \n\n \n \n \n \nFigura 5. Correlações entre os marcadores de reserva ovariana e o número total de oócitos aspirados,  em portadoras de endometri ose e controles \n(fator masculino exclusivo). As correlações significativas estão ex pressas em seus respectivos gr áficos. As linhas tracejadas i ndicam os intervalos de \nconfiança de 95%. Legenda: FSH = Hormônio Folículo-estimulante; AMH = Hormônio Anti-mü lleriano; CFA = Contagem de Folículos Ant rais; NS \n= não significativo. \n \n46 \n\n 47\n4.3. MARCADORES DE RESERVA OVARIANA E PREDIÇÃO DE MÁ RESPOSTA \nAO ESTÍMULO \n \nEmbora acreditemos no desenvolvimento folicular  como a principal manifestação da \nresposta ovariana ao estímulo gonadotrófico exóg eno e, assim, que a má resposta deva ser \ncaracterizada pela presença de menos de  quatro folículos com diâmetro médio ≥ 18 mm no \ndia de administração da hCG (JENKINS et al ., 1991; EVERS et al., 1998), as correlações \nentre os vários marcadores estudados e os dife rentes critérios de res posta ovariana em nosso \nestudo demonstraram comportamentos próximos (número de folículos e número de oócitos \naspirados). Sendo assim e considerando a notória  tendência atualmente vista na literatura, \nadotamos como critério de má resposta ova riana a obtenção de número total de oócitos \naspirados inferior a quatro (B ANCSI et al., 2002; ELGINDY et  al., 2008; KLINKERT et al., \n2005; LA MARCA et al., 2007; LUNA et al ., 2008), ainda que elementos externos \nrelacionados ao processo de captação possam influenciar negativamente sobre o esse \nresultado. \nA Tabela 5 apresenta as análises estatísticas  e as áreas sob as curvas (AUC) para os \nmarcadores clínicos (idade e IMC), séricos ( FSH e AMH basais) e ultrassonográficos (CFA e \nVOM), em portadoras de endometriose e contro les, considerando como má resposta a \nobtenção de número inferior a 4 oócitos aspirados. \nEntre pacientes portadoras de endometrio se, as más respondedoras apresentaram \nníveis significativamente inferiores de AMH em relação às normorespondedoras (3,51 ± 5,81 \npmol/L vs. 15,15 ± 7,48 pmol/L, respectivamente).  O AMH basal foi o marcador individual \ncom melhor potencial discriminatório para má resposta (AUC = 0,875), seguido de FSH basal \n(AUC = 0,682) e VOM (AUC = 0,665). \n\n 48\nEntre as pacientes sem endometriose, as  más respondedoras apresentaram níveis \nsignificativamente inferiores do AMH em relação às normorespondedoras (4,22 ± 4,64 \npmol/L vs. 15,74 ± 11,78 pmol/L, respectivamente). O AMH foi o marcador individual com \nmelhor potencial discriminatório para má  resposta (AUC = 0,8372), seguido do VOM (AUC \n= 0,709) e da CFA (AUC = 0,686). \nAs áreas sob as curvas encontradas para os  três marcadores vs. má resposta pelo \nnúmero de oócitos aspirados estão representadas graficamente na Figura 6. \n \n \n   \nFigura 6. Curvas Receiver Operator Characteristic  (ROC) para Idade, Hormônio Folículo-\nEstimulante e (FSH) e Hormônio Anti-Mülleri ano (AMH) como preditores de má resposta \n(menos de 4 oócitos aspirados, em portador as de endometriose e controles (fator masculino \nexclusivo). As linhas tracejadas indicam os intervalos de confiança de 95%. \n \n\n \nTabela 5. Marcadores de reserva ovariana em pacientes subférteis port adoras de endometriose e controles, de acordo com o número  \ntotal de oócitos aspirados. \n \n < 4 oócitos ≥ 4 oócitos p AUC Cut off Sensibilidade Especificidade \nEndometriose        \nIdade 34,88 ± 3,04 34,32 ± 3,33 0,6823 0,534 > 33 75 45,45 \nIMC (kg/m2) 25,28 ± 3,43 23,24 ± 3,87 0,2945 0,643 > 22,6 85,71 52,94 \nFSH basal (mUI/mL) 13,39 ± 8,06 7,585 ± 3,93 0,1395 0,682 > 8,08 62,5 83,36 \nAMH basal (pmol/L) 3,51 ± 5,81 15,15 ± 7,48 0,0005 0,875 ≤ 2,71 75 90,91 \nCFA basal  9,0 ± 8,2 7,625 ± 4,19 0,9703 0,51 ≤ 6,0 66,67 50 \nVOM (cm3) 4,91 ± 2,93 5,905 ± 1,88 0,2819 0,665 ≤ 2,7 37,5 100 \nControles (Fator masculino)        \nIdade 34,4 ± 4,624 33,11 ± 4,37 0,3884 0,5888 > 33 70 53,19 \nIMC (kg/m2) 22,8 ± 3,18 24,38 ± 3,8 0,2319 0,628 ≤ 21,4 55,56 82,22 \nFSH basal (mUI/mL) 6,25 ± 1,331 6,29 ± 2,64 0,7057 0,539 > 5,65 80 42,55 \nAMH basal (pmol/L) 4,22 ± 4,643 15,74 ± 11,78 0,0009 0,837 ≤ 9,15 90 76,6 \nCFA basal  7,29 ± 3,352 10,34 ± 4,7 0,1235 0,686 ≤ 7,0 71,43 73,68 \nVOM (cm3) 4,63 ± 1,217 5,98 ± 1,8  0,0285 0,709 ≤ 5,05 70 65,96 \nNota: números de oócitos expressos como média ± desvio padrão; sensibilidade e especificidade expressas em porcentagem. Legenda : IMC = Índice de Massa Corporal; FSH \n= Hormônio Folículo-estimulante; AMH = Hormônio Anti-mülleriano; CFA = Contagem de Folículos Antrais; VOM = Volume Ovariano médio. \n \n49 \n\n 50\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n5. DISCUSSÃO \n\n 51\n5. DISCUSSÃO \n \n5.1. RESERVA E RESPOSTA OVARIANA EM MULHERES SUBFÉRTEIS \nPORTADORAS DE ENDOMETRIOSE \n \nEmbora estejam disponíveis na literatura inúmeros estudos sobre a avaliação da \nreserva ovariana a partir de marcadores sérico s e ultrassonográficos, são escassos os dados \nabordando especificamente a endometriose. Os re sultados obtidos neste estudo demonstraram \nque pacientes subférteis portadoras de endometriose, independentemente do estádio da doença \n(classificação da American Society for Reproductive Medicine  (ASRM, 1985)), apresentam \nníveis basais significativamente mais elevados do FSH quando comparadas às não portadoras, \nainda que os valores permaneçam dentro da faixa de normalidade. Já os níveis basais de \nAMH, a CFA e o VOM não se apresentaram com diferenças significativas entre os grupos. \nOs poucos estudos que avaliaram a reserva ovariana especificamente em portadoras de \nendometriose apresentam controvérsias quanto  à interferência da doença sobre o aparato \nfuncional da gônada, mas os resultados tendem a sugerir a existência de algum prejuízo do \ncomportamento biológico de folículos e oócit os no processo reprodu tivo destas pacientes \n(PAL et al. 1998; HOCK et al., 2001; BARNHART et al., 2002; LEMOS et al., 2008). \nEnquanto o estudo de Hock et al. dem onstrou elevação significativa do FSH basal \napenas na doença avançada, defendendo a perda progressiva do aparato funcional ovariano na \nmedida do avanço da endometriose (HOCK et al., 2001), outros não demonstraram diferenças \nnos níveis basais do FSH entre portadoras de endometriose e aquelas com fator tubário, ou \nentre as portadoras da doença em graus diferentes (LIMA et al., 2006).  \nUm estudo brasileiro recente avaliou mu lheres subférteis com endometriose \nmínima/leve e apontou para a ex istência de decréscimo signi ficativo dos níveis basais do \n\n 52\nAMH quando comparadas àquelas com fator tubário (1,26 ± 0,7 ng/mL e 2,02 ± 0,72 ng/mL, \nrespectivamente; p = 0,004), enquanto as dife renças nos níveis basais de FSH (5,2 ± 1,8 \nmUI/mL e 4,9 ± 1,0 mUI/mL, respectivamente; p > 0,05)  e na CFA (12 ± 1,3 e 11 ± 1,6, \nrespectivamente; p = 0,732) não atingiram significância (LEMOS et al., 2008). \nNo contexto, apesar de os resultados enc ontrados neste estudo contrariarem os poucos \ndados da literatura atual sobre o comportamento de marcadores da reserva frente à resposta \novariana, concordamos que exista algum comprometimento na resposta folicular ovariana em \npacientes com endometriose. A diminuição do número de oócitos captados confirma de forma \nquantitativa e objetiva o prejuízo na resposta à estimulação ovariana. Já os marcadores séricos \ne ultrassonográficos sugerem um potencial mecanismo de influência da endometriose sobre \nesta capacidade de resposta, a partir da el evação dos níveis de FSH, com manutenção dos \nvalores do AMH, do VOM e da CFA, permitindo-nos  a associação a eventos da fisiologia \nreprodutiva. \nCom o respaldo de preceitos clássicos acer ca do funcionamento do eixo hipotálamo-\nhipófise-ovariano, o papel do FSH basal na avalia ção da reserva ovaria na já foi bastante \nestudado e a elevação deste marcador parece estar relacionada à resp osta disfuncional dos \nfolículos pré-antrais e antrais, exigindo da hipófise estimulação compensatória à falta da \nretroalimentação negativa (EVERS et al., 1998) . Em sendo assim, supõe-se que a resposta \novariana com desenvolvimento folicular in adequado possa ser a tradução do \ncomprometimento da qualidade dos oócitos ou dos fo lículos recrutados, o que manteria níveis \nprecocemente elevados de FSH, sem a obrigatoriedade do esgotamento da reserva de folículos \nprimordiais recrutáveis. \nO AMH tem sido apontado como sendo o marcador da população folicular \npropriamente dita, uma vez que é secretado por folículos em estágios mais precoces do \ndesenvolvimento (primário, secundário e pré-antral inicial) (WEE NEN et al., 2004) e, assim, \n\n 53\nrepresenta o pool de folículos primordiais recrutáveis ex istentes na gônada. Apesar de ser o \npapel biológico do hormônio na mulher ainda pouco esclarecido, est udos recentes levam a \ncrer que atue como um modulador do recrutamento folicular, limitando a transição do folículo \nprimordial para o primário (DURLINGER et  al., 1999; RAJPERT-DE MEYTS et al., 1999; \nNILSSON & SKINNER 2001; FANCHIN et al., 2003; VISSER & THEMMEN 2005; \nCARLSSON et al., 2006; VISSER et al., 2007), assim como de terminante na permissividade \nà ação do FSH (DURLINGER et al., 1999; DURLINGER et al., 2001) e do LH (DI \nCLEMENTE et al., 1994) nos folículos ovarianos. Para Nilsson et al., o AMH interferiria na \nfoliculogênese reduzindo a expr essão de fatores estimulatóri os, aumentando a expressão de \nfatores inibitórios e regulando vias intrínsecas  celulares de sinalização  que resultariam em \ninibição do desenvolvimento dos folículos primordiais (NILSSON et al., 2007). \nDessa forma, é possível dissociar os conceito s de reserva e respos ta ovariana, que se \nexpressariam, respectivamente, pelos níveis  séricos do AMH (produzido por folículos \nprimários, secundários e pré- antrais iniciais) e do FSH (em resposta ao desenvolvimento \nadequado de folículos pré-antrais tardios, antrais e dominante pré-ovulatório).  \nNo presente estudo, a verificação de um  aumento dos valores basais do FSH em \nportadoras de endometriose, sem elevação dos níveis basais do AMH, permite postularmos \nque a interferência da doença não ocorra sobre a reserva funcional ovariana propriamente dita, \nmas sobre a progressão folicular, mais especificamente em eventos da transição entre as fases \nmoduladas por AMH e FSH. O suposto comprometimento da qualidade oocitária secundário à \npresença da endometriose responde por certa re fratariedade dos folículos selecionados, que \ndemandam maior estímulo hipofisário e term inam por responder ao comando, explicando \nassim a equivalência encontrada no número de folículos ≥ 18mm no dia do hCG entre os dois \ngrupos. Ainda, a manutenção de valores simila res no VOM e na CFA confirma a falta de \ninterferência da doença sobre o pool de folículos primordiais.  \n\n 54\nNão podemos, contudo, detalhar o processo pelo qual a endometriose compromete a \nqualidade folicular. A nosso ver isso demandari a um estudo de desenho distinto do atual, \nvisando desvendar mecanismos celulares e mol eculares interessando células da granulosa e \noócito, e as modificações pelas quais estes pa ssam desde a fase folicular primária até o \nmomento pré-ovulatório. \nA redução do número de oócitos captados co m mesmo número de folículos recrutados \nno dia do hCG também sugere o comprome timento na qualidade da resposta, se \nconsiderarmos que, do ponto de vista técnico, am bos os grupos foram submetidos à punção \npela mesma equipe de profissionais, sob as mesmas condições e critérios de indicação; chama \na atenção, no entanto, a similaridade entre os  grupos com relação ao número de oócitos \nmaduros, que sugere, por fim, a dissociação dos conceitos de maturidade e qualidade \noocitária. Cabe aqui ressaltar os resultados obtidos por Pelli cer et al., que demonstraram \nelevação dos níveis de progesterona no flui do folicular das portadoras de endometriose, \nindicando maturidade oocitária adequada (PELLI CER et al., 1998), enquanto a qualidade de \nembriões provenientes dessa população se apresenta reduzida (PELLICER et al., 1995). \nEm concordância com nossos resultados es tão os dados de Mínguez et al., que \ndemonstraram haver diferenças significativas na média de oócitos aspirados entre portadoras e \nnão portadoras de endometriose (11,3 ± 6,4 e 14,2 ± 8,3, respectivamente; p = 0,004), sem, \nentretanto, serem distintas as médias de gametas maduros (MÍNGUEZ et al., 1997). \n \n5.2. MARCADORES DE RESERVA O VARIANA: CORRELAÇÕES COM A \nRESPOSTA A RA NA ENDOMETRIOSE \n \nA literatura atual é bastante rica em artigos  que buscam o melhor marcador de reserva \nna avaliação de pacientes subf érteis de modo geral. Entretanto a individualização de grupos \n\n 55\nespecíficos de pacientes, pode eventualmente apontar marcadores mais ou menos eficazes \ncomo preditores de reserva ovariana. Não encont ramos na literatura estudos estabelecendo as \ncorrelações dos marcadores de reserva com a resposta ovariana exclusivamente em portadoras \nde endometriose, mas dados referentes a outras  causas de subfertilidad e (ELGINDY et al., \n2008) ou incluindo as portadoras da doença em grupos genéricos de mulheres subférteis \n(MUTTUKRISHNA et al., 2005). Por isso, avaliamo s os diferentes marcadores considerando \nseparadamente as pacientes po rtadoras de endometriose da quelas subférteis por fator \nmasculino exclusivamente.  \nA resposta ovariana ao estímulo para RA é caracterizada por critérios diversos na \nliteratura, mais freqüentemente associados ao  desenvolvimento folicular e ao número total de \noócitos aspirados. Em nosso estudo, o AMH basal apresentou correlação positiva significativa \ncom a resposta ovariana em RA, independentem ente da presença da endometriose. O FSH \nbasal, contudo, apenas apresentou correlação si gnificativa negativa com a resposta entre as \nportadoras da doença. Essas correlações fora m observadas para o número de folículos com \ndiâmetro médio ≥ 18 mm no dia de administração da hCG, o número total de oócitos \naspirados e os gametas no estágio II da me táfase (MII). No grupo sem endometriose, \ncorrelacionaram-se significativamente com a res posta a CFA (total de  oócitos e oócitos em \nMII) e a idade (folículos ≥ 18 mm), o que não foi observado nas portadoras da doença. \nCorroborando nossos achados, ao estudare m a subfertilidade restrita ao fator \nmasculino, Elgindy et al. demonstraram haver correlações significativas de AMH basal e CFA \n(r = 0,88; p< 0,001) com o número de oócitos aspi rados. Entretanto, para  estes autores os \nvalores de FSH também foram significativam ente correlacionados à resposta, embora de \nforma menos intensa que a ocorrida para as duas primeiras variáveis (r = -0,41; p<0,05) \n(ELGINDY et al. 2008).  \n\n 56\nExcluindo as causas endócrinas, mas não a endometriose, Wunder et al. confirmaram a \nforte correlação do AMH com o número de oócitos aspirados, total (r = 0,357; p < 0,0001) ou \nem MII (r = 0,32; p < 0,0001), e a ocorrência de gestação. No mesmo estudo, apontaram \ncorrelações fortemente negativas do marcador com a idade e o FSH basal, mas não fizeram as \ncorrelações destes com o número de oócitos obtidos (WUNDER et al., 2008). \nA partir da inclusão, num mesmo grupo, de mulheres subférteis sem causa aparente, \ncom síndrome dos ovários policísticos, fator tubário, endometriose e fator idade, e não \ndeixando claro se doenças endócrinas foram critérios de exclusão, Muttukrishna et al. também \ncorrelacionaram significativamente o AMH (r = 0,509; p < 0,001) e o FSH (r = 0,318; p < \n0,001) basais com o número de oócitos aspirados (MUTTUKRISHNA et al., 2005).  \nSendo assim, é notória a falta de um elo entr e a reserva folicular ovariana e a resposta \nem ciclos de RA de portador as da endometriose. A lacuna do conhecimento resulta de um \ncenário que ora ignora interferências já descri tas da endometriose sobre o funcionamento do \neixo hipotálamo-hipófise-ovaria no (SCHENKEN et al., 1984) e ora traduz a subfertilidade \ncomo doença uniforme e não um sintoma de doenças distintas que repercutem efemeramente \nsobre o perfil hormonal. \nUm resultado curioso deste estudo foi a obt enção de correlação ne gativa significativa \nentre AMH e FSH apenas nas pacientes subférteis portadoras da endometriose, mas não nas \npacientes do grupo controle. Forte correlação ne gativa entre tais marcadores foi apontada em \nestudos prévios, que, entretanto, não excluíra m das amostras os casos de endometriose \n(SINGER et al., 2008), o que suporta a afirmativa  de que a doença interfere sobre a resposta \nda gônada feminina ao estímulo gonadotrófico  exógeno e o FSH basal funciona como bom \npreditor da resposta nessa população específica. \nNossos resultados, assim, oferecem solução ao s vieses atuais em alguns aspectos: (a) \nratificam o elo entre reserva e resposta ovarian a ao estabelecerem correlações significativas \n\n 57\nentre os níveis de AMH e as diferentes variáveis de resposta, ratificando o uso desse marcador \nna propedêutica da mulher candidata a RA; (b) reforçam as suspeitas que a endometriose \ninterfere, ao menos indiretamente, sobr e o funcionamento adequado do eixo HHO e a \nfisiologia dos folículos a partir da seleção para dominância, na medida em que apontam para o \nFSH basal como um preditor de resposta poten cialmente interessante na população subfértil \nportadora da doença; e (c) restringem o uso da CFA às não portadoras. \n \n5.3. MARCADORES DE RESERVA OVARIANA E PREDIÇÃO DE MÁ RESPOSTA \nAO ESTÍMULO \n \nConsiderando-se a sugestiva interferência da  endometriose sobre a fertilidade natural \nou em ciclos de RA e a necessidade de melhor aconselhar as portadoras da doença em \nserviços de medicina reprodutiva, torna-se extremamente atrativa a idéia de se determinar não \napenas os marcadores que se correlacionam adequadamente à resposta, mas aquele com a \nmaior capacidade de predizer as más re spondedoras. O traçado de curvas do tipo Receiver \nOperating Characteristic  (ROC) e o cálculo das áreas s ob as curvas (AUC) para cada \nmarcador frente à resposta prestam-se a esse fim. \nPor sua associação mais fidedigna à rese rva ovariana propriamente dita, estudos \nrecentes têm buscado no AMH basal melhor capacidade preditiva da resposta folicular. \nNovamente, contudo, não dispomos de estudos di recionados para a endometriose como fator \nde subfertilidade. Nossos resultados demonstraram nítida e significativa redução do AMH \nbasal mulheres em más respondedoras independe ntemente da presença da endometriose, \nsendo ele o marcador com melhor  potencial discriminatório de má resposta em ambos os \ngrupos. Alguma capacidade de predizer má resposta também foi demonstrada para FSH e \nVOM entre as portadoras da doença, e para VOM e CFA entre os controles. \n\n 58\nNo estudo de Muttukrishna et al., em que  se avaliaram mulheres previamente más \nrespondedoras, o AMH foi considerado o melhor marcador isolado de resposta ovariana ao \nestímulo exógeno (AUC = 0,798) (MUTTUKRIS HNA et al., 2004). O mesmo grupo viria a \ndeclarar que o AMH basal identifica corretamente 87% das más respondedoras (sensibilidade) \ne 64% das normorespondedoras (esp ecificidade), quando considerado cut off aproximado de \n1,43 pmol/L (MUTTUKRISHNA et al., 2005). Neste estudo encontramos uma sensibilidade e \nespecificidade de 90% e 76,6%, respectivamente, entre os cont roles, consider ando níveis ≤ \n9,15 pmol/L. Entre as portadoras de endomet riose apontamos sensibilidade de 75% e \nespecificidade de 90,91% para níveis ≤ 2,71 pmol/L. \nÉ interessante constatar a controvérsia ge rada em torno do valor de corte do AMH \nbasal na discriminação da má resposta (CARVALHO et al., 2008; BROER et al., 2008). \nApesar de termos encontrado valores dist antes quando comparados os grupos com e sem \nendometriose, acreditamos que o nível de corte apontado por Muttukrishna et al. \n(MUTTUKRISHNA et al., 2005) não seja co ndizente com a realidade da população que \nprocura serviços de RA, já que apenas cerca  de 17% das pacientes em nossa casuística \napresentaram níveis de AMH basal < 1,43 pmol/L. O uso de níveis muito reduzidos também \nmarcou o estudo de Fiçicioglü et al., em que o AMH basal apresentou  a maior área sob a \ncurva (AUC = 0,92) na predição de má respos ta, com sensibilidade e especificidade de 90,9 \npara cut off  de aproximadamente 0,18 pmol/L (FIÇICIOGLÜ et al., 2006), nível \npossivelmente indetectável a depender do kit utilizado. \nOs números que encontramos para os c ontroles aproximam-se dos encontrados no \nestudo de Tremellen et al., que apontaram boa cap acidade na predição de má resposta para o \nAMH basal < 8,1 pmol/L, com sensibilidade de 80% e especificidade de 85% (TREMELLEN \net al., 2005), e o estudo de La Marca et al., com sensibilidade de 80% e especificidade de 93% \npara limiar aproximado de 5,35 pmol/L (LA MARCA et al., 2007). \n\n 59\nCom relação ao FSH basal, Ashrafi et al. constataram que mulheres sem endometriose \n(critério de exclusão daquele es tudo) apresentando níveis de FSH ≥ 15 UI/mL tiveram menos \noócitos aspirados e maior número de ciclos de  RA cancelados em comparação àquelas com \nníveis inferiores, sem ter ha vido diferença significativa nas doses de gonadotrofinas \nadministradas (ASHRAFI et al., 2005). Da mesm a forma, um estudo prévio desenvolvido em \nnosso serviço avaliou mulheres sem endometriose com idade maior de 30 anos e constatou ser \no FSH basal > 10 mUI/mL um bom preditor pa ra determinar a dominância de menos de 4 \nfolículos ao final de ciclos induzidos (FRANCO et al., 2002). \nA questão da falta de um consenso para os ní veis de corte se repete para o FSH basal. \nUm aspecto interessante a se observar na litera tura é a tendência de se considerar valores \nplasmáticos muito elevados para o FSH basal na  predição da má resposta ovariana em RA. \nConsiderando-se que em geral a elevação do FSH costuma ser discreta antes dos 42 anos de \nidade (TREMELLEN et al., 2005) e julgando serem mulheres mais jovens a grande maioria \ndas pacientes que buscam assistência em RA, pode-se afirmar que o embasamento de \nconclusões a partir de níveis elevados imp lica importante e limitador viés. Nossos dados são \nconcordantes com isso ao evidenciarem níveis basais do FSH > 10 mUI/mL somente em 20% \ndos ciclos com endometriose e 5,26% dos ciclos sem a doença, e níveis ≥ 15 mUI/mL em \napenas 13,3% das portadoras da doença e 1,75% dos controles. Pe lo cálculo das curvas ROC, \nsugerimos que níveis basais de FSH > 8,08 mUI/mL apresentam sensibilidade de 62,5% e \nespecificidade de 83,36% na determinação da má  resposta em portadoras da endometriose, \nenquanto que nas não portadoras, esses valo res foram de 80% e 42,55%, respectivamente, \npara níveis > 5,65 mUI/mL. Ce rtamente, considerar um cut-off tão baixo implica redução da \nespecificidade do teste, ou seja, que muita s pacientes poderão ser consideradas como \npotenciais más respondedoras sem o serem. Por i sso, julgamos que o FSH  basal não seja um \n\n 60\nbom preditor de má resposta e, assim, não se ju stifica contra-indicar uma tentativa de indução \nda ovulação supondo má resposta baseada somente nesse marcador.  \nA CFA também é considerada na literatura um bom preditor de má resposta ovariana, \nembora não se encontrem, novamente, estudos direcionados às portadoras da endometriose. \nEm nosso estudo, a CFA considerou apenas fo lículos com até 6 mm de diâmetro, buscando \neliminar a modulação pelo FSH e estabelecer o verdadeiro nexo entre reserva e resposta \novariana. Entre os controles apontou sensibilidade de 71,43% e especificidade de 73,68% para \ncut off ≤ 7,0, mas não demonstrou capacidade discrimi natória da má resposta em portadoras \nda endometriose. \nKlinkert et al. demonstraram que a frequênc ia de resposta normal à estimulação foi \nsignificativamente mais elevada em paciente s que apresentaram CFA de cinco ou mais \nunidades ≤ 5 mm (KLINKERT et al., 2005) e Haadsm a et al., em consonância, apontaram \ncorrelação significativa dos folículos ≤ 6 mm com todos os testes  endócrinos de reserva \novariana disponíveis, diferentemente do obser vado para folículos ovarianos maiores, \ncondizentes apenas com o volume ovariano e os  níveis de inibina- B (HAADSMA et al., \n2007). \nConsiderando folículos com até 10 mm de diâmetro, Muttukrishna et al. demonstraram \nque a CFA é capaz de apontar 89% das pacientes más respondedoras a ciclos de RA, mas com \nreduzida especificidade de 39% (MUTTUKRIS HNA et al., 2005). Fiçici oglü et al., ainda, \nencontraram boa capacidade discriminatória de ste marcador (AUC = 0,78) na determinação \nde má resposta (FIÇICIOGLÜ et al., 2006), ap roximando-se dos nossos achados para as não \nportadoras de endometriose. \nElgindy et al. encontraram diferenças de vo lume ovariano entre mu lheres de até 37 \nanos com resposta normal e má resposta ao estímulo (4,1 ± 0,66 cm 3 e 3,36 ± 0,71cm 3, \nrespectivamente; p = 0,007) (ELGINDY et al., 2008), à semelhança do encontrado neste \n\n 61\nestudo entre os controles, mas não na endometriose. Nossos dados sobre o VOM \ndemonstraram sua razoável capacidade preditora de má resposta entre as não portadoras de \nendometriose, com sensibilidade de 70%  e especificidade de 65,96% para cut off ≤ 5,05 cm3. \nNa endometriose, contudo, com sensibilidade de 58,82% e especificidade 92,31%, a CFA não \nse mostrou tão interessante. \nUma limitação deste estudo foi não termos avaliado o comportamento dos diversos \nmarcadores como preditores de gestação, uma vez que esta é o principal objetivo a se atingir \nem ciclos de RA. Essa avali ação não fez parte dos objetivos, entretanto, por não se terem \ndescartado o fator masculino de infertilidad e entre os grupos. A nosso ver, avaliar os \nmarcadores frente à ocorrênc ia de gestação vincularia eventuais conclusões a viés \ninquestionável, mesmo sabendo que todos os casai s submeteram-se a ICSI  e que esta técnica \nsupostamente reduz significativamente a interferência do fator masculino sobre os resultados \nfinais. Outro ponto a ser considerado está na amostra limitada de pacientes, podendo se tornar \nmais claro o papel dos predit ores de resposta ovariana ao estímulo quando estudado em \npopulações maiores. \n \n \n \n \n\n 62\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n6. CONCLUSÕES \n\n 63\n6. CONCLUSÕES \n \n1. Os níveis séricos basais do hormônio folículo-estimulante (FSH) estão significativamente \nelevados entre as pacientes subférteis portadoras de endometriose, independentemente do \nestádio da doença, quando comparados a às mulheres não portadoras da doença. Sabendo \nque as concentrações desta gonadotrofina na circulação são moduladas pela população de \nfolículos antrais maiores, a associação entre endometriose e subfertilidade deve estar \nvinculada a alterações do crescimento/de senvolvimento do folículo ovariano e não a \nprejuízos sobre a reserva folicular gonadal propriamente dita. \n \n2. Os níveis basais do hormônio anti-Mülleria no (AMH) apresentam correlações positivas \nexpressivas com a resposta ovariana ao es tímulo gonadotrófico exógeno em ciclos de \nreprodução assistida (RA), independentement e da presença da endometriose. O FSH \nbasal, por sua vez, apenas o faz entre as portadoras da doença, não havendo correlação \nexpressiva com a resposta entre as não portadoras. \n \n3. Entre as mulheres subférteis não portadoras de endometrios e, a contagem de folículos \nantrais pequenos (CFA) correla ciona-se positivamente à resposta ovariana em ciclos de \nRA. \n \n4. O AMH basal é o marcador com o melhor pot encial discriminatório de má resposta \novariana ao estímulo gonadotrófico exógeno em  ciclos de RA, independentemente da \npresença da endometriose. Entre as porta doras da doença, contudo, pode-se somar a ele o \nFSH basal, que também é bom predito de má resposta nesta popul ação. A CFA, por sua \nvez, não apresenta bom potencial discriminatório para má resposta em RA. \n\n 64\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n7. REFERÊNCIAS \n\n 65\n7. REFERÊNCIAS \n \n \nAl-Fadhli R, Kelly SM, Tulandi T,  Tanr SL. Effects of different  stages of endometriosis on \nthe outcome of in vitro fertilization. J Obstet Gynaecol Can 2006;28(10):888-91. \nAmerican Society for Reproductive Medicine . Revised American Society for Reproductive \nMedicine classification of endometriosis: 1996. Fertil Steril 1997, 67: 817-21. \nArici A, Oral E, Bukulmez O, Duleba A, Oliv e DL, Jones EE. The effect of endometriosis on \nimplantation: results from the Yale University in vitro fertilization and embryo transfer \nprogram. Fertil Steril 1996;65(3):603-7. \nAshrafi M, Madani T, Tehranian AS, Malekzadeh F. Follicle stimulating hormone as a \npredictor of ovarian response in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation for \nIVF. Int. J Gynaecol Obstet 2005;91(1):53-7. \nBancsi LFJMM, Broekmans FJM, Eijkemans MJC , de Jong FH, Habbema JDF, te Velde ER. \nPredictors of poor ovarian response in in vitr o fertilization: a prospective study comparing \nbasal markers of ovarian reserve. Fertil Steril 2002;77(2):328-36. \nBarnhart K, Dunsmoor-Su R, Coutifaris C. Effect  of endometriosis on in vitro fertilization. \nFertil Steril 2002;77(6): 1148-1155. \nBergendal A, Naffah S, Nagy C, Bergqvist A, Sjöblom P, Hillensjö T.  Outcome of IVF in \nPatients with Endometriosis in Comparison with Tubal-Factor Infertility. J Assist Reprod Gen \n1998;15(9):530-534. \nBlock E. Quantitative morphological investiga tions of the follicular system in women; \nvariations in the different phases of the sexual cycle. Acta Endocrinol (Copenh) 1951;8(1):33-\n54. \nBowen S, Norian J, Santoro N, Pal L. Simple  tools for assesment of ovarian reserve (OR): \nindividual ovarian dimensions are reliabel predictors of OR. Fertil Steril 2007;88(2):390-395. \nBroekmans FJ, Kwee J, Hendriks DJ, Mol BW, La mbalk CB. A systematic review of tests \npredicting ovarian reserve and IVF outcome. Hum Reprod Update 2006; 12(6): 685-718. \n\n 66\nBroer SL, Mol BWJ, Hendriks D, Broekmans F JM. The role of antimullerian hormone in \nprediction of outcome after IVF: comparison with  the antral follicle count. Fertil Steril 2008; \n[Epub ahead of print]. \nCarlsson IB, Scott JE, Visser JA, Ritvos O,  Themmen AP, Hovatta O. Anti-Müllerian \nhormone inhibits initiation of growth of human primordial ova rian follicles in vitro. Hum \nReprod 2006;21(9):2223-2227. \nCarvalho BR, Rosa e Silva ACJS, Rosa e Silva JC, Reis RM, Ferriani RA, Silva de Sá MF. \nOvarian Reserve Evaluation: State of the art. J Assist Reprod Gen 2008; 25:311-322. \nCorson SL, Gutmann J, Batzer FR, Wallace H, Kl ein N, Soules MR. Inhibin-B as a test of \novarian reserve for infertile women. Hum Reprod 1999;14(11):2818-2821. \ndi Clemente N, Goxe B, R´emy JJ, Cate RL, Josso N, Vigier B, Salesse R. Inhibitory effect of \nAMH upon aromatase activity and LH receptors  of granulosa cells of rat and porcine \nimmature ovaries. Endocrine 1994;2(15):553-558. \nDmowski WP, Rana N, Michalowska J, Friberg J,  Papierniak C, el-Roeiy A. The effect of \nendometriosis, its stage and activity, and of autoantibodies on in vitro fertilization and embryo \ntransfer success rates. Fertil Steril 1995;63(3):555-562. \nDurlinger AL, Gruijters MJ, Kramer P, Karels B, Kumar TR, Matzuk MM, Rose UM, de Jong \nFH, Uilenbroek JT, Grootegoed JA, Themmen AP . Anti-Müllerian hormone attenuates the \neffects of FSH on follicle developmen t in the mouse ovary. Endocrinology \n2001;142(11):4891-4899. \nDurlinger AL, Kramer P, Karels B, de l ong EH, Uilenbroek JT, Grootegoed JA, Themmen \nAP. Control of primordial follicle recruitment by anti-Mullerian hormone in the mouse ovary. \nEndocrinology 1999;140(12):5789-5796. \nElgindy EA, El-Haieg DO, El-Sebaey A. Anti -Mullerian hormone: correlation of early \nfollicular, ovulatory and midluteal levels wi th ovarian response and cycle outcome in \nintracytoplasmic sperm injection patients. Fertil Steril 2008;89(6):1670-1676. \nEvers JL, Slaats P, Land JA, Dumoulin JC, Dunselman GA. Elevated levels of basal estradiol-\n17beta predict poor response in patients with normal basal levels of follicle-stimulating \nhormone undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril 1998;69(6):1010-1014. \n\n 67\nFanchin R, Schonäuer LM, Righini  C, Guibourdenche J, Frydman R, Taieb J. Serum anti-\nMüllerian hormone is more strongl y related to ovarian follicular status than serum inhibin B, \nestradiol, FSH and LH on day 3. Hum Reprod 2003; 18(2): 323-327. \nFanchin R, Taieb J, Lozano DHM, Ducot B, Fr ydman R, Bouyer J. Hi gh reproductibility of \nserum anti-Müllerian hormone measurements s uggests a multi-staged follicular secretion and \nstrenghtens its role in the assessment of ovarian follicular status. Hum Reprod 2005;20(4): \n923-927. \nFiçicioglu C, Kutlu T, Baglam E, Bakacak Z. Early follicular antimüllerian hormone as an \nindicator of ovarian reserve. Fertil Steril 2006;85(3):592-596. \nFowler PA, Fahy U, Culler MD, Knight PG, Wardle PG, McLaughlin  EA, Cunningham P, \nFraser M, Hull MG, Templeton A. Gonadotrophi n surge-attenua ting factor bi oactivity is \npresent in follicular fluid from naturally cycling women. Hum Reprod 1995;10(1):68-74. \nFranchimont P, Hazeé-Hagelstein MT, Charlet-Renard C, Jaspar JM, Hazout A, Salat-Baroux \nJ, Schatz B, Demerlé F. Correla tion between follicular fluid content and the results of in vitro \nfertilization and embryo transfer. II. Inhibi n and aromatase inhibitor activity. J Clin \nEndocrinol Metab 1990;71(3):748-754. \nFranco RC, Ferriani RA, Moura MD, Reis RM , Ferreira RA, de Sala MM. Evaluation of \nOvarian Reserve: Comparison Between Basal FSH Level and Clomiphene Test. Rev Bras \nGinecol Obstet 2007;24(5):323-327. \nFrattarelli JL, Bergh PA, Drews MR, Sharara FI, Scott RT. Evaluation of basal estradiol \nlevels in assisted reproductive technology cycles. Fertil Steril 2000;74(3):518-524. \nGao X, Outley J, Botteman M, Spalding J,  Simon JA, Pashos CL. Economic burden of \nendometriosis. Fertil Steril 2006;86(6):1561-1572. \nGarrido N, Navarro J, Remohí J,  Simón C, Pellicer A. Follicular hormonal environment and \nembryo quality in women with endometriosis. Hum Reprod Update 2000;6(1):67-74. \nGeber S, Paraschos T, Atkinson G, Margara R, Winston RM. Results of IVF in patients with \nendometriosis: the severity of the disease doe s not affect outcome, or the incidence of \nmiscarriage. Hum Reprod 1995;10(6):1507-1511. \n\n 68\nGougeon A. Regulation of ovarian  follicular development in primates: facts and hypotheses. \nEndocr Rev 1996;17(2):121-155. \nGruijters M, Visser J, Durlinger A, Themmen AP. Anti-Müllerian hormone and its role in \novarian function. Mol Cel Endocrinol 2003;211(1-2):85-90. \nGupta S, Agarwal A, Sekhon L, Krajcir N, Cocuzza M, Falcone T. Serum and peritoneal \nabnormalities in endometriosis: potential use as diagnostic markers. Minerva Ginecol. \n2006;58(6):527-551. \nHaadsma ML, Bukman A, Groen H, Roeloffzen EMA, Groenewoud ER, Heineman MJ, Hoek \nA. The number of small antral follicles (2-6mm) determines the outcome of endocrine ovarian \nreserve tests in a subfertile population. Hum Reprod 2007;22(7):1925-1931. \nHall JE, Welt CK, Cramer DW. Inhibin A and inhi bin B reflect ovarian function in assisted \nreproduction but are less useful at predicting outcome. Hum Reprod 1999;4(2):409-415. \nHehenkamp WJK, Looman CWN, Themmen APN, de Jong FH, te Velde ER, Broekmans JM. \nAnti-Müllerian Hormone Levels in the S pontaneous Menstrual Cycle Do Not Show \nSubstantial Fluctuation. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(10):4057-4063. \nHendriks DJ, Broekmans FJ, Bancsi LF, de Jo ng FH, Looman CW, Te Velde ER. Repeated \nclomiphene citrate challenge testing in the pr ediction of outcome in IVF: a comparison with \nbasal markers for ovarian reserve. Hum Reprod 2005;20(1):163-169. \nHickman TN. Impact of endometriosis on impl antation. Data from th e Wilford Hall Medical \nCenter IVF-ET Program. J Reprod Med 2002;47(10):801-808. \nHill JA. Immunology and endometriosis. Fertil Steril 1992;58(2):262-264. \nHock DL, Sharafi K, Dagostino L, Kemmann E,  Seifer DB. Contribution of diminished \novarian reserve to hypofertility  associated with endometriosis. J Reprod Med 2001;46(1):7-\n10. \nHoffman GE, Danforth DR, Seifer DB. Inhibin- B: the physiologic basis of the clomiphene \ncitrate challenge test for ovarian reserve screening. Fertil Steril 1998;69(3):474-477. \n\n 69\nIsaacs JD Jr, Hines RS, Sopelak VM, Cowan BD. Ovarian endometriomas do not adversely \naffect pregnancy success following treatment with in vitro fertilization. J Assist Reprod Genet \n1997;14(10):551-553. \nJain T, Soules MR, Collins JA. Comparison of basal follicle-stimulating hormone versus the \nclomiphene citrate challenge te st for ovarian reserve screeni ng. Fertil Steril 2004; 82(1):180-\n185.  \nJenkins JM, Davies DW, Devonport H, An thony FW, Gadd SC, Watson RH, Masson GM. \nComparison of 'poor' responders with 'good' re sponders using a standard buserelin/human \nmenopausal gonadotrophin regime for in-vitro fertilization. Hum Reprod 1991;6(7):918-921. \nKao LC, Germeyer A, Tulac S, Lobo S, Yang JP, Taylor RN, Osteen K, Lessey BA, Giudice \nLC. Expression profiling of endometrium from women with endometrios is reveals candidate \ngenes for disease-based implantation failure and infertility. Endocrinology 2003;144(7):2870-\n2881. \nKlinkert ER, Broekmans FJ, Looman CW, Habbe ma JD, te Velde ER. The antral follicle \ncount is a better marker then basal follicle-s timulating hormone for th e selection of older \npatients with acceptable pregnancy prospects af etr in vitro fertilization. Fertil Steril  \n2005;83(3):811-814. \nKodama H, Fukuda J, Karube H, Matsui T, Shimizu Y, Tanaka T. Benefit of in vitro \nfertilization treatment for endometriosis-associ ated infertility. Fertil Steril 1996;66(6):974-\n979. \nKumbak B, Kahraman S, Kar likaya G, Lacin S, Guney A. In vitro fertilization in \nnormoresponder patients with endometriomas: co mparison with basal simple ovarian cysts. \nGynecol Obstet Invest 2008;65(3):212-216. \nKwee J, Elting MW, Schats R, Bezemer PD, Lambalk CB, Schoemaker J. Comparison of \nendocrine tests with respect to their pr edictive value on the outcome of ovarian \nhyperstimulation in IVFtreatment: results of  a prospective randomized study. Hum Reprod \n2003;18(7):1422–1427. \nKwee J, Schats R, McDonnell J, Schoemaker J, Lambalk CB. The clomiphene citrate \nchallenge test versus the exogenous follicle-s timulating hormone ovarian reserve test as a \nsingle test for identification of low responders  and hyperresponders to in vitro fertilization. \nFertil Steril 2006;85(6):1714 –1722. \n\n 70\nLa Marca A, Giulini S, Tirelli A, Bertucci E, Marsella T, Xella S, Volpe A. Anti-Mullerian \nhormone measurement on any day of the menstr ual cycle strongly predicts ovarian response \nin assisted reproductive technology. Hum Reprod 2007; 22(3): 766-771. \nLa Marca A, Stabile G, Artenisio AC, Volp e A. Serum anti-Mullerian hormone throughout \nthe human menstrual cycle. Hum Reprod 2006; 21(12): 3103-3107. \nLebovic DI, Mueller MD, Taylor RN. Imm unobiology of endometriosis. Fertil Steril \n2001;75(1):1-10. \nLemos NA, Arbo E, Scalco R, Weiler E, Rosa V, Cunha-Filho JS. Decr eased anti-Müllerian \nhormone and altered ovarian follicular cohort  in infertile patients  with mild/minimal \nendometriosis. Fertil Steril 2008;89(5):1064-1068. \nLeridon H. [30 years of contraception in France]. Contracep Fertil Sex 1998;26(6):435-438. \nLessey BA, Castelbaum AJ, Sawin SW, Buck CA, Schinnar R, Bilker W, Strom BL. Aberrant \nintegrin expression in the endometrium of wo men with endometriosi s. J Clin Endocrinol \nMetab 1994;79(2):643-649. \nLicciardi FL, Liu HC, Rosenwaks Z. Day 3 estradiol serum concentrations as prognosticators \nof ovarian stimulation response and pregna ncy outcome in patient s undergoing in vitro \nfertilization. Fertil Steril 1995;64(5):991-994. \nLima AP, Silva AMR, Moura MD. Concentrações  de FSH, LH, estradiol e histamina no soro, \nno fluido peritoneal e no fluido folicular de mulheres com e sem endometriose. Rev Bras \nGinecol Obstet 2006;28(11):643-651. \nLittman E, Giudice L, Lathi R, Berker B, Milki A, Nezhat C. Role of laparoscopic treatment \nof endometriosis in patients with failed in vitro fertilization cycles. Fertil Steril 2005; \n84(6):1574-1578. \nLuna M, Grunfeld L, Mukherjee T, Sandler B, Copperman AB. Moderately elevated levels of \nbasal follicle-stimulating hormone in young patie nts predict low ovarian response, but should \nnot be used to disqualify patients from atte mpting in vitro fertiliz ation. Fertil Steril \n2007;87(4):782-787. \nMatson PL, Yovich JL. The treatmen t of infertility associated w ith endometriosis by in vitro \nfertilization. Fertil Steril 1986;46(3):432-434. \n\n 71\nMínguez Y, Rubio C, Bernal A, Gaitán P, Rem ohí J, Simón C, Pellicer A. The impact of \nendometriosis in couples undergoing intracyt oplasmic sperm injection because of male \ninfertility. Hum Reprod 1997;12(10):2282-2285. \nMoura MD, Pereira TN, Nogueira AA, Ferriani RA, de Sala MM, Reis RM. Avaliação do \nTratamento Clínico da Endometriose. Rev Bras Ginecol Obstet 1999;21(2):85-90. \nMuttukrishna S, McGarrigle H, Wakim R, Khadum I, Ranieri DM, Serhal P. Antral follicle \ncount, anti-mullerian hormone and inhibin B: predictors of ovarian response in assisted \nreproductive technology? BJOG 2005; 112(10): 1384-1390. \nMuttukrishna S, Suharjono H, McGarrigle H, Sa thanandan N. Inhibin B and anti-Mullerian \nhormone: markers of ovarian response in IVF/ICSI patients? BJOG 2004;111(11):1248-1253. \nNilsson E, Rogers N, Skinner MK. Actions  of anti-Müllerian hormone on the ovarian \ntranscriptome to inhibit primordial to  primary follicle transition. Reproduction \n2007;134(2):209–221. \nNilsson E, Skinner MK. Cellular interactions th at control primordial follicle development and \nfolliculogenesis. J Soc Gynecol Investig 2001;8(1 Suppl Proceedings):S17-20. \nOlivennes F, Feldberg D, Liu HC, Cohen J, M oy F, Rosenwaks Z. Endometriosis: a stage by \nstage analysis--the role of in vitro fertilization. Fertil Steril 1995;64(2):392-398. \nPal L, Shifren JL, Isaacson KB, Chang Y, Leykin  L, Toth TL. Impact of Carying Stages of \nEndometriosis on the Outcome of In Vitro Fe rtilization-Embryo Transf er. J Assist Reprod \nGen 1998;15(1):27-31. \nPellicer A, Oliveira N, Ruiz A, Remohf J,  Sim6n C. Exploring the mechanism(s) of \nendometriosis-related infertil ity: an analysis of embryo de velopment and implantation in \nassisted reproduction. Hum Reprod 1995;10(Suppl 2):91-97. \nPellicer A, Valbuena D, Bauset  C, Albert C, Bonilla-Musole s F, Remohí J, Simón C. The \nfollicular endocrine environment in stimulated cycles of women with endometriosis: steroid \nlevels and embryo quality. Fertil Steril 1998;69(6):1135-1141. \nRajpert-De Meyts E, Jorgensen N, Graem N, Muller J, Cate RL, Skak kebaek NE. Expression \nof anti-Mullerian hormone during normal and pathological gonadal development: association \n\n 72\nwith differentiation of Sertoli and gr anulosa cells. J Clin Endocrinol Metab \n1999;84(10):3836-3844. \nReis RM, Corrêa ILA, De Ângelo AG, Mane tta LA, Moura MD, Ferriani RA. In vitro \nfertilization in patients with ovarian endometrioma. J Assist Reprod Gen 2004;21(8):311-314. \nRichardson SJ, Senikas V, Nelson JF. Follicular  depletion during the menopausal transition: \nevidence for accelerated loss and ultimat e exhaustion. J Clin Endocrinol Metab \n1987;65(6):1231-1237. \nScheffer GJ, Broekmans FJ, Dorland M, Habbema JD, Looman CW, te Velde ER. Antral \nfollicle counts by transvaginal ultrasonography  are related to age in women with proven \nnatural fertility. Fertil Steril 1999;72(5):845-851. \nScheffer GJ, Broekmans FJM, Looman CWN, Bla nkenstein M, Fauser BCJM, de Jong FH, te \nVelde ER. The number of antral follicles in no rmal women with proven fertility is the best \nreflection of reproductive age. Hum Reprod 2003;18(4):700-706. \nScheffer JB, Lozano DM, Frydman R, Fanchin R. Relationship of serum anti-Müllerian \nhormone, inhibin B, estradiol and FSH on day 3 with ovarian follicular status. Rev Bras \nGinecol Obstet 2007;29(4):186-191. \nSchenken RS, Asch RH, Williams RF, Hodgen GD. Etiology of infertility in monkeys with \nendometriosis: luteinized unruptured follicles, lu teal phase defects, pelvic adhesions, and \nspontaneous abortions. Fertil Steril 1984;41(1):122-130. \nScott RT, Toner JP, Muasher SJ, Oehninger S, Robinson S, Rosenwaks Z. Follicle-\nstimulating hormone levels on cycle day 3 are predictive of in vitr o fertilization outcome. \nFertil Steril 1989;51(4):651-654. \nSeifer DB, Lambert Messerlian G, Hogan JW , Gardiner AC, Blazar AS, Berk CA. Day 3 \nserum inhibin-B is predictive of assisted reproductive technologi es outcome. Fertil Steril \n2007;67(1):110-114. \nSilberstein T, MacLaughlin DT, Shai I, Trim archi JR, Lambert-Messerlian G, Seifer DB, \nKeefe DL, Blazar AS. Müllerian inhibiting substance levels at the time o HCG administration \nin IVF cycles predict both ovarian reserv e and embryo quality. Hu m Reprod 2006;21(1):159-\n163. \n\n 73\nSimón C, Gutiérrez A, Vidal A, de los Santos MJ, Tarín JJ, Remohí J, Pellicer A. Outcome of \npatients with endometriosis in assisted reproduction: results from in-vitro fertilization and \noocyte donation. Hum Reprod 1994;9(4):725-729. \nSinger T, Barad DH, Weghofer A, Gleicher N.  Correlation of antimüllerian hormone and \nbaseline follicle-stimulating hormone levels. Fertil Steril 2008; [Epub ahead of print]. \nSmotrich DB, Widra EA, Gindoff PR, Levy MJ, Hall JL, Stillman RJ. Prognostic value of day \n3 estradiol on in vitro fertilization outcome. Fertil Steril 1995;64(6):1136-1140. \nSoliman S, Daya S, Collins J, Jarrell J. A randomized trial of in vitro fertilization versus \nconventional treatment for infertility. Fertil Steril 1993;59(6):1239-44. \nSuginami H, Yano K. An ovum capture inhibitor (OCI) in endometriosis peritoneal fluid: an \nOCI-related membrane responsible for fimbri al failure of ovum capture. Fertil Steril \n1988;50(4):648-653. \nSuzuki T, Izumi S, Matsubayashi H, Awaji H, Yoshikata K, Makino T. Impact of ovarian \nendometrioma on oocytes and pregnancy outcome in in vitro fertilization. Fertil Steril \n2005;83(4):908-913. \nSyrop CH, Dawson JD, Husman K, Sparks AET, Van Voorhis BJ. Ovarian volume may \npredict assisted reproductive outcomes better than follicle stimulating hormone concentration \non day 3. Hum Reprod 1999;14(7):1752-1756. \nte Velde E, Pearson P. The variability of female reproductive ageing. Hum Reprod Update \n2002; 8(2):141-154. \nTinkanen H, Bläuer M, Laippala P, Tuohimaa P, Kujansuu E. Correlation between serum \ninhibin B and other indicators of the ovarian function. Eur. J Obstet Gynecol Reprod Biol \n2001;94(1):109-113. \nToya M, Saito H, Ohta N, Saito T, Kaneko T, Hiroi M. Moderate and severe endometriosis is \nassociated with alterations in the cell cycle of  granulosa cells in patie nts undergoing in vitro \nfertilization and embryo transfer. Fertil Steril 2000;73(2):344–350. \nTremellen KP, Kolo M, Gilmore A, Lekamge DN. Anti-Müllerian hormone as a marker of \novarian reserve. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2005;45(1): 20-24.  \n\n 74\nTrinder J, Cahill DJ. Endometrio sis and infertility: the debate continues. Hum Fertil (Camb) \n2002;5(1 Suppl):S21-7. \nTsepelidis S, Devreker F, Demeestere I, Flahau t A, Gervy Ch, Englert Y.  Stable serum levels \nof anti-Müllerian hormone during the menstr ual cycle: a prospective study in normo-\novulatory women. Hum Reprod 2007;22(7):1837-1840. \nTummon IS, Colwell KA, Mackinnon CJ, Nisker  JA, Yuzpe AA. Abbreviated endometriosis-\nassociated infertility correlates with in vitr o fertilization success. J In Vitro Fert Embryo \nTransf 1991;8(3):149-153. \nvan der Steeg JW, Steures P, Eijkemans MJC, Habbema JDF, Hompes PGA, Broekmans FJ, \nBouckaert PXJM, Bossuyt PMM, van der Veen F,  Mol BWJ. Predictive Vlue and Clinical \nImpact of Basal Follicle-Stimulating Hormon e in Subfertile, Ovulatory Women. J Clin \nEndocrinol Metab 2007;92(6):2163-2168. \nvan Montfrans JM, Hoek A, van Hooff MH , de Koning CH, Tonch N, Lambalk CB. \nPredictive value of basal follicle-stimulating horm one concentrations in a general subfertility \npopulation. Fertil Steril 2000;74(1):97-103. \nvan Rooij IA, Broekmans FJ, te Velde ER, Fauser BC, Bancsi LF, de Jong FH, Themmen AP. \nSerum anti-Müllerian hormone levels: a novel measure of ovarian reserve. Hum Reprod 2002; \n17(12):3065-3071. \nVerkauf BS. The incidence, symptoms, and signs  of endometriosis in fertile and infertile \nwomen. J Fla Med Assoc 1987;74(9):671-675. \nVisser JA, Durlinger AL, Peters IJ, van den Heuvel ER, Rose UM, Kramer P, de Jong FH, \nThemmen AP. Increased oocyte degeneration and follicular atresia during the estrous cycle in \nanti-Müllerian hormone null mice. Endocrinology 2007;148(5):2301-2308. \nVisser JA, Themmen APN. Anti-Müllerian hormone and folliculogenesis. Mol Cel \nEndocrinol 2005;234(1-2):81-86. \nWatt AH, Legedza ATR, Ginsburg ES, Barb ieri RL, Clarke RN, Hornstein MD. The \nprognostic value of age and follicl e-stimulating hormone levels in women over forty years of \nage undergoing in vitro fertilization. J Assist Reprod Gen 2000;17(5):264-268. \n\n 75\nWeenen C, Laven JS, Von Bergh AR, Cranfield M, Groome NP, Visser JA, Kramer P, Fauser \nBC, Themmen AP. Anti-Mullerian hormone expression pattern in the human ovary: potential \nimplications for initial and cyclic follicle recruitement. Mol Hum Reprod 2004;10(2):77-83. \nWunder DM, Guibourdenche J, Birkhäuser MH , Bersinger NA. Anti-Müllerian hormone and \ninhibin-B as predictors of pre gnancy after treatment by in vitro fertilization/intracytoplasmic \nsperm injection. Fertil Steril 2008; [Epub ahead of print]. \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n\n 76\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n8. APÊNDICES \n \n \n\n 77\n8. APÊNDICES \n \nAPÊNDICE A \n \n \n\n 78\n\n\n 79\n\n\n 80\n\n\n 81\n\n\n 82\n\n\n 83\n\n\n 84\n\n\n 85\n\n\n 86\n\n\n 87\n\n\n 88\n\n\n 89\nAPÊNDICE B \n \nTermo de consentimento de guarda de material \n2006 \n \n O preenchimento e assinatura deste termo de consentimento têm como objetivo a \nautorização para guardar uma amostra de sangue coletado do (a) Sr (a). \n Este material será guardado em um freezer no Laboratório de Ginecologia e \nObstetrícia do Hospital das Clínicas de Ribeirão Pret o, identificado por um número, de forma \na garantir o sigilo de sua identidade. Este sangue  guardado poderá ser utilizado para novos \nexames ou para pesquisa, e o(a) Sr(a) será informado(a) de possíveis informações adquiridas a \npartir deste material e poderá se beneficiar das descobertas que ocorrerem em estudos com o \nseu material. \n Este banco de amostras chama-se “Banco de Amostras Sangüíneas de Pacientes com \nInfertilidade Conjugal  do Laboratório de Gine cologia e Obstetrícia  do HCFMRP” e seu \nresponsável é o Prof. Dr. Rui Alberto Ferriani (tel.: 3602-2815 ou 3602-2816). \n Para a utilização do seu material guard ado, será solicitada novamente a sua \nautorização. Todas as pesquisas serão autorizadas por um Comitê de Ética em Pesquisa e o(a) \nSr(a) será comunicado(a) e poderá concordar ou não com o uso do material neste estudo. \n Autorizo coletar e guardar uma amostra do meu sangue  para uso futuro em pesquisas, \ncom meu consentimento. \n \nNome do paciente:________________________________________________________ \n_______________________________________________________________________ \n \n__________________________________                                          ____________ \nAssinatura do paciente                                                                          Data \n\n 90\nEu conversei sobre a guarda de material em banco de amostra com o paciente utilizando uma \nlinguagem adequada e apropriada. Acredito que o informei o suficiente para tomada de \ndecisão de maneira livre e esclarecida. \n \n__________________________________                                          ____________ \nAssinatura do médico                                                                            Data \n \nNome, endereço e telefone do responsável pelo banco de amostras: \nProf Dr. Rui Alberto Ferriani  \nLaboratório de Ginecologia e Obstetrícia\n do HCFMRP \nTel: 3602-2815 ou 3602-2816 \n \n \n \n \n \n \n \n\n 91\nAPÊNDICE C \n \nTERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO \nNome da pesquisa: \nHORMÔNIO ANTI-MÜLLERIANO, HORMÔNIO FOLÍCULO-ESTIMULANTE, \nCONTAGEM DE FOLÍCULOS ANTRAIS E MEDIDA DO VOLUME OVARIANO COMO \nMARCADORES DA RESERVA FOLICULA R E PREDITORES DA RESPOSTA À \nHIPERESTIMULAÇÃO GONADOTRÓFICA EM CICLOS DE REPRODUÇÃO \nASSISTIDA, EM MULHERES PORTADORAS DE ENDOMETRIOSE \n \nPesquisadores envolvidos: \nOrientadora: Professora Doutora Ana Carolina Japur de Sá Rosa e Silva \nPesquisadores: Bruno Ramalho de Carvalho; Dr Júlio Cé sar Rosa e Silva; Professor Doutor \nRui Alberto Ferriani; Professora Doutora Rosana  Maria dos Reis; Professor Doutor Marcos \nFelipe Silva de Sá \n \n1. CONTEXTO \nEste texto é direcionado às mulheres aten didas no Hospital das C línicas de Ribeirão \nPreto, com diagnóstico de infertilidade conj ugal e encaminhadas para tratamento no \nLaboratório de Ginecologia e Obstetrícia com técnica de reprodução assistida, podendo ser ou \nnão portadoras de endometriose. \n \n2. Justificativa e objetivo da pesquisa: \nEssa é uma pesquisa que vai estudar as conseqüências da endometriose sobre a reserva \novariana, ou seja, sobre as chances de os ová rios responderem ao estímulo feito durante o \ntratamento com reprodução assistida. \n\n 92\nPara isso, serão realizadas dosagens horm onais no sangue colhido e armazenado antes \ndo seu ciclo de reprodução assistida, incl usive de um hormônio que ainda está sendo \npesquisado, o hormônio anti-mülleriano. \nA idéia de avaliar o hormônio anti-mulleri ano, além do hormônio FSH (classicamente \ndosado) e das medidas dos seus ovários já feita s por ulta-som é tentar encontrar marcadores \npara fazermos a previsão de que pacientes terão melhor re sposta e, consequentemente, \nmaiores chances de uma gravidez. \n \n3. Os procedimentos que serão utilizados: \nPara este estudo, você não precisará colher mais amostras de sangue ou ser submetida \na qualquer novo exame. Será utilizado o sangue que já foi colhido, du rante a sua avaliação \npré-basal, antes do seu ciclo de reprodução assi stida. Esse sangue será armazenado em três \nrecipientes e apenas utilizaremos um deles para realização desta pesquisa, permanecendo os \ndemais congelados, para possíveis novas pesquisa s com vistas a melhor ar os resultados de \nreprodução assistida. \n \n4. Os riscos esperados: \nNão há riscos esperados. Não serão feita s pesquisas de doenças ou qualquer outras \navaliações nesta pesquisa, que não as dosagens ho rmonais já mencionadas, além da utilização \ndos dados constantes do seu prontuário médico. \n \nTendo lido todo o texto e recebido as informações acima, e ciente dos meus direitos, \nabaixo relacionados, eu, ______________________________________________________ \n____________________________, RG ______________, Registro no HCFMRP \n\n 93\n________________, concordo e aceito o convite para participar como VOLUNTÁRIA da \npesquisa em questão. \nDeclaro, assim, que: \n Autorizo a utilização do sangue armazenado apenas para esta pesquisa. \n Autorizo a utilização do sangue armazenado pa ra esta pesquisa e outras pesquisas que \nvenham a acontecer, que envolvam reprodução assistida. \nSão meus direitos: \n1.  Possuir uma cópia deste documento, ficando outra igual com o pesquisador responsável; \n2.  A garantia de receber a resposta a qualquer pergunta ou esclarecimento a qualquer dúvida \nacerca dos procedimentos, riscos, benefícios e outros relacionados com a pesquisa para a \nqual sou voluntária; \n3.  A liberdade de retirar meu consentimento a qualquer momento e deixar de participar do \nestudo, em qualquer fase dele, sem penalização alguma e sem que isso traga prejuízo ao \nmeu cuidado; \n4.  A segurança de que não serei identificada e qu e será mantido o cará ter confidencial da \ninformação relacionada com a minha privacidade; \n5.  O compromisso de me proporcionar informação atualizada durante o estudo, ainda que esta \npossa afetar minha vontade de continuar participando. \n \nRibeirão Preto (SP), ____ de _________________ de 2006. \n__________________________________________ \nVOLUNTÁRIA \n________________________________________________ \nDra Ana Carolina Japur de Sá Rosa e Silva \nPesquisadora responsável","source_license":"CC0","license_restricted":false}