{"paper_id":"84134d41-3f65-4ead-86fb-cbb02dfb032c","body_text":"1 \nUNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PISA \nFacoltà di Medicina e Chirurgia \n \nScuola di Specializzazione in Ginecologia ed Ostetricia \nDirettore: Prof. Paolo Mannella \n \n“Malformazioni uterine ed endometriosi: associazione delle classi ESGE/ESHRE con \ni compartimenti #ENZIAN” \n \n \n \nRelatore:                                                                                                                Candidata: \nProf.ssa Caterina Exacoustos                                                                                 Marisa Ardito \nCorrelatore: \nDr.ssa Letizia Fornari \n  \n \n \n \nAnno Accademico 2023/2024 \n \n\n\n 2 \n \n \n \n \n \nAlle mie amiche \n“Non c’è surrogato  \nper le emozioni che mi danno  \nle donne della mia vita.” \nR.K.  \n \n \n  \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n\n 3 \nINDICE \nIntroduzione \n1  Definizione di endometriosi \n1.1  Fattori di rischio \n1.2  Eziopatogenesi \n \n2          Sintomatologia \n \n3  Diagnosi \n3.1  Anamnesi ed esame obiettivo \n3.2  Diagnosi strumentale: ecografia \n3.3  Diagnosi strumentale: risonanza magnetica \n3.4        Laparoscopia diagnostica  \n \n  \n \n4  Classificazione \n4.1  Classificazione rASMR \n4.2  Classificazione Endometriosis Fertility Index \n4.3  Classificazione Enzian  \n4.4  #ENZIAN  \n4.5 Classificazione AAGL \n \n5 Terapia \n5.1 Terapia Medica \n\n 4 \n5.2  Terapia Chirurgica \n \n6          Definizione delle malformazioni congenite del tratto genitale femminile \n6.1 Eziopatogenesi \n6.2 Classificazioni \n \n7           Diagnosi delle malformazioni uterine \n7.1        Ecografia \n7.2        Sonoisterografia \n7.3        Isterosalpingografia \n \n8           Implicazioni cliniche delle malformazioni congenite del tratto genitale femminile \n \n9.  STUDIO RETROSPETTICO OSSERVAZIONALE \n9.1  Introduzione \n9.2  Materiali e Metodi    \n9.3  Risultati \n9.4  Discussione \n9.5  Conclusioni \n \nBibliografia \n \n \n \n \n\n 5 \nIntroduzione \nLe malformazioni uterine congenite (CUM) derivano da un disturbo dello sviluppo embrionale \ndell'utero e della vagina e sono più comuni nelle donne con infertilità e scarsi risultati riproduttivi. La \nreale prevalenza delle anomalie uterine è difficile da de terminare, poiché molte persone rimangono \nasintomatiche. I casi sintomatici possono presentarsi durante la pubertà con dolore pelvico dovuto a \nostruzione del deflusso, endometriosi o amenorrea nonostante il normale sviluppo sessuale \nsecondario. Negli adulti, l'infertilità o gli esiti riproduttivi avversi possono essere l'unica indicazione \ndi anomalie mülleriane.  Attualmente, l'ecografia transvaginale 3D (3D -TVS) è considerata il gold \nstandard per la diagnosi delle anomalie uterine congenite. Nel corso degli anni sono state proposte \ndiverse classificazioni e parametri per consentire una diagnosi precisa e coerente di queste anomalie; \ntuttavia, non è stato ancora raggiunto un consenso universale . Le stime sulla prevalenza di queste \nmalformazioni variano dallo 0,1% al 7% dei nati vivi, con notevoli variazioni attribuite alle differenze \nnei metodi diagnostici, nei sistemi di classificazione e nelle popolazioni di pazienti. Ciononostante, \nle CUM sono segnalate nel 4-8% delle donne infertili, nel 13,3-16,7% di quelle con aborti ricorrenti \ne nel 24,5% delle donne che soffrono sia di aborti che di infertilità. L'endometriosi è una patologia \nginecologica cronica caratterizzata dalla presenza di tessuto endometriale ectopico e dolore pelvico, \nche colpisce il 6-10% delle donne in età riproduttiva, con una prevalenza che sale al 35-50% in quelle \nche soffrono di dolore pelvico, infertilità o entrambi. Solo di recente diversi studi hanno riconosciuto \nla 3D-TVS come il metodo gold standard per la diagnosi non invasiva dell'endometriosi. Alla fine del \n2020 è stato proposto un nuovo sistema di classificazione per la mappatura completa \ndell'endometriosi, caratterizzato da un'unica classificazione in grado di valutare la posizione \nanatomica, le dimensioni della lesione, la presenz a di aderenze e il grado di coinvolgimento degli \norgani adiacenti. Questo sistema, noto come classificazione #Enzian, può essere utilizzato sia in \nambito chirurgico che per la gestione medica.  Secondo diversi studi, questa malattia è spesso \nassociata ad anomalie uterine congenite, in particolare nei casi che comportano un'ostruzione del \ndeflusso, e questa correlazione supporta la teoria della mestruazione retrograda nella patogenesi \ndell'endometriosi. Indipendentemente dalla differenza tra anomalie ostrutti ve e non ostruttive, la \nricerca ha confermato l'esistenza di un'associazione generale tra anomalie del dotto di Müller e d \nendometriosi. Nel 2006, lo studio di Nawroth et al . ha suggerito una maggiore incidenza di \nendometriosi nelle pazienti con utero setto, potenzialmente dovuta alla disp eristalsi uterina che \ncontribuisce meccanicamente allo sviluppo dell'endometriosi, piuttosto che al meccanismo \ntradizionalmente proposto della mestruazione retrograda. Le anomalie uterine, indipendentemente dal \nfatto che siano ostruttive o non ostruttive, possono interrompere la normale peristalsi uterina, creando \ncosì un ambiente fisiologico che aumenta il rischio di endometriosi. Matalliotaki et al. hanno riferito \n\n 6 \nche il 3% delle pazienti con endometriosi presentava un'anomalia uterina, rispetto allo 0,5% dei \ncontrolli. L'anomalia più comune osservata era l'utero settato, seguito dall'utero didelfo, unicornuato \ne bicornuato. I loro risultati hanno anche evidenziato una potenziale componente genetica, poiché il \n38% delle donne affette aveva una storia familiare di endometriosi. Analogamente, Boujenah et al. \nhanno scoperto che la prevalenza e la gravità dell'endometriosi non erano collegate alla classe \nspecifica di ano malia uterina. Piuttosto, tassi più elevati di endometriosi da moderata a grave, \ncaratterizzata da endometrioma ed endometriosi profonda infiltrante (DIE), sono stati osservati in \nanomalie associate all'infertilità.  Lo studio ha concluso che la gravità dell'endometriosi può essere \ninfluenzata dall'infertilità nel contesto delle malformazioni uterine, rafforzando la natura \ninterconnessa di queste condizioni.  Nonostante le ricerche approfondite, la relazione precisa tra le \nanomalie del dotto di Müller e l'endometriosi rimane difficile da definire. Sebbene sia stata stabilita \nuna forte associazione nei casi che comportano un'ostruzione del deflusso - a sostegno della teoria \ndella mestruazione retrograda - il legame tra endometriosi e anomalie non ostruttive è meno chiaro. \nQueste osservazioni implicano che la mestruazione retrograda da sola potrebbe non spiegare lo \nsviluppo dell'endometriosi in pazienti con anomalie uterine. Anche la disper istalsi uterina, una \ncaratteristica probabile in molti casi di CUM, è stata proposta come fattore contributivo. Inoltre, la \ncoesistenza di infertilità e anomalie uterine potrebbe amplificare la gravità dell'endometriosi. \nLo scopo dello studio è identificare l'associazione tra endometriosi e malformazioni uterine congenite \nESHRE/ESGE, determinare la malformazione più comunemente associata all'endometriosi e \nindividuare il compartimento #Enzian più frequentemente coinvolto. \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n\n 7 \n1. Definizione di endometriosi \nL’endometriosi è una patologia ginecologica cronica, benigna, ad eziologia multifattoriale, definita \ndalla presenza di tessuto endometriale funzionalmente attivo a livello extra -uterino, solitamente \nassociata ad un processo infiammatorio. L’impianto e la crescita di questo tessuto in pelvi induce un \nprocesso fortemente irritativo causato dalla permanenza di sangue a livello peritoneale che esita nella \nformazione di aderenze tra tessuti circostanti con ostacolo alla funzionalità degli organi coinvolti (1) \nIl tessuto endometriale può essere localizzato a livello di: ovaie, peritoneo pelvico, scavo del Douglas, \nrivestimento uterino e tubarico, legamenti utero-sacrali, intestino e setto retto-vaginale(2). Raramente \nrisultano coinvolti la pelvi, la cervice, la vagina, la vulva, la vescica, le cicatrici chirurgiche, gli \nureteri, le sierose e il legamento rotondo (Figura 1). Infine, in casi eccezionali possono essere \ncompromesse sedi distanti, tra le quali i p olmoni, le pleure, il cervello e la cute.  La sintomatologia \npuò presentarsi con quadri diversi in relazione al grado di interessamento degli organi pelvici e alle \ncaratteristiche morfo-funzionali delle lesioni (3). Ciò determina un importante impatto sulla qualità \ndi vita della donna, la quale vive una condizione sindromica in quanto la malattia è caratterizzata da \ndolore pelvico cronico , sintomatologia infiammatoria cronica e infertilità  (4). L’incidenza e la \nprevalenza dell’endometriosi sono caratterizzate da una grande varietà e, pertanto, risulta molto \ndifficile ottenere dei dati considerati attendibili. Si stima che ne sia colpito il 10-20% delle donne in \netà fertile e che questa percentuale aumenti arrivando a 35 -60% in coloro che manifestano dolore \npelvico cronico, infertilità o entrambe le condizioni (5). L’incidenza rimane però sottovalutata a causa \ndi problemi diagnostici che causano un ritardo nella diagnosi di 7 anni, in media, dopo comparsa dei \nsintomi (6). L’endometriosi è considerata una patologia ad ampio spettro, che comprende vari \nsottotipi e  rappresentazioni cliniche.  Secondo l’ultima classificazione presente sulle linee guida \nESHRE 2021 (7) (International working group of AAGL & Tomassetti C, 2021) distinguiamo: \n•Endometriosi superficiale/peritoneale : lesioni di tessuto simil -endometriale che  interessano la \nsuperficie peritoneale, con differenti forme e colori. \n•Cisti ovarica endometriosica/ endometrioma: tessuto simil endometriale in forma di cisti ovarica. \nPossono essere presenti cisti con invaginazioni o cisti vere con parete cistica contenenti tessuto simil-\nendometriale e fluido scuro  con sangue, cioè il colore e la consistenza che dà il nome di “cisti \ncioccolato”(8). \n•Endometriosi profonda: lesioni simil-endometriali nell’addome, che si estendono  al di sopra o al \ndi sotto della superficie peritoneale. Sono solitamente nodulari, in  grado di invadere le strutture \nadiacenti, e sono associate a fibrosi ed alterazioni strutturali. \n\n 8 \n•Endometriosi intestinale: endometriosi localizzata all’interno della parete  intestinale. Nonostante \nla maggior parte interessi l’area retto-sigmoidale, le lesioni possono essere riscontrate anche in altre \nzone del sistema gastrointestinale, come  l’appendice. Le lesioni della superficie peritoneale sono \nconsiderate endometriosi peritoneale. \n• Endometriosi vescicale:  endometriosi che coinvolge il muscolo detrusore e/o  l’epitelio della \nvescica. Le lesioni sulla superficie peritoneale della vescica sono  considerate endometriosi \nperitoneale. \n• Endometriosi extra -addominale: tessuto simil -endometriale presente al di fuori  della cavità \naddominale. \n• Endometriosi iatrogena: lesioni derivanti dalla disseminazione diretta e indiretta dell’endometrio \ndurante la chirurgia. \n• Aderenze (peritoneali): bande di tessuto cicatriziale fibroso che possono legare fra  loro organi \naddominali e pelvici, incluso intestino e peritoneo. Possono essere dense  e spesse oppure sottili e \ncome pellicole. Le aderenze possono essere indotte \nL’interessamento della parete del miometrio si definisce adenomiosi o endometriosi interna, è \nconsiderata un’invasione benigna che comporta un aumento diffuso o nodulare del volume dell’utero \ned ‘è compresa, secondo alcuni autori, nel meccanismo che determina l’infertilità. (9). L’adenomiosi \nè definita microscopicamente dalla presenza di ghiandole e stroma endometriali ectopici immersi in \ntessuto miometr iale ipertrofico e iperplastico con un’ampia distribuzione nella forma diffusa o \nlocalizzata in aggregati cellulari circoscritti e non capsulati nella forma nodulare (10). \n \n                     Figura 1 Localizzazione dell’endometriosi all’interno della pelvi e dell’addome \n \n\n\n 9 \n1.1 Fattori di rischio  \nStudi epidemiologici hanno evidenziato come le donne con menarca precoce, cicli polimenorroici e \nflusso abbondante siano maggiormente predisposte all’insorgenza della malattia (11). Altri fattori di \nrischio considerati per lo sviluppo dell’endometriosi vi sono: cicli mestruali brevi; nulliparità; \nanomalie uterine congenite (12), basso indice di massa corporea; Un  recente studio ha evidenziato \ncome le donne affette da endometriosi presentino un BMI minore rispetto ai controlli sani e come \ncoloro con un BMI molto basso siano più a rischio di soffrire di endometriosi pelvica profonda (13). \nInoltre, l’anamnesi familiare risulta essere un altro fattore correlato sia con la severità sia con il rischio \ndi malattia  (14). L’analisi delle donne con malattia pelvica cronica sottoposte a laparoscopia \ndiagnostica ha evidenziato come tra i 24 e i 44 anni la severità e la frequenza di lesioni \nendometriosiche non vari significativamente. Ciò suggerisce che l’avanzamento della mala ttia sia \ndovuto a fattori intrinseci ed estrinseci e che non sia correlato a precedenti gravidanze (15). Numerosi \nstudi confermano come alcune sostanze esogene presenti nell’ambiente siano coinvolte nello sviluppo \ndell’endometriosi, tra le principali ricordiamo il 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina e altri composti \ndiossina simili. Questi “disregolatori end ocrini” attraverso l’aumento dei livelli di interleuchine, \nl’attivazione del citocromo P -450 e alterazioni nel rimodellamento dei tessuti contribuiscono allo \nsviluppo della malattia (16) (17). \n \n1.2 Eziopatogenesi \n L’endometriosi è una malattia la cui eziopatogenesi appare tuttora ampiamente controversa. Si pensa \nche derivi dall’interazione di diversi fattori — genetici, immunologici, ambientali e anatomici — che \nsi influenzano a vicenda. Nel tempo sono state proposte numerose teorie che hanno cercato di spiegare \nun possibile meccanismo patogenetico: \n- Teoria della metaplasia dell’epitelio celomatico (Meyer 1919) secondo la “teoria della metaplasia \ndell'epitelio celomatico” o “mülleriana” le lesioni endometriosiche si svilupperebbero dalle frazioni \npersistenti di tale epitelio, nel mesotelio di rivestimento degli organi pelvici e nella zona di transizione \ntra miometrio ed endometrio. A partire dalla pubertà o in risposta a sostanze estrogeno-mimetiche le \ncellule residue, in seguito alla migrazione dei dotti embrionali Mülleriani, mantengono la capacità di \nsvilupparsi formando lesioni endometriosiche sotto influenza di estrogeni.  Questa teoria suggerisce \nche le cellule mesoteliali possono subire una variazione nell'endometrio funzionale in qualsiasi \norgano. La variazione si verifica anche per le cellule della cavità pelvica, in particolare per l'ovaio  \n(18) e potrebbe essere alla base della formazione dell’endometrioma ovarico. Il mesotelio, che deriva \n\n 10 \ndall’epitelio celomatico che ricopre l’ovaio, ha un grande potenziale metaplastico e può invaginarsi \nnella corteccia ovarica (19). Tali inclusioni del mesotelio possono trasformarsi in endometriosi \nmediante metaplasia  ma i fattori di crescita che influenzano questo fenomeno sono ancora \nsconosciuti. \n-Teoria della diffusione linfatica o ematica : sostiene che il tessuto endometriale potrebbe \nmetastatizzare attraverso il circolo linfatico o venoso; questa teoria permette anche di giustificare \nfocolai di tessuto endometriosico a livello di sedi extra -pelviche come l’encefalo, la pleura e il \npolmone \n-Teoria della mestruazione  retrograda (Sampson 1921): questa è una delle teorie più accreditate \nsecondo la quale l’origine della patologia deriva da una mestruazione retrograda attraverso le tube di \nFalloppio con impianto di cellule endometriali nella cavità peritoneale. Sampson, basandosi sulla sua \npratica clinica, ipotizzò che il flusso mestruale potesse contenere cellule endometriali vitali e in \nquanto tali in grado di impiantarsi in sedi ectopiche.  (20). Le cellule stromali endometriosiche, \ntuttavia, sembrano presentare delle differenze nella programmazione epigenetica rispetto alle normali \ncellule endometriali. In tal modo il tessuto endometriale che attraverso una mestruazione retrograda \nsi localizza in sedi ectopiche da origine ad un tessuto distinto e patologico.  Questa teoria ha però il \nlimite di non spiegare come mai tale processo che  si verifica fisiologicamente nella popolazione \nfemminile con tube pervie non porti a malattia in tutte le donne (21). \n \n-Teoria della Malattia Endometriosica (disease theory): proposta da Koninckx e Kennedy nel 1999 \nconsidera valide sia la teoria dell’impianto sia della metaplasia, ma aggiunge che il reflusso di sangue \nmestruale e sottili lesioni che si verificano per impianto o per metaplasia devo essere considerate \nnormali condizioni fisiologiche con manifestazione occasionale in tutte le donne. Questo spiega come \nle lesioni superficiali iniziali non siano clinicamente rilevanti e non causino né dolore né infertilità. \nLa p rogressione verso la malattia con formazione di lesioni endometriosiche tipiche, cistiche o \nprofonde, avviene solo in seguito ad una trasformazione delle cellule presenti nei foci ectopici. Ciò \nspiega come la progressione della malattia non avvenga in tutt e le donne ma solo nei casi in cui si \nassociano più fattori:  disordini immunologici, genetici e infiammatori che alterando il fluido \nperitoneale possono agire come iniziatori del processo di mutazione causando la malattia. \nSecondo numerosi studi altri fattori fondamentali nel determinismo della malattia sono: \n- Predisposizione genetica: a sostegno di tale tesi numerosi studi che descrivono un’aumentata \nincidenza dell’endometriosi nelle donne con storia familiare positiva (20,22). Negli ultimi anni la \n\n 11 \nricerca si sta focalizzando sull’analisi della frequenza e dell’associazione di particolari genotipi con \nla patologia, attraverso lo studio del genoma di famiglie affette dalla malattia. A questo viene poi \ncorrelata l’analisi delle regioni del genoma eredi tate più frequentemente con modello mendeliano. \nParticolare attenzione viene posta sui polimorfismi genici che codificano per i fattori di crescita, le \nmetalloproteasi della matrice, le citochine infiammatorie e i fattori angiogenici e apoptotici (23). \n- Fattore ormonale : gli estrogeni guidano la crescita e lo sviluppo delle lesioni \nendometriosiche rendendo la malattia estrogeno -dipendente. Recenti studi hanno evidenziato come \nl’endometriosi ricorrente si possa associare alla presenza di polimorfismi del recettore degli estrogeni \nalfa che ne aumentano il livello di attività (24). Il recettore del progesterone ad oggi si manifesta in \ndue forme: PR-A e PR-B con funzioni opposte. PR -B agisce come attivatore dei geni bersaglio del \nprogesterone mentre PR-A come inibitore del recettore PR-B. Si ipotizza che in tessuti bersaglio del \nprogesterone un’alterazione del rapporto di espressione di questi due recettori ormonali possa \nalterarne gli effetti attraverso una diversa attivazione genica. Una teoria attuale dimostra infatti come \nl’endometriosi sia caratterizzata da una resistenza al pro gesterone. Le basi molecolari di questa \nresistenza possono essere dovute ad un’importante riduzione dei recettori del progesterone e ad una \nperdita del recettore PR-B. Ciò comporta una diminuzione del metabolismo della prostaglandina E2 \ncon aumento della concentrazione locale e effetto mitogeno (25).  \n- Fattore immunologico:  Il ruolo chiave del sistema immunitario nel determinismo della \nmalattia è stato riconosciuto dal riscontro di varie anomalie nella risposta immune associata \nall’endometriosi. In presenza di un sistema immunitario alterato si può instaurare un meccanismo di \ntolleranza nei confronti degli antigeni endometriali refluiti che può essere correlato all’impianto \nectopico di tessuto endometriale. In particolar modo appare coinvolta l’immunità cellulo mediata e \nquindi prevalentemente i monociti, i macrofagi, i Linfo citi T e le cellule natural killer (NK) (26). \nInoltre, la malattia stessa favorisce l’instaurarsi di una condizione di infiammazione peritoneale che \npuò contribuire alla persistenza dello stimolo proliferativo delle lesioni endometriosiche. In \nparticolare, in donne con endometriosi, le cellule endometriali hanno caratteristiche simili ai sistemi \ncellulari capaci di evadere l’immuno-sorveglianza utilizzando ad esempio il rilascio di fattori solubili \ncapaci di inibire l’attività litica delle cellule NK. \n- Fattore peritoneale:  a livello peritoneale sono presenti macrofagi in grado di rimuovere \neritrociti, frammenti di tessuto e presumibilmente anche le cellule endometriali refluite tramite le \ntube. Questi regolano inoltre gli eventi che determinano la produzione di prostaglandi ne, citochine, \nfattori di crescita, fattori del complemento ed enzimi idrolitici. Nell’endometriosi la stimolazione \ncronica da parte degli impianti di tessuto endometriale ectopico e dall’eccessivo reflusso di detriti \n\n 12 \nmestruali aumenta in numero totale i macrofagi peritoneali, la loro concentrazione e il loro stato di \nattivazione. (27). Inoltre, l’aumento delle citochine infiammatorie TNF -α, IL -1, IL -2, IL -6, IL -8 \nsuggerisce un loro coinvolgimento nella progressione della malattia e nel determinismo \ndell’infertilità.  \n- Stress ossidativo endoperitoneale:  questo ricopre un ruolo cruciale nell’instaurarsi di \nprocessi che promuovono lo sviluppo e la progressione dei focolai di endometriosi in seguito a un \neccesso di sintesi di specie reattive all’ossigeno (ROS) e di radicali liberi, e al difetto di espressio ne \nendoperitoneale di antiossidanti (28)(32). Le cellule endometriali in apoptosi, i frammenti cellulari e \ngli eritrociti con i relativi cataboliti che refluiscono nella cavità peritoneale con il flusso mestruale \nsono i probabili induttori dello stresso ossidativo. Grazie ad una recente review sistematica sono stati \nconfermati nel liquido peritoneale di donne affette di endometriosi 36 biomarkers indicativi di stress \nossidativo in concentrazioni significativamente aumentate (29)(33). L’attività non bilanciata degli \nagenti ossidanti pro -infiammatori concentrandosi nella cavità peritoneale innesca attraverso un \nmeccanismo di feedback positivo una cascata di reazioni che sono responsabili di: Figura 2 \n• aumento della permeabilità e della perossidazione dei fosfolipidi di membrana con perdita \nd’integrità della membrana cellulare, effetto citotossico e morte cellulare \n• alterata espressione genetica e induzione di oncogeni per danno strutturale al DNA \n• proliferazione cellulare secondaria ad una programmazione anti -apoptotica delle cellule \nstromali endometriali \n• induzione e mantenimento di una risposta infiammatoria cronica \n• possibile formazione di siti di adesione di tessuto endometriale ectopico per distribuzione \nlocale di cellule mesoteliali peritoneali  \n \n\n 13 \n \n \n \n \n \n \n \n                                Figura 2 Eziopatogenesi dell’endometriosi \n \n2 Sintomatologia \nL’endometriosi si associa frequentemente a una sintomatologia eterogenea e talora invalidante, che \npuò manifestarsi in modo variabile in relazione all’estensione, alla profondità e alla localizzazione \ndelle lesioni endometrio siche. La maggior parte delle donne affette presenta un complesso quadro \nsintomatologico comprendente dismenorrea, dispareunia profonda e disfunzioni sessuali, dolore \npelvico cronico, disturbi gastrointestinali e urinari, infertilità o subfertilità, oltre a sin tomi sistemici \naspecifici quali astenia, riduzione dei livelli energetici, ipermenorrea, cefalea, vertigini e malessere \ngenerale (30,31). Il dolore pelvico cronico (DPC) rappresenta una delle principali manifestazioni \ncliniche dell’endometriosi ed è definito come un dolore di natura ciclica o non ciclica, localizzato \nnella regione pelvica, della durata di almeno sei mesi. Esso può comprender e sintomi quali \ndismenorrea, dispareunia, disuria e discinesia; tuttavia, la dismenorrea isolata non rientra nella \ndefinizione di dolore pelvico cronico. Il DPC costituisce una condizione altamente prevalente nella \npopolazione femminile, interessando fin o al 24% delle donne a livello mondiale  (32). Esso è \nverosimilmente correlato alla presenza di focolai endometrio sici funzionalmente attivi che \nsanguinano ciclicamente in concomitanza con il flusso mestruale. Tale fenomeno determina \nl’attivazione di una risposta infiammatoria cronica locale, con conseguente rilascio di mediatori \nalgogeni, deposizione di fibrina, forma zione di aderenze viscerali e sviluppo di fibrosi perineurale. \nUlteriori meccanismi patogenetici includono il micro -sanguinamento intra -lesionale ricorrente, la \ncompressione o infiltrazi one delle terminazioni nervose subperitoneali, l’attivazione delle fibre \nnervose afferenti pelviche e i processi di sensibilizzazione periferica e centrale, che contribuiscono \nalla modulazione e alla cronicizzazione dello stimolo doloroso. Il dolore pelvico cronico può pertanto \n\n\n 14 \nessere considerato una sindrome algica pelvica complessa, caratterizzata da dolore viscerale continuo \no intermittente, non necessariamente correlato al ciclo mestruale, spontaneo o evocato, localizzato \nnella pelvi e persistente per un periodo superiore a s ei mesi. L’intensità del dolore è tale da \ndeterminare una limitazione funzionale significativa o da rendere necessario un intervento terapeutico \nmedico o chirurgico. Dal punto di vista clinico, il DPC si presenta come sintomo isolato nel 20% dei \ncasi, mentre nel 35% delle pazienti si associa a dismenorrea e dispareunia.  La dismenorrea, definita \ncome il dolore associato al periodo mestruale, può essere classificata come primaria quando si \nmanifesta in assenza di patologie pelviche organiche, o come secondaria quando rappresenta \nl’espressione clinica di una condizione pelvi ca sottostante, quale l’endometriosi56. Essa costituisce \nil sintomo più frequentemente riportato dalle giovani donne affette da endometriosi, con un’incidenza \npari all’88% al momento della diagnosi (33). Di conseguenza, la presenza di una dismenorrea severa, \nin particolare con punteggi elevati alla scala analogica visiva (VAS > 7), dovrebbe orientare il \nsospetto diagnostico verso l’endometriosi durante la raccolta anamnestica (34). La prevalenza esatta \ndella dismenorrea nelle pazienti con endometriosi non è definita con precisione; tuttavia, si stima che \nessa interessi circa l’80% delle donne affette dalla patologia, mentre la dispareunia è riportata in circa \nil 30% dei casi  (35,36). In particolare, la dismenorrea secondaria che richiede un trattamento \nanalgesico è fortemente suggestiva della presenza di endometriosi, adenomiosi o di entrambe le \ncondizioni. Uno studio di coorte condotto dal Gruppo Italiano per lo Studio dell’Endometr iosi ha \nevidenziato che la dismenorrea era presente in circa il 90% delle pazienti affette da endometriosi, \nindipendentemente dalla localizzazione delle lesioni  (37). La dispareunia è definita come dolore \nprofondo evocato durante i rapporti sessuali e può presentarsi come manifestazione isolata oppure in \nassociazione ad altre forme di dolore pelvico. La sua prevalenza varia dall’8% al 33% ed è \nfrequentemente correlata alla presenza di lesioni endometriosiche localizzate a livello vaginale, retto-\nvaginale, nella tasca di Douglas e nei legamenti uterosacrali. L’intensificazione del dolore è spesso \nattribuibile alla fibrosi peri-lesionale, che riduce la compliance tissutale e determina compressione o \ninfiltrazione delle strutture nervose adiacenti  (38). La dispareunia è particolarmente comune nelle \npazienti con endometriosi del cul -de-sac posteriore, dei legamenti uterosacrali e nelle forme di \nendometriosi profonda infiltrante che coinvolgono il setto rettovaginale, la parete pelvica e il tratto \nretto-sigmoideo (39). I sintomi gastrointestinali rappresentano una componente rilevante del quadro \nclinico dell’endometriosi. Il dolore ciclico alla defecazione, la stipsi ciclica e il prolungamento del \ntempo di evacuazione fecale sono frequentemente associati all’endometriosi rettale e possono essere \nricondotti a fenomeni di infiammazione ciclica che coinvolgono il tratto digestivo. Tuttavia, tali \nsintomi possono essere riscontrati anche in pazienti affette da endometriosi superficiale o profonda \ninfiltrante in assenza di un  diretto coinvolgimento intestinale  (40). Analogamente, la comparsa di \n\n 15 \ndisuria ed ematuria ciclica in concomitanza con le mestruazioni è altamente suggestiva di un \ninteressamento endometriosico della vescica (41). L’infertilità e la sub -fertilità costituiscono infine \nelementi clinici di particolare rilevanza nelle pazienti affette da endometriosi. Sebbene i meccanismi \nfisiopatologici alla base di tale associazione non siano ancora completamente chiariti, è verosimile \nche essi siano multifattoriali. Nelle forme di malattia grave ed estesa, l’infertilità può essere attribuita \nalla formazione di aderenze tra le fimbrie tubariche, il cavo del Douglas e le ovaie, con conseguente \nalterazione dei normali rapporti anatomic i pelvici. Tale condizione compromette il rilascio, la \ncaptazione e il trasporto degli ovociti, anche in presenza di una pervietà tubarica conservata, \ncontribuendo in modo significativo alla riduzione del potenziale riproduttivo (42). \n3 Diagnosi \nLa diagnosi dell’endometriosi è complessa e rappresenta una delle principali  sfide in ambito \nginecologico. Il ritardo diagnostico di 4 -11 anni ha implicazioni cliniche  significative, in quanto la \nprogressione della malattia può compromettere la qualità della  vita, la funzione riproduttiva e la \ngestione del dolore cronico, nonostante non tutte le donne affette siano sintomatiche (12) (Figura 3). \nUn processo diagnostico completo comprende un’attenta anamnesi sintomatologica, un esame clinico \ne di imaging non invasivo (ultrasonografia e RMN) e, successivamente, in caso di diagnosi negativa \nin pazienti con una grave sintomatologia che non risponde alla terapia ormonale, si può decidere per \nun approccio invasivo chirurgico laparoscopico.  \n \n \nFigura 3 Fattori di rischio e fasi di sviluppo dell’endometriosi dall’età fetale alla menopausa \n \n \n \n\n\n 16 \n3.1 Anamnesi ed esame obiettivo \nL’anamnesi clinica, patologica remota e prossima, è fondamentale nella diagnosi di endometriosi, in \nquanto i sintomi, se presenti, sono un primo segnale indice di malattia. Tra i sintomi principali di cui \ntener conto vi sono dismenorrea severa, dispareunia, dolore  pelvico cronico, infertilità.  La \ndismenorrea è il sintomo più frequente in giovani donne con endometriosi nelle quali si presenta con \nun’incidenza del 88% alla diagnosi (43). Risulta perciò opportuno indagare la presenza di tale malattia \nin donne che riferiscono dismenorrea severa (VAS>7) all’anamnesi (44) (38). Nonostante la \ndismenorrea sia il sintomo più frequente è fondamentale tenere conto anche di sintomi atipici come \ndischezia o disuria in caso di coinvolgimento dell’intestino o della vescica. Va indagata inoltre la \npresenza di eventuali interventi chirurgici in anamnesi e terapie mediche croniche. L’esame clinico \nviene effettuato attraverso la palpazione bimanuale degli organi pelvici. Si valutano la presenza di \ntumefazioni a livello degli annessi, la mobilità degli organi pelvici e la loro dolorabilità provocata in \nseguito al movimento e alla pressione esercitati durante la visita. Se si sospetta una localizzazione \nprofonda di endometriosi si possono apprezzare inspessimenti o noduli a livello del fornice vaginale \nposteriore, della vagina e dei legamenti utero sacrali attraverso un esame digito-retto-vaginale. Questa \nmanovra viene eseguita utilizzando l’evocazione del dolore durante la palpazione come guida nello \nstudio delle lesioni.  \n3.2 Diagnosi strumentale: ecografica \nAd oggi l’ecografia transvaginale (TVS) risulta la tecnica diagnostica di prima scelta nello studio \ndell’endometriosi pelvica. L’ecografia endocavitaria, in particolare transvaginale (TVS), rappresenta \nla metodica diagnostica di prima linea, grazie al basso costo, alla sua natura non invasiva, alla \ndiffusione capillare e all’elevata accuratezza nella caratterizzazione delle lesioni endometriosiche. La \nTVS ha dimostrato un’elevata sensibilità nel rilevare gli endometriomi ovarici che varia dal 89% al \n95%, (45)(46). Questa si pone come obiettivo non solo lo studio di foci di endometriosi, ma anche la \nvalutazione di un eventuale coinvolgimento diretto o indiretto delle altre strutture pelviche contigue. \nInoltre, è indispensabile per il follow-up delle pazienti sottoposte a terapie mediche e/o chirurgiche . \nL’esecuzione dell’esame può essere inoltre “guidata” dalla dolenzia della paziente nelle specifiche \nsedi, ottenendo così un miglioramento di sensibilità e specificità sulla diagnosi delle lesioni vaginali \ne del setto retto vaginale(47)(48). L’ecografia trans-addominale (TA) e l’ecografia trans-rettale (TRS) \nsono strumenti complementari alla valutazione ecografica trans -vaginale (TVS) che permettono di \nvalutare con una buona risoluzione lesioni non completamente indagabili con tale approccio o \nsostituendo lo stesso come avviene nelle pazienti virgo (49). Nel 2016, il gruppo IDEA (International \nDeep Endometriosis Analysis), composto da clinici, ginecologi ecografisti, chirurghi esperti e \n\n 17 \nradiologi con competenze avanzate nella diagnosi e nella gestione dell’endometriosi, ha proposto un \napproccio sistematico articolato in quattro step ecografici per l’analisi dettagliata della pelvi in donne \ncon sospetta endometriosi. Questo protocollo è st ato sviluppato per standardizzare l'esecuzione \ndell'ecografia pelvica, migliorare l'accuratezza diagnostica e introdurre un linguaggio comune e \ncondiviso per la descrizione delle lesioni endometriosiche (49)(Figura4). \n \n \nFigura 4 Approccio ecografico dinamico in quattro step per la valutazione dell’endometriosi \npelvica \n \n3.3 Diagnosi strumentale: risonanza magnetica \nLa risonanza magnetica (RM) rappresenta un ulteriore strumento diagnostico soprattutto nei casi \ncomplessi di endometriosi pelvica e in caso di esteso coinvolgimento extra -pelvico. Ha una buona \naccuratezza diagnostica e secondo alcuni autori raggiunge una sensibilità del 90% e una specificità \ndel 91% (50)(85). Tuttavia, è stato evidenziato come nel caso di localizzazioni intestinali e del setto \nretto-vaginale sia la sensibilità che la specificità raggiungano percentuali minori. Per tali motivi e \nsoprattutto per l’elevato costo, la minore disponibilità della metodica e la necessità di essere eseguita \nda radiologi con un’accurata conoscenza della patologia, la RMN può essere considerata come esame \ndi seconda scelta nella valutazione dell’endometriosi profonda. \n3.4 Laparoscopia diagnostica  \nLa laparoscopia diagnostica è stata storicamente considerata il gold standard per la diagnosi definitiva \ndell’endometriosi poiché consente l'identificazione visiva diretta delle lesioni endometriosiche e, allo \nstesso tempo, permette l’intervento chirurgico con l'asportazione delle lesioni. Secondo le nuove linee \n\n\n 18 \nguida ESHRE 2022, la laparoscopia non è più il gold standard diagnostico dell’endometriosi, ma è \nfortemente raccomandato ai medici l'uso della diagnostica per immagini (ecografia o risonanza \nmagnetica) nel work -up diagnostico. La laparoscopia rimane cruciale nelle pazienti con risultati \nnegativi all’imaging e/o quando il trattamento empirico non ha avuto successo o è stato inappropriato. \n \n4 Classificazione  \nUn sistema di classificazione dovrebbe poter essere utilizzato per descrivere l’estensione della \nmalattia sia in base ai reperti chirurgici che ai risultati dei metodi di imaging (ecografia, risonanza \nmagnetica). Di circa 20 sistemi proposti, quelli ampiamente accettati sono di seguito riportati. \n \n4.1 Classificazione rASMR  \nLa classificazione rASRM (American Society of Reproductive Medicine) rappresenta il sistema più \nutilizzato per la descrizione della gravità dell’endometriosi. Nato nel 1996 e derivante dall’American \nFertility Society score, la classificazione definisce l’e ndometriosi a seconda delle dimensioni delle \nlesioni endometriosiche nelle ovaie, nel peritoneo, nelle tube di Falloppio e a seconda della gravità \ndelle aderenze di ciascuno dei siti menzionati. Viene attribuito quindi un punteggio, a seconda del \nquale la gravità della malattia si divide in quattro stadi:  \nI. Minimo   \nII. Lieve   \nIII. Moderato  \nIV.  Grave   \nNonostante il sistema sia semplice e facilmente comprensibile anche per le pazienti, purtroppo vi \nsono degli svantaggi non indifferenti. Vi è anzitutto una differenza tra la diagnosi istologica e quella \ndocumentata all’imaging. Inoltre, la severità del dolore e dell’infertilità non erano correlate allo stadio \nclinico della malattia e la classificazione non considera la presenza di endometriosi profonda \ninfiltrante in siti come i legamenti uterosacrali, la vescica, la vagina e l’intestino. (51) \n4.2 Classificazione “Endometriosis Fertility Index” \nNel 2010 Adamson et al. svilupparono “’L’ Endometriosis Fertility Index ”, un nuovo sistema di \nstazdiazione che aveva  come obiettivo quello di prevedere  il tasso di gravidanza in pazienti con \n\n 19 \nendometriosi chirurgicamente documentata non sono sottoposte a FIV. Il sistema EFI si basa su fattori \nquali età, durata dell’infertilità e gravidanze precedenti e ha un chiaro vantaggio nel predire l’esito \ndella gravidanza. Inoltre, è un sistema più affidabile per predire gli esiti della fecondazione in vitro  \nnelle pazienti con endometriosi rispetto alla classificazione rASRM. Tuttavia, tale classificazione non \nè correlata al dolore e, poiché il punteggio viene giudicat o soggettivamente, il punteggio totale può \nessere operatore-dipendente, oltre ad essere di per sé difficilmente calcolabile. (52) I punti calcolati \nin questo processo permettono di dare una stima della prognosi per una gravidanza spontanea. \nTuttavia, dei 10 punti massimi da ottenere, solo 2 punti sono assegnati specificamente per la \nstadiazione dell'endometriosi. Pertanto, l'EFI non può essere considerato principalmente come una \nclassificazione specifica dell'endometriosi. \n4.3 Classificazione Enzian  \nLa classificazione Enzian è stata introdotta in Austria nel 2005 e come la classificazione rASMR si \nbasa sulla valutazione dell’estensione post -chirurgica. Lo scopo di tale classificazione era quello di \nessere affiancata alla rASMR come integrazione per la  descrizione dell’endometriosi infiltrante \nprofonda (53). \nLa revisione del 2012 vede la divisione delle strutture retroperitoneali in 3 compartimenti:  \nA. Setto rettovaginale, torus e vagina (asse cranio-caudale)  \nB. Legamento uterosacrale, legamenti cardinali, spazio parametrico e pareti pelviche laterali \n(asse medio-laterale)  \nC. Giunzione retto-sigma e retto fino a 16 cm dal margine anale.   \nLa severità della lesione viene indicata con 3 gradi a seconda che sia <1cm, tra 1 e 3 cm o >3 cm.   \nL’invasione dell’endometriosi ad altri organi della cavità pelvica viene indicata con la lettera F a cui \nseguono le lettere A (adenomiosi), B (vescica), U (interessamento ureterico intrinseco e/o estrinseco \ncon segni di ostruzione ureterica), O (altro, come parete addominale, diaframma o coinvolgimento di \nradici nervose/sacrali), I (intesti no).   La classificazione, quindi, definisce l’interessamento delle \nstrutture retroperitoneali e può essere applicata alla diagnostica per immagini e utilizzata per una \nstrategia chirurgica (54). Tuttavia, non viene utilizzata a livello internazionale e risulta essere poco \ncomprensibile per le pazienti, le quali non hanno le conoscenze anatomiche tali per poterla \ninterpretare.  (Figura 5) \n \n\n 20 \n \n \nFigura 5 Classificazione Enzian 2012 \n \n4.4 #ENZIAN  \nPer ovviare alla focalizzazione esclusiva della  classificazione Enzian sull’estensione della malattia \nendometriosica retroperitoneale, nel 2021 è stata creata la #Enzian, che comprende la descrizione e \nla classificazione dell’endometriosi peritoneale e ovarica e delle aderenze tubariche, della mobilità e \ndella pervietà tubarica. Pertanto, questa nuova classificazione tiene conto di tutte le caratteristiche \nstrutturali della malattia, permettendone una sua descrizione completa ed estesa con un linguaggio \ncomune di uso internazionale.  Tale classificazione può essere utilizzata sia per la stadiazione post -\nchirurgica di estensione di malattia che per la descrizione tramite tecniche di imaging, ad eccezione \ndella malattia peritoneale superficiale la quale è scarsamente rilevabile con la risonanza e l’ecografia \ntransvaginale (55). In uno studio retrospettivo, l'accuratezza della classificazione ecografica #Enzian \nrispetto a quella della chirurgia è stata dimostrata da Di Giovanni et al  (56). Risultati significativi \nmolto simili sono stati mostrati nello studio prospettico multicentrico di Montanari et al. utilizzando \n745 pazienti provenienti da 7 centri di comprovata esperienza nel campo dell'ecografia e della \nchirurgia (57). Questi risultati supportano la raccomandazione ISGE per la documentazione \n\n\n 21 \ndell'endometriosi, che si basa sul la metodica ecografica suggerita dal gruppo IDEA e sulla \nclassificazione #Enzian  (49,58). Ciò sottolinea in particolare l'importanza della registrazione \nsistematica e della comunicazione interdisciplinare. La correlazione tra la classificazione Enzian e la \nseverità dei sintomi dolorosi preoperatori è stata dimostrata da Haas e Montanari (59,60). \nLa classificazione aggiornata considera una varietà di sedi anatomiche e specifica le caratteristiche \ndelle lesioni (Figura 6):  \n• P (peritoneo): documenta i focolai superficiali mediante chirurgia, data l’impossibilità di \nrilevarli con imaging.  \n• O (ovaio): include gli endometriomi e i focolai infiltranti sulla superficie ovarica (≥5mm). Nel \ncaso di presenza di più endometriomi, il diametro massimo di ciascuna lesione viene sommato \nseparatamente per ogni lato, e la classificazione avviene in base alla somma totale degli endometriomi \nper lato: O1 (<3 cm), O2 (3–7 cm), O3 (>7 cm).  \n• T (aderenze): T1 include aderenze tubo -ovariche e tra ovaio e parete pelvica; T2 = T1 più \naderenze all'utero o aderenze isolate tra gli annessi e l'utero; T3=T2 più aderenze ai legamenti utero-\nsacrali o all’intestino.  \n• A (vagina, spazio rettovaginale SRV e Torus): Grado A1 ≤1 cm, Grado A2 1 –3 cm e Grado \nA3 >3 cm. Le misurazioni delle lesioni vengono effettuate dal fornice  \nvaginale posteriore, dal setto rettovaginale e dal torus uteri, senza misurare il tessuto che infiltra la \nparete rettale.  \n• B (legamenti uterosacrali parametri e parete pelvica): la lesione è classificata misurando il \ndiametro maggiore della lesione in B1 (<1 cm), B2 (1–3 cm) e B3 (>3 cm).  \n• C (retto): l'estensione della lesione è classificata misurando il diametro maggiore in C1 (≤1 \ncm), C2 (1–3 cm) e C3 (>3 cm).  \n• FA (adenomiosi): classificata come diffusa, focale o adenomioma, con gradi basata \nsull’estensione nel miometrio.  \n• FB (Endometriosi vescicale): l’endometriosi profonda vescicale è diagnosticata solo se è \ncolpito il muscolo della parete vescicale.  \n• FI (intestino): lesioni craniali alla giunzione rettosigmoidea poste oltre 16 cm dall'ano.  \n La classificazione, come già ribadito precedentemente, fornisce una descrizione dettagliata \ndell’endometriosi, rappresentando un linguaggio comune a livello internazionale e migliorando la  \n\n 22 \nclassificazione terapeutica. L a sua integrazione alle nuove tecniche di imaging ad alta risoluzione \nrende la classificazione #Enzian uno strumento imprescindibile per  il monitoraggio della malattia,  \nfavorendo una strategia multidisciplinare nella gestione clinica dell’endometriosi. \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nFigura 6 Classificazione #Enzian \n \n4.5 Classificazione AAGL \nNel 2021 una nuova classificazione è stata proposta dall’AAGL (American Association of \nGynecologic Laparoscopists) (61). Tale classificazione si basa su una descrizione anatomica della \nmalattia valutata chirurgicamente in diverse localizzazioni pelviche: peritoneo, douglas, retrocervice, \novaio, tuba, vagina, retto-sigma, vescica, uretere, intestino tenue e appendice. Si valuta l’estensione \ndella malattia misurando i diametri e il coinvolgimento del tessuto contiguo alla lesione in ogni \nlocalizzazione. A tale estensione è stato attribuito un punteggio correlato con la difficoltà chirurgica \nnella rimozione e resecazione della m alattia endometriosica. La classificazione contempla quattro \nstadi, basati sulla somma dei punteggi assegnati ad o gni localizzazione di malattia. Anche \nquest’ultima classificazione non si correla alla sintomatologia e all’infertilità, risultando pertanto \nirrisolto il problema della classificazione dell’endometriosi, a causa della non adeguata valutazione \ndi tutti gli aspetti della patologia. \n \n\n\n 23 \n5 Terapia  \nAttualmente non esiste una cura per l’endometriosi. Tuttavia, per il controllo dei sintomi e limitare la \nprogressione della malattia si può optare per un management terapeutico conservativo o medico \noppure chirurgico.  \n5.1 Terapia medica \nLa gestione medica dell’endometriosi si concentra principalmente sul controllo dei sintomi, in \nparticolare del dolore pelvico cronico, e sull’evitare la progressione della malattia. La terapia medica \nsvolge un ruolo cruciale nella stabilizzazione della malattia, nel miglioramento della qualità della vita \ndelle pazienti e, in alcuni casi, nella preparazione a eventuali interventi chirurgici  (36). Il razionale \ndella terapia medica si basa sulla soppressione dell’attività ormonale ovarica, inibire l’ovulazione, \nriducendo i livelli sierici di estradiolo , sopprimendo il flusso sanguigno uterino  e limitando \nl’infiammazione. A questo scopo possono essere utilizzati diversi farmaci con lo stesso effetto in \ntermini di sollievo dal dolore, indipendentemente dal meccanismo d‘azione. Al contrario, sicurezza, \ntollerabilità e costi differiscono. I farmaci per l’endometriosi possono e ssere classificati in (62): \nfarmaci a basso costo (contraccettivi orali e la maggior parte dei progestinici) e farmaci ad alto costo \n(progestinici (dienogest) e gli agonisti del GnRH ). Le linee guida internazionali raccomandano di \noffrire un trattamento ormonale soppressivo a tutte le donne sintomatiche con endometriosi sospetta \no confermata che non desiderano una gravidanza immediata. I contraccettivi ormonali combinati \n(COCP) e i progestinici in monoterapia sono considerati trattamenti di prima linea. Poiché la risposta \nindividuale ai diversi farmaci è variabile, si suggerisce un approccio graduale, iniziando con i \ncontraccettivi orali o i non progestinici a basso costo come trattamento di prima linea, passando poi \nai farmaci ad alto costo solo in caso di inefficacia o intolleranza dei primi. \nI farmaci principalmente utilizzati sono:  \n-Contraccettivi ormonali combinati (COC): Gli estroprogestinici sopprimono la sintesi ormonale \nsteroidea e quindi l’ovulazione, determinano l’inibizione della crescita degli impianti endometriosici, \nriduzione del sanguinamento endometriale e della contrattilità uterina e decremento dello stato di \ninfiammazione cronica. Questa azione determina un miglioramento della sintomatologia dolorosa e \npreviene la ricomparsa di recidive in un’elevata percentuale di pazienti.  (63) Il trattamento con \nestroprogestinici è inoltre associato ad una riduzione dell’incidenza di ricorrenza di endometrioma \npost-chirurgico e potrebbe essere considerato come una strategia terapeutica a lungo termine al fine \ndi limitare ulteriori danni all'apparato riproduttivo  (64) (112). La somministrazione in regime \n\n 24 \ncontinuo sembra essere più efficace in termini di miglioramento della sintomatologia dolorosa \n(65)(113).  \n-Progestinici orali: I progestinici inibiscono il rilascio di GnRH, FSH ed LH, inducendo \nanovulazione ed amenorrea in un clima ipoestrogenico . L’obiettivo terapeutico è la progressiva \ndecidualizzazione fino all’atrofia dell’endometrio, con necrosi e riassorbimento dei focolai ectopici. \nInoltre, questi ormoni prevengono l’impianto e la crescita del tessuto endometriale ectopico inibendo \nla neoangiogenesi e l’espressione di particolari molecole quali le metalloproteinasi che mediano la \nrisposta tissutale agli estrogeni. È stato dimostrato un effetto antiinfiammatorio indotto dai \nprogestinici sia in vitro che in vivo, che conduce ad una riduzione d ello stato infiammatorio tipico \ndell’endometriosi (66)(100). I progestinici in commercio (gestrinone, desorgestrel, \nmedrossiprogesterone acetato) sono disponibili in diverse formulazioni: compresse, preparati \nintramuscolo, impianti sottocutanei e dispositivi intrauterini e risultano efficaci nella riduzione del \ndolore pelvico e nel miglioramento della qualità di vita se paragonato al placebo e agli analoghi del \nGnRH (67). Tra le varie categorie di progestinici, i l Dienogest è il progestinico orale che è stato \nstudiato maggiormente, in diversi trial clinic, per il trattamento dell’endometriosi. Quando assunto in \nmaniera continuativa  inibisce il rilascio di gonadotropine a livello sistemico e determina effett i \nantinfiammatori e antiproliferativi sul tessuto endometriale . L ’assunzione orale di dienogest (2 \nmg/die) è significativamente più efficace sulla riduzione del dolore pelvico in pazienti affette da \nendometriosi rispetto al placebo (68,69). Per terapie a lungo termine, l’efficacia e la tollerabilità del \ndienogest si mantengono e risultano efficaci anche per i 6 mesi successivi all’interruzione del \ntrattamento. Un recente studio ha dimostrato il risultato di una terapia in continua a base di  \nprogestinico (dienogest) in giovani pazienti con diagnosi di endometriosi. È stato osservato come \ndopo 120 giorni le dimensioni delle cisti ovariche endometriosiche si riducano e aumentino in seguito \nalla sospensione del trattamento. Simile risultato è stato ottenuto nei confronti dell’adenomiosi che si \nè ridotta dopo 53 settimane di terapia. Alcune pazienti  trattate possono sperimentare effetti \nindesiderati come secchezza vaginale, calo della libido, alopecia, turgore mammario e mastodinia. In \nquesti casi, DNG può essere  combinato con 30  picojjjg di etinil -estradiolo, migliorandone la \ntollerabilità (70). Tra gli eventi avversi che sono stati registrati il 60% è rappresentato dal \nsanguinamento mestruale atipico che non è stato però motivo di interruzione della terapia (71). Il \nlevonorgestrel è un potente progestinico ad attività androgenica ed anti -estrogenica a carico \ndell’endometrio. Dispositivi intrauterini rilascianti 20mg/die di levonorgestrel (Lng-IUD), sono stati \nutilizzati per il trattamento medico dell’endometriosi e dell'adenomiosi (72,73). I progestinici sono il \ncomposto supportato dal maggior numero di prove  e il trattamento a lungo termine dovrebbe essere \n\n 25 \nproposto come alternativa alla chirurgia delle pazienti con endometriosi non grave che non desiderano \nconcepire (74)(109).  \n-Analoghi del GnRH : Gli analoghi del GnRH sono molecole capaci di modulare la sintesi e la \nsecrezione delle gonadotropine mimando l’attività di FSH e LH (75)(114). La loro attività determina \nuna riduzione della gametogenesi gonadica e della sintesi di ormoni steroidei e peptidici. Gli agonisti \ndel GnRH (GnRH-a), che hanno una potenza maggiore ed una emivita più lunga rispetto al GnRH \nnativo, producono una iniziale stimolazione delle cellule ipofisarie che provoca la secrezione \ndell’ormone follicolo-stimolante (FSH) e dell’ormone luteinizzante (L H) e la conseguente risposta \ngonadica. Questa risposta è seguita dalla down -regulation e dall’inibizione dell’asse ipofisi-gonade. \nGli antagonisti del GnRH (GnRH-ant) sopprimono prontamente le gonadotropine ipofisarie tramite \nla competizione.per il recettore del GnRH (GnRH-R), evitando quindi la fase iniziale di stimolazione \nprovocata dai GnRH-a. Gli antagonisti del GnRH agiscono più velocemente rispetto agli agonisti e \nnon determinano il classico effetto “flare -up” legato alla secrezione gonadotropinica. Ciò risulta in \nun più rapido onset degli effetti terapeutici (76)(119). I benefici terapeutici sono analoghi a quelli \nosservati con i GnRH agonisti e le modalità di somministrazione disponibili sono sottocutanea e orale. \nIn letteratura però non esistono studi clinici randomizzati che comprovino la validità del farmaco i n \npazienti con endometriosi (77)(120). Nel complesso quindi gli analoghi del GnRH costituiscono dei \npotenti agenti terapeutici, rivelatisi molto utili in diverse indicazioni cliniche . Il loro utilizzo nel \ntrattamento dell’endometriosi si è dimostrato efficace determinando la progressiva atrofizzazione \ndell’endometrio e delle lesioni endometriosiche. Gli analoghi del GnRH come peraltro anche gli altri \nfarmaci descritti sono efficaci durante l’assunzione e determinano se sospesi una ricorrenza delle \nlesioni variabile a 5 anni dal 53 al 73% in relazione allo stadio della malattia (78,79). Gli effetti \ncollaterali degli analoghi del GnRH sono legati all’ipoestrogenismo determinato dal farmaco e \ncomprendono: vampate di calore, secchezza vaginale, riduzione della libido. La terapia continuativa \nè per 6 mesi consecutivi soprattutto a causa della  potenziale riduzione della massa ossea che può \nindurre (80,81)(115) (116). Al fine di prevenire o alleviare gli effetti collaterali sopra descritti è \nsuggerita una somministrazione associata di estrogeni e progesterone (add  back therapy). Il \ntrattamento prolungato con gli analoghi del GnRH più add back therapy può essere considerato nelle \ndonne resistenti al trattamento con estro-progestinici o progestinici (82). \n-Inibitori dell’aromatasi: L’aromatasi è un enzima appartenente alla superfamiglia del citocromo \nP450 e svolge un ruolo chiave nella biosintesi degli estrogeni, catalizzando la conversione degli \nandrogeni in estrogeni. Numerose evidenze indicano che l’endometriosi, così come gli imp ianti \nendometriosici extra-ovarici, è caratterizzata da un’elevata espressione di aromatasi. Gli estrogeni \nprodotti localmente dalle cellule stromali endometriali, attraverso l’attività dell’aromatasi, possono \n\n 26 \nesercitare un’azione biologica diretta sulle stesse cellule produttrici mediante il legame con recettori \nnucleari intracellulari, configurando un meccanismo di regolazione autocrina (25,83). Anastrozolo e \nletrozolo sono inibitori non steroidei dell’aromatasi che agiscono interferendo con l’attività \ndell’enzima del citocromo P450. Due studi osservazionali hanno valutato l’impiego di questi farmaci \nin associazione a un progestinico o a un contraccettivo orale combinato in donne in età fertile affette \nda endometriosi resistente ai trattamenti medici o chirurgici. Entrambi gli studi hanno riportato un \nmiglioramento significativo dei sintomi della malattia, in assenza di effetti collaterali rilevanti. I dati \nsuggeriscono inoltre che la terapia combinata risulta più efficace nel ridurre la dismenorrea e la \ndispareunia rispetto all’utilizzo esclusivo di estro-progestinici (84). \nLa terapia medica offre diversi vantaggi, tra cui:  \n• Non invasività: Evita il ricorso a interventi chirurgici nelle pazienti con sintomi controllabili.  \n• Flessibilità: Consente di adattare il trattamento in base alle caratteristiche cliniche della \npaziente e alla risposta individuale.  \n• Riduzione del Dolore: la maggior parte delle pazienti riferisce un miglioramento significativo \ndel dolore pelvico  \nTuttavia, presenta anche alcune limitazioni:  \n• Recidiva dei Sintomi: Alla sospensione del trattamento, è comune una recidiva dei sintomi, \nsoprattutto nelle pazienti con lesioni profonde infiltranti.  \n• Effetti Collaterali: L’ipoestrogenismo indotto dagli analoghi del GnRH o dagli inibitori \ndell’aromatasi può limitare l’aderenza a lungo termine.  \n• Impatto sulla Fertilità: La soppressione ovulatoria non è compatibile con le pazienti che \ndesiderano una gravidanza immediata, rendendo necessario un approccio personalizzato. \n \n5.2 Terapia chirurgica \nSi prende in considerazione un intervento chirurgico per l’endometriosi quando: \n-il dolore non risponde alle cure farmacologiche disponibili oppure quando l’intensità dei sintomi \ncompromette in maniera rilevante le normali attività quotidiane e la qualità della vita della paziente. \n-l’endometriosi ostacola la fertilità, ad esempio creando ostacoli anatomici alla fecondazione naturale \no in presenza di endometriomi voluminosi che possono danneggiare la normale funzione ovarica. \n\n 27 \n-insorgono gravi complicanze della malattia  come ostruzione intestinale, idronefrosi oppure il \nsospetto che un endometrioma possa aver subito una trasformazione neoplastica. \n-in donne già sottoposte ad intervento che manifestano una ricomparsa significativa dei sintomi. \nL’obiettivo principale della chirurgia laparoscopica moderna è quello di preservare il più possibile la \nfunzione ovarica e riproduttiva, soprattutto nelle donne giovani. Nelle pazienti che non desiderano \nulteriori gravidanze, si punta comunque alla conserv azione del tessuto ovarico sano. L’approccio \nlaparoscopico è considerato il gold standard nel trattamento chirurgico dell’endometriosi per i \nmolteplici vantaggi offerti da questa tecnica mininvasiva. Esso permette non solo di effettuare una \ndiagnosi accura ta grazie alla visione ingrandita e alla possibilità di prelevare piccole biopsie per \nl’esame istologico, ma consente anche di rimuovere tutte le lesioni endometriosiche visibili e di \ntrattare eventuali aderenze. La laparoscopia facilita inoltre il raggiungimento di aree anatomiche più \ndifficili, come lo spazio retroperitoneale, e contribuisce al ripristino di una normale anatomia pelvica, \nche può essere alterata sia dalla patologia stessa sia da precedenti interventi chirurgici.  Ulteriori \nvantaggi della la paroscopia rispetto alla chirurgia tradizionale laparotomica includono  tempi di \ndegenza ospedaliera più brevi e una maggiore soddisfazione da parte delle pazienti. Grazie al continuo \nmiglioramento delle tecnologie e delle tecniche operatorie, anche i casi più complessi possono oggi \nessere gestiti con sicurezza ed efficacia attraverso un approccio laparoscopico. Prima dell’intervento \nè necessario un colloquio preoperatorio per informare dettagliatamente la paziente riguardo ai \npossibili rischi, che possono coinvolgere le vie urinarie, il tratto intestinale, i vasi sanguigni e a ltri \norgani, oltre a chiarire l’entità del beneficio atteso sui sintomi. Nei centri specializzati, le complicanze \npost-operatorie immediate hanno un’incidenza complessiva di circa il 2 –4%, mentre il rischio di \nrecidiva sintomatica varia dal 3 all’8%. Va sottolineato che il trattamento chirurgico non è sempre la \nscelta appropriata, in particolare nelle adolescenti. In questa fascia di età l’escissione precoce delle \nlesioni non è generalmente raccomandata, poiché la malattia potrebbe non essere ancora \ncompletamente manifestata, con il rischio di richiedere più interventi nel corso della vita e di incorrere \nconseguentemente in ulteriori complicanze. Al contrario, nelle donne adulte con problemi di fertilità \ne forme moderate o gravi di endometriosi, specialmente quando è coinvolto anche l’intestino, \nl’escissione chirurgica delle lesioni si è dimostrata efficace nel migliorare le probabilità di \nconcepimento \n \n \n \n\n 28 \n6 Definizione delle malformazioni congenite del tratto genitale femminile \nLe malformazioni uterine rappresentano un gruppo eterogeneo di anomalie congenite del tratto \ngenitale femminile, originate da alterazioni nei processi embriologici di sviluppo, fusione o \ncanalizzazione dei dotti di Müller, che si verificano tra la sesta e la diciottesima settimana di \ngestazione (45). La varietà dei difetti osservabili determina un impatto differenziato sulla funzione \nriproduttiva, con un aumento dell’incidenza di infertilità, abortività ricorrente, parto pretermine e \nanomalie di presentazione fetale (85,86).La prevalenza complessiva delle anomalie mulleriane è \nstimata tra il 2 e il 7% nella popolazione generale, raggiunge il 3–15% nelle donne con infertilità e si \nattesta tra il 5 e il 30% nelle pazienti con storia di aborti ripetuti (87,88). Tale variabilità è in larga \nparte attribuibile alla disomogeneità metodologica degli studi disponibili, con differenze sostanziali \nnelle tecniche diagnostiche impiegate, nei criteri di selezione delle pazienti e nelle definizioni \noperative di malformazione uterina (86,89,90). Prima dell’introduzione delle tecniche di imaging \ntridimensionale, la diagnosi si basava prevalentemente sulla valutazione combinata tramite \nisteroscopia e laparoscopia, che consentivano una visualizzazione diretta rispettivamente della cavità \ne del profilo uterino esterno. L’avvento dell’ecografia tridimensionale ha profondamente trasformato \nil paradigma diagnostico delle anomalie uterine, rendendo possibile una caratterizzazione \nmorfologica integrata dell’utero grazie alla visualizzazione simultanea della cavità endometriale e del \ncontorno sieroso.Un contributo sostanziale alla caratterizzazione morfologica è stato apportato dalla \nclassificazione di Salim et al. (2003)  (89), che ha evidenziato come l’ecografia transvaginale \ntridimensionale (3D -TV) consenta una valutazione accurata dell’anatomia uterina attraverso la \nricostruzione volumetrica e la visualizzazione del piano coronale. Tale metodica si è imposta come \nuna delle tec niche più affidabili per l’identificazione e la classificazione delle anomalie congenite, \npermettendo misurazioni oggettive delle dimensioni uterine e un’analisi estremamente dettagliata \ndella cavità e del contorno esterno (89)(91)(62)(92). È ormai riconosciuta come tecnica di riferimento \n(“gold standard”) per la diagnosi e classificazione delle anomalie mulleriane, sostituendo \nprogressivamente gli approcci invasivi (88) (93). \n \n6.1 Eziopatogenesi \nLe malformazioni congenite del tratto genitale femminile rappresentano un gruppo ampio e articolato \ndi anomalie derivanti da un’alterazione dei processi embriologici che regolano lo sviluppo dei dotti \ndi Müller, struttura primordiale dalla quale originano tube, utero, cervice e porzione superiore della \nvagina. Tali anomalie sono conseguenza di un difetto nei meccanismi di formazione, differenziazione, \nfusione o riassorbimento del setto mülleriano, processi che si susseguono tra la sesta e la diciottesima \n\n 29 \nsettimana di gestazione. La natura, la topografia e la severità della malformazione dipendono \nstrettamente dal momento in cui il processo embriogenetico subisce un arresto o una deviazione. \nNel dettaglio: \n• Tra la quinta e la nona settimana di gestazione si verificano le aplasie mülleriane, dovute \na un arresto totale o parziale dello sviluppo dei dotti di Müller. Il difetto può essere mono - o \nbilaterale e la compromissione dell’organogenesi uterina si associa frequentemente ad \nanomalie vaginali (come aplasia o ipoplasia del canale vaginale)  e, in una percentuale non \ntrascurabile di casi, a malformazioni di altri organi e apparati, data la concomitante fase di \nsviluppo embrionale. \n• Tra la nona e la tredicesima settimana  possono insorgere i disturbi della fusione \nmülleriana, condizione in cui i dotti di Müller, pur sviluppandosi normalmente, non si \nfondono lungo la linea mediana. Tale difetto determina la formazione di un utero bicorne, \nmentre un coinvolgimento più esteso fino ai segmenti vaginali porta alla configurazione \ndell’utero didelfo. Queste anomalie rappresentano un continuum morfologico dipendente dal \ngrado di fallimento della fusione. \n• Tra la tredicesima e la diciottesima settimana si osservano i difetti di riassorbimento del \nsetto, dovuti alla mancata eliminazione del setto mediano che separa i due dotti mülleriani. Il \nrisultato è una cavità uterina parzialmente o completamente divisa, con altezza del setto \nproporzionale all’epoca gestazionale in cui si verifica l’anomalia. I difet ti di riassorbimento \ncostituiscono una delle anomalie più frequentemente riscontrate nella pratica clinica . \n(Figura7) \n \n                            \n                      Figura 7 - Illustrazione schematica della formazione dell’utero e della vagina. \n\n\n 30 \n \nLe anomalie mulleriane presentano un’elevata frequenza di associazione con difetti di altri distretti, \nin particolare dell’apparato urinario. Circa il 30% delle pazienti presenta infatti malformazioni delle \nvie urinarie alte, anche se la percentuale varia in base al tipo di difetto uterino. Questa correlazione \ntrova un fondamento embriologico nella stretta interdipendenza dei due sistemi, entrambi derivanti \ndal mesonefro e caratterizzati da una parziale sovrapposizione temporale nello sviluppo.  L’apparato \nurinario completa la propria organizzazione tra la terza e la nona settimana di gestazione, mentre \nl’apparato genitale prosegue il proprio sviluppo fino alla diciottesima settimana. Pertanto, un insulto \nteratogeno che coinvolga contemporaneamente entrambi i sistemi può verificarsi solo tra la sesta e la \nnona settimana. Questo spiega perché anomalie renali quali agenesie, ectopie, ipoplasie, rene a ferro \ndi cavallo e duplicazioni ureterali risultino più frequentemente associate ad aplasie uterine, utero \ndidelfo e utero bicorne, ossia quei difetti il cui processo patogenetico ricade in questa finestra \ntemporale. L’eziopatogenesi delle anomalie mulleriane è complessa e tuttora non completamente \ndefinita. Le evidenze disponibili indicano un’origine mu ltifattoriale, con contributi genetici, \nepigenetici e ambientali. Spesso manca una corrispondenza lineare tra genotipo e fenotipo, e la stessa \nalterazione può manifestarsi con una variabilità clinica anche notevole. Sono stati riportati sia casi \nsporadici sia casi familiari, con quest’ultimi caratterizzati generalmente da una trasmissione \nautosomica dominante a penetranza incompleta e con espressività variabile. I geni coinvolti nello \nsviluppo dei dotti paramesonefrici sono numerosi, ma solo pochi sono stat i identificati come \nresponsabili di specifiche alterazioni morfologiche. Tra questi, particolare rilevanza è attribuita ai \ngeni HOXA, in particolare HOXA13, associato alla sindrome mano -piede-genitale, e HOXA10, \nespresso durante lo sviluppo mülleriano e co involto nel corretto patter n uterino. Oltre ai fattori \ngenetici, diversi agenti ambientali sono stati riconosciuti come potenziali interferenti dello sviluppo \nmülleriano. In letteratura sono ben documentate le anomalie correlate all’esposizione intrauterina a \ndietilstilbestrolo (DES) e a talidomide, sostanze note per il loro effetto teratogeno e capaci di alterare \nprofondamente la normale architettura delle vie genitali femminili. L’insieme di questi elementi \nsottolinea come lo sviluppo del tratto genitale femminile sia un processo complesso, caratterizzato da \nsequenze temporali precise e strettamente interconnesse con lo sviluppo di altri sistemi. Alterazioni \nanche minime in una delle fasi embriologiche possono determinare un ampio spettro di anomalie \nmorfologiche, talvolta isolate ma spesso inserite in quadri malformativi più ampi. La comprensione \napprofondita dei meccanismi embriologici, genetici e ambientali alla base delle anomalie mülleriane \ncostituisce quindi un presupposto fondamentale per una corrett a caratterizzazione clinica e per la \npianificazione del percorso diagnostico–terapeutico. \n \n\n 31 \n6.2 Classificazioni \nNel 1988, l’American Society of Reproductive Medicine o ASRM (94) (in passato conosciuta come \nAmerican Fertility Society  o AFS), propone la classificazione che è divenuta ad oggi quella \nmaggiormente utilizzata nel mondo. Il sistema di classificazione  dell’AFS divide le anomalie \nmülleriane in sette classi, in base al grado di severità dell’anomalia (Figura 8). \n \nFigura 8 Classificazione ASRM delle anomalie mulleriane 1988 \n \nLa I classe  raggruppa le agenesie o ipoplasie mülleriane bilaterali. Essa comprende non solo  \nmalformazioni dell’utero quali l’agenesia del collo e/o del fondo e l’ipoplasia uterina, ma \nanche l’agenesia vaginale e delle tube. La forma combinata, caratterizzata da agenesia del corpo \ndell’utero associata all’agenesia vaginale è nota come Sindrome di Mayer-Rokitansky-Kuster- \nHauser.  \nLa II classe è rappresentata dall’utero unicorne, che deriva da un’agenesia o ipoplasia di un \nsolo dotto di Müller. L’utero unicorne è ‘vero’ quando caratterizzato da una cavità uterina ridotta \ndi volume, latero- deviata e con un solo ostio tubarico, ma è tuttavia più frequente, l’associazione \ndi un corno uterino normo-sviluppato ad un corno uterino ipoplastico che può essere o meno in \ncomunicazione con la cavità uterina del corno principale.  \nLa III classe comprende l’utero didelfo, costituito da due cavità o emimatrici uterine, ognuna \ncon un proprio corpo (generalmente di volume ridotto) e un collo.  Esso è causato dalla \nmancata fusione dei due dotti di Müller.  \nAlla IV classe  appartiene l’utero bicorne caratterizzato da un’incompleta fusione dei corni \n\n\n 32 \nuterini a livello del fondo. Può essere unicolle o bicolle, a seconda se il miometrio mediano \nraggiunge l’orifizio uterino interno o quello esterno, rispettivamente.  L’utero bicorne bicolle è \ndifferenziato dall’utero didelfo per la presenza di un singolo corpo uterino. \nLa V classe è rappresentata dall’utero setto dato da un mancato o incompleto riassorbimento \ndel setto utero -vaginale. Tale malformazione, con un’incidenza del 2 -3% nella popolazione \ngenerale, è la più comune anomalia uterina, nonché quella più facilmente correggibile  con la \nchirurgia isteroscopica. L’utero setto si distingue in due sottoclassi: utero setto totale se la \nsepimentazione divide tutta la cavità uterina e giunge fino alla cervice che può risultare inclusa; \nutero setto parziale o subsetto quando la sepimentazione si estende in grado variabile all’interno \ndella cavità uterina senza raggiungere l’orifizio uterino interno. \nAlla VI classe  appartiene l’utero arcuato. Esso è caratterizzato dalla presenza di una  lieve \ninsellatura del profilo fundico della cavità uterina dovuta ad un quasi completo riassorbimento \ndel setto utero vaginale e risulta osservabile nel 7-10%delle isteroscopie diagnostiche eseguite \ncon diverse indicazioni.  \nLa VII classe, infine, comprende anomalie associate all’esposizione a Dietilstilbestrolo (DES) \ndurante lo sviluppo embrionario. Tali malformazioni consistono in: ipoplasia  uterina, cavità \ntubulare, restringimento della cavità di grado variabile con aumento della componente  \nmuscolare liscia a livello delle pareti, anelli fibrotici o fibromuscolari stenotizzanti a livello \nistimico, utero a T. \nUn grande limite  di questa classificazione sta nel fatto che essa non specifica i metodi \ndiagnostici o i  criteri che possono essere utilizzati per diagnosticare le anomalie. La diagnosi, \ninfatti, si basa soltanto sull’impressione soggettiva del clinico che compie l’esame stesso , (90) \nnon risultando quindi esaustiva né facilmente applicabile sul piano clinico. \nLa classificazione di Sali m risale al 2003  (95) ed è la prima vera classificazione delle  \nmalformazioni uterine basata su criteri ecografici. Secondo questa classificazione si definisce \nsetto l’utero che presenta un profilo esterno convesso o un’incisura fundica esterna <10 mm, \nma che internamente è separato in due emicavità dal tessuto fibromuscolare  longitudinale. Si \nconsidera, poi, parziale o subsetto, il setto che è limitato al corpo uterino e non raggiunge la \ncervice, completo quello che si estende dal fondo al canale cervicale. Secondo questi crite ri, \ninoltre, si può differenziare un utero setto da un utero arcuato calcolando l’angolo dell’incisura \ninterna (setto <90°, arcuato>90°) e da un utero bicorne, calcolando l’indentatura fundica esterna \n\n 33 \n(setto <10mm, bicorne >10 mm). Essa definisce inoltre anche la morfologia ecografica \ndell’utero bicorne ed unicorne. \nNel 2005 Oppelt et al. hanno proposto una nuova classificazione delle malformazioni uterine, \ndenominata VCUAM  (Vagina Cervix Uterus Adnex -associated Malformation). (96) Questo \nsistema classificativo ha lo scopo di descrivere le anomalie degli  organi genitali femminili sia \ninterni che esterni, in maniera individuale, precisa, riproducibile e clinicamente praticabile. La \nclassificazione VCUAM suddivide gli organi genitali femminili interni ed esterni nei seguenti \ngruppi: vagina (V), cervice (C), utero (U) e annessi (A) che includono tube ed ovaie. A questi \nelementi si aggiungono le malformazioni associate (M), ad esempio dell’apparato urinario o \nscheletrico (Figura 9). \n \nFigura 9 - Classificazione VCUAM (2005) \n \nNel 2018 il gruppo CUME (Congenital Uterine Malformation by Experts) (97) propone dei \ncriteri per la diagnosi ecografica delle anomalie uterine riguardanti in particolare l’utero setto, \nmettendo in discussione i criteri proposti sino ad allora, in particolare quelli europei definiti \ndalla classificazione ESHRE/ESGE del 2013  (93) (Figura 1) e quelli americani proposti \ndall’American Fertility Society nel 2016 (98) (profondità dell’insicura >15 mm ed angolo \ndell’inscisura <90°) (Figura10). \n\n\n 34 \n \nFigura 10 Utero settato secondo tre diverse definizioni: ESHRE/ESGE -20169, 10; CUME -\n201812 e ASRM -20162. Per tutte e tre le definizioni, la linea intercornuale interna viene \nutilizzata per definire l'indentazione interna. L'utero è settato se: secondo ESHRE/ESGE-2016, \nla profondità dell'indentazione esterna è inferiore e la profondità dell'indentazione interna è \nsuperiore al 50% dello spessore della parete uterina, quando lo spessore della parete uterina \nviene misurato sopra la linea interostiale; secondo CUME-2018, la profondità dell'indentazione \nesterna del fondo uterino è inferiore a 1 cm, mentre la profondità dell'indentazione interna del \nfondo uterino è ≥ 1 cm; secondo ASRM-2016, la profondità dell'indentazione interna del fondo \nuterino è ≥ 1,5 cm, con angolo acuto dell'indentazione interna, e la profondità dell'indentazione \nesterna del fondo uterino è < 1 cm. Secondo questi criteri, la profondità dell'indentazione interna \npiù comune è molto piccola (ESHRE/ESGE -2016), media (CUME -2018) e grande (ASRM -\n2016) e determina rispettivamente una morfologia uterina molto comune, rara e molto rara. \nNel 2013 un gruppo di lavoro congiunto [CONgenital Uterine Anomalies (CONUTA) group] \ndello European Society of Human Reproduction and Embriology (ESHRE) e dello European \nSociety of Gynecological Endoscopy (ESGE) ha elaborato un nuovo sistema classificativo delle \nmalformazioni del tratto  genitale, basato prevalentemente sull’anatomia uterina e su un \norientamento clinico. L’origine embriologica è stata adottata come caratteristica secondaria \nnella formulazione delle classi principali. Le anomalie cervicali e vaginali sono state classificate \nindipendentemente in sottoclassi (Figura 11).  \n \n\n\n 35 \n \n \nFigura 11 - Classificazione ESHRE-ESGE per le malformazioni genitali femminili \n(Grimbizis et al.,2013) \n \nNel 2021 la American Society for Reproductive Medicine (ASRM) (99) ha creato una nuova \nclassificazione per le anomalie Mülleriane, basandosi sulla classificazione AFS del 1988 ma \naggiornandola e ampliandola, includendo anche le anomalie cervicali e vaginali (Figura 12).  \n \n\n\n 36 \n \n \n\n\n 37 \n \nFigura 12 - Classificazione ASRM 2021 per le malformazioni genitali femminili  \n \n \n \n \n \n \n\n\n 38 \n7 Diagnosi delle malformazioni uterine \nLa diagnosi delle anomalie mülleriane è spesso accidentale e può emergere durante gli \naccertamenti per infertilità o nel corso di indagini effettuate in pazienti con endometriosi sospetta \no conclamata. Con una certa frequenza, la malformazione genitale viene identificata al primo \nesame clinico o ecografico in gravidanza iniziale, oppure durante un’isteroscopia eseguita per altri \nmotivi. Il semplice esame pelvico bimanuale, integrato dai dati anamnestici di infertilità e \nabortività, può orientare verso il so spetto di una malformazione uterina congenita, senza tuttavia \nconsentire una precisa diagnosi differenziale del tipo di anomalia. In presenza di una \nmalformazione della cervice uterina, sul piano diagnostico i caratteri sessuali secondari risultano \nnormalmente sviluppati; all’ispezione l’aditus e il canale vaginale appaiono normoconformati, ma \nallo speculum la cervice è assente o priva del caratteristico aspetto con un orifizio uterino esterno \nriconoscibile.  \n7.1 Ecografica \nL’ecografia transvaginale rappresenta l’esame di primo livello per lo studio della morfologia \nuterina e per il monitoraggio intra - e post-operatorio dopo eventuali interventi chirurgici  (88). \nL’approccio transaddominale è particolarmente utile per definire i rapporti anatomici tra i vari \norgani pelvici e per individuare eventuali malformazioni associate a quella uterina, come ipoplasia \nrenale, rene a ferro di cavallo o rene ectopico . L’ecografia transvaginale andrebbe eseguita \npreferibilmente in fase secretiva del ciclo (18-24° giorno), poiché in tale fase la rima endometriale, \nispessita e iperecogena, si distingue nettamente dal miometrio interno ipoecogeno o zona \ngiunzionale, facil itando l’identificazione di possibili anomalie (100). La valutazione \nbidimensionale iniziale dell’utero consente di visualizzare contemporaneamente endometrio, \nmiometrio e parte del profilo uterino esterno; una combinazione di scansioni sagittali e trasversali \npermette di sospettare le principali anomalie, fo rnendo informazioni su posizione, dimensioni, \necostruttura e presenza di un eventuale sdoppiamento della rima endometriale. In modalità \nB-mode, con l’ausilio del color Doppler, è inoltre possibile valutare la perfusione sanguigna \nuterina, ma la diagnosi certa di malformazione congenita richiede comunque l’impiego \ndell’ecografia tridimensionale.  L’ecografia transvaginale tridimensionale è diventata una delle \nmetodiche diagnostiche più rilevanti per la valutazione dell’anatomia uterina e per la diagnosi delle \nanomalie congenite. Questa tecnica consente di acquisire volumi ecografici che permettono la \nvisualizzazione, sul piano coronale, sia del profilo esterno sia della morfologia interna dell’utero, \nfacilitando la diagnosi differenziale tra le diverse tipol ogie di malformazione uterina (101). \nL’esame 3D deve essere eseguito anch’esso in fase secretiva, per ottimizzare la definizione \n\n 39 \ndell’endometrio, come già descritto per l’ecografia 2D. I dati tridimensionali vengono \nrappresentati sul monitor come tre immagini perpendicolari riferite ai piani X, Y e Z: l’immagine \ndel piano X, equivalente alla sezione bidimensionale acquisita, present a la migliore risoluzione, \npoiché rappresenta le strutture orientate lungo la direzione del fascio ultrasonoro; quella del piano \nY, con orientamento verticale e perpendicolare rispetto al piano X, e quella del piano Z, \nperpendicolare e orizzontale rispetto al piano X, derivano dalla ricostruzione dei voxel contenuti \nnel volume dataset e mostrano un dettaglio progressivamente inferiore. Il principale vantaggio \ndello studio tridimensionale dell’apparato genitale femminile risiede nella possibilità, dopo \nl’acquisizione del “volume dataset” uterino, di rianalizzare in un secondo momento biometria e \nmorfologia e di ottenere ricostruzioni volumetriche accurate, migliorando significativamente \nl’inquadramento delle malformazioni (Figura 13). \n \n \nFigura 13 - Visione multiplanare dell’utero dopo acquisizione 3D. Piano X (sezione \nlongitudinale); Piano Y (sezione sagittale o trasversa); Piano Z \n \nUna delle applicazioni di maggiore utilità dell’esame ecografico tridimensionale è nella \nvalutazione dell’endometrio, in quanto permette di ottenere la scansione coronale dell’utero e \nquindi una  sezione completa della cavità endometriale. Partendo da una scansione \nlongitudinale, in modo analogo a quella che si fa per valutare l’utero in toto e ottimizzando il \n\n\n 40 \npost processing del volume  acquisito, si visualizza l’endometrio sui tre piani. È di particolare \nimportanza la valutazione della morfologia della porzione  superiore dell’endometrio, che in \ncondizioni normali ha un profilo interno piano o con una lieve curvatura verso l’alto e un profilo \nesterno convesso, piano o leggermente concavo. In presenza di patologia malformativa uterina, \ninvece, si assiste ad una modificazione del profilo interno o esterno con una curvatura  verso il \nbasso o la formazione di un’angolatura. La scansione coronale viene pertanto utilizzata per la \nclassificazione in 3D delle anomalie congenite uterine (Figura14). \n \nFigura 14 – Visione 3D di un utero normale e delle principali anomalie uterine congenite \n \nDiversi studi hanno dimostrato che questa metodica presenta un’alta sensibilità e specificità nel \ndiagnosticare le varie tipologie di malformazione uterina (102) Kupesic (2001) hanno stimato \nuna sensibilità ed una specificità del 100% dell’ecografia 3D rispetto al 67% di  sensibilità e \n94% di specificità dell’ecografia 2D nel differenziare l’utero arcuato  dal setto o dal bicorne e \nviceversa. L’ecografia 3D rappresenta quindi, il primo step diagnostico nella valutazione della \nmorfologia uterina, sia interna che esterna, avendo dalla sua parte caratteristiche quali la non \ninvasività, la semplicità di esecuzione e i bassi costi. \nPer quanto riguarda la diagnosi di utero setto, direttamente sulla scansione coronale, possiamo \nmisurare: Angolo del setto (A); Lunghezza del setto (L); Lunghezza del miometrio residuo (M) \n(Figura 12). \n\n\n 41 \n \nFigura 1 - Visione coronale di un Utero setto dopo acquisizione 3D \n \nSecondo la classificazione ESHRE/ESGE l’utero setto (U2) è definito come un utero con profilo \nesterno regolare e cavità uterina di morfologia irregolare per la presenza di una incisura interna \nche supera il 50% dello spessore miometriale. Tale anomalia uterina presenta due sottoclassi: \nU2a setto parziale : l’incisura interna non raggiunge l’OUI ; U2b setto completo : l’incisura \ninterna raggiunge l’OUI. \nSecondo la classificazione ASRM  l'utero setto si configura se la  lunghezza del setto \nendometriale è >1cm misurata dalla linea interostiale con il bordo anteriore del setto avente un \nangolo <90° \nSecondo il gruppo CUME i criteri diagnostici per la diagnosi di utero setto sono: \n- profondità dell’insicura >10 mm \n- Angolo dell’insicura <140° \n- Rapporto tra l’incisura e lo spessore miometriale >110%  \nTra le 3 misurazioni il criterio diagnostico da preferire è il primo (profondità dell’insicura >10 \nmm), in quanto più semplice e riproducibile. \nAggiungere immagine eco 3d utero setto  \n   Per la diagnosi di utero a T, direttamente sull’immagine coronale, si possono misurare (103):  \n\n\n 42 \n- Larghezza della cavità fundica (R0) (la distanza tra i due osti tubarici interni); \n- Larghezza della cavità uterina a livello istmico o dell'orifizio uterino interno (larghezza \ndella cavità a livello corpo-istmico Wi); \n- Rapporto larghezza cavità fundica/istmica (R0/Wi); \n- Angolo laterale tra la cavità corpo -istmica ed i due strati endometriali fundici (angolo di \nindentazione laterale: AI); \n- Distanza tra ostio tubarico e istmo uterino/orifizio interno (D); \n- Distanza tra D e angolo di indentazione laterale AI (Lateral Bulging: LB); \n- Angolo laterale tra il punto più laterale della cavità uterina, il punto più laterale \ncontrolateralmente della cavità uterina e l'apice del lateral bulging omolaterale (angolo T: \nAT) \n- Lunghezza della linea intracavitaria parallela alla linea interostiale a 10 mm da essa (R10); \nPer quanto riguarda invece la diagnosi di utero dismorfico a Y, vengono misurate in sezione \ncoronale, le stesse misurazioni utilizzate per l’utero a T in associazione alle misure dei setti. \n \nFigura 13: Misurazioni durante un’ecografia 3D di un utero dismorfico a T \n \n\n\n 43 \n7.2 Sonoisterografia \nLa sonoisterografia con infusione di soluz ione salina può consentire una buona  visualizzazione \ndella cavità uterina con costi contenuti. Tale esame è stato associato con ottimi risultati all’impiego \ndell’ecografia transvaginale 3D (virtual hysteroscopy). Viene effettuata mediante l’uso di gel che \ngarantiscono una più lunga permanenza del mezzo di contrasto fluido in cavità uterina. Può essere \neseguita anche in caso di spessore endometriale sottile (fase follicolare precoce, terapia  \nestroprogestinica) o in caso di rima endometriale irregolare (miomi sottomucosi, polipi \nendometriali). La principale limitazione della procedura potrebbe essere data dalla presenza di un \ncanale cervicale stenotico. Recenti studi hanno dimostrato che la sonoisterografia 3D possiede \nun’accuratezza diagnostica pari a quella dell’isteroscopia ambulatoriale, con il notevole vantaggio \ndi essere meno invasiva e di poter valutare anche la conformazione e le lesioni della parete uterina \ne degli annessi, proponendo di includere questo esame nel work-up diagnostico dell’infertilità (88). \nLa cavità uterina virtuale si trasforma in cavità reale e permette il riconoscimento di strutture  \nendocavitarie come i setti e/o del passaggio di liquido da una cavità all’altra, nel caso di uteri  \ncomunicanti (104). Per mezzo dell’isterosonografia , tramite l’ausilio di nuovi mezzi  di contrasto \necografici iperecogeni, è possibile valutare la pervietà tubarica. Tramite questa tecnica, infatti, si \nvisualizza direttamente la tuba pervia attraverso l’introduzione trans-cervicale di un mezzo di \ncontrasto ecografico iperecogeno (Echovist). Il metodo è stato chiamato Hy-Co-Sy: \nHysterosalpingo-Contrast Sonography (Sonoisterosalpingografia con mezzo di contrasto). Uno dei \nmaggiori vantaggi di questa tecnica è la possibilità di ottenere con una sola valutazione ecografica \ninformazioni sia sulla morfologia e patologia degli organi genitali, sia sullo stato delle tube che della \ncavità uterina durante lo stesso esame ambulatoriale (105). \n7.3 Isterosalpingografia  \nL’Organizzazione Mondiale della Sanità (World Health Organization, WHO), l’European Society \nof Human Reproduction and Embriology  (ESHRE) e l’American Society for Reproductive \nMedicine (ASRM) prevedono nelle loro linee  guida l’isterosalpingografia come indagine di I  \nlivello per la valutazione del fattore uterino nonché di quello tubarico. Essa, tuttavia rappresenta \nuna metodica radiologica che può rivelarsi fastidiosa per la paziente. Inoltre, al giorno d’oggi, sono \nsempre di meno le strutture che offrono tale indagine. L’isterosalpingografia piò rivelarsi molto utile \nnella diagnosi di utero unicorne, dove conferma l’esistenza di una solo tuba pervia ed evidenzia \nl’eventuale corno rudimentario, se cavitato.  L’isterosalpingografia, tuttavia, non è una tecnica \ndiagnostica sufficiente per porre diagnosi di malformazione uterina né per effettuare una diagnosi \ndifferenziale tra le varie tipologie di anomalie uterine congenite, in quanto  fornisce informazioni \n\n 44 \nsolo sulla cavità e non sul profilo esterno  dell’utero. L’ISG, pertanto,  pur avendo una buona \nsensibilità nell’individuare le malformazioni uterine più  evidenti, non può realmente porre \ndiagnosi differenziale fra i vari tipi di anomalie congenite uterine (88). Inoltre, l’ISG rimane una \nprocedura diagnostica maggiormente invasiva e che, come tale, può essere associata a complicanze \ncliniche, quali sanguinamenti, dolore, malattia infiammatoria pelvica (PID), reazione avversa al \nmezzo di contrasto. L’esposizione alle radiazioni e al mezzo di contrasto iodato rimane un limite \ndella metodica, benché i dati riportati da Karande et al. (1997) indichino che i livelli a cui vengono \nesposte le pazienti siano ben al di sotto dei margini di sicurezza stabiliti. \n8 Implicazioni cliniche delle malformazioni congenite del tratto genitale femminile \nLe anomalie mulleriane, considerate globalmente, sono correlate a un aumento di patologie e \ncomplicanze ostetriche di rilievo clinico, tra cui aborto spontaneo, parto pretermine, presentazioni \nfetali anomale, mortalità perinatale, preeclampsia, ritardo di crescita fetale e inco mpetenza \ncervicale (106). Le gravidanze che insorgono in presenza di malformazioni uterine presentano \ninoltre un rischio maggiore di ipertensione gestazionale, probabilmente riconducibile a un’alterata \nvascolarizzazione uterina e placentare (106). Le forme più gravi, come le agenesie o le ipoplasie \ndel tratto riproduttivo, sono spesso diagnosticate in donne asintomatiche o paucisintomatiche, di \nfrequente nel contesto di accertamenti per amenorrea primaria oppure in modo incidentale, talvolta \nin asso ciazione con malformazioni di altri distretti, in particolare del tratto urinario.  Nel caso \ndell’utero unicorne (con o senza corno rudimentale, comunicante o non comunicante), la prognosi \nriproduttiva risulta generalmente sfavorevole, con elevati tassi di abortività e di parto pretermine. \nLe diverse varianti di utero unicorne mostrano esiti riproduttivi differenti in relazione al grado di \nvascolarizzazione del corno, alla riduzione della muscolatura parietale, al livello di incompetenza \ncervicale e alla presenza di anomalie associate. Secondo Taylor e Gomel (2008),(107) la prognosi \nmigliore si osserva quando è presente un corno rudimentale accessorio. In alcune pazienti le \nmalformazioni di questo gruppo possono manifestarsi con ematometra, algie pelviche, irregolarità \ndel ciclo mestruale e dismenorrea, quadro tipico delle forme ostruttive in cui il corno rudimentale \ncavitato non comunica con il canale cervicale.  Gli uteri didelfi, nel complesso, presentano una \nperformance riproduttiva più favorevole rispetto ad altre classi di malformazioni, con minore \nincidenza di aborti spontanei e di complicanze ostetriche maggiori. È tuttavia importante ricordare \nche una delle due emicavità funzionali può terminare in un’emivagina cieca, determinando un \nquadro clinico ingannevole: al dolore da criptomenorrea si associa infatti una mest ruazione \napparentemente normale. L’utero bicorne è frequentemente correlato a un’elevata incidenza di \naborto spontaneo e parto pretermine. Gli uteri setti, a loro volta, si associano a un marcato \n\n 45 \nincremento delle complicanze della gravidanza: aborto del primo e del secondo trimestre (in genere \ntra l’ottava e la sedicesima settimana), parto pretermine, presentazioni fetali anomale, ritardo di \ncrescita intrauterino e maggiore ricorso al taglio cesare o (86). Si stima che circa il 15 –25% degli \naborti spontanei sia riconducibile a difetti di fusione mülleriana, tra i quali l’utero setto rappresenta \nla condizione più frequentemente riscontrata (108). I meccanismi responsabili dell’aumentato \nrischio di interruzione di gravidanza in presenza di utero setto non sono stati ancora del tutto \nchiariti; è stato ipotizzato che un ridotto apporto ematico nel tessuto settale possa compromettere \nl’impianto e lo sviluppo embrio-fetale (109). Questo tipo di malformazioni è inoltre associato al \npiù alto tasso di sterilità primaria, sebbene rimanga dibattuta la natura diretta o indiretta di tale \nrapporto causale.  L’utero arcuato viene considerato da molti autori una variante quasi \nparafisiologica, poiché diversi studi non hanno evidenziato una correlazione univoca con infertilità \no abortività ricorrente. Dati più recenti, tuttavia, suggeriscono una possibile riduzi one \ndell’outcome riproduttivo e un maggior ricorso alle tecniche di procreazione m edicalmente \nassistita (ART) anche in donne portatrici di utero arcuato.  L’utero a T costituisce una \nmalformazione rara e verosimilmente sottostimata, generalmente associata a scarso potenziale \nriproduttivo (110). La sua diagnosi rimane complessa a causa dell’assenza di criteri classificativi \ncondivisi, e ciò rende difficoltosa anche la stima della reale prevalenza di questa anomalia. L’utero \na Y, inserito tra gli uteri dismorfici di tipo U1, presenta caratteristiche intermedie tra l’utero a T e \nl’utero setto. Non è tuttavia considerato un’entità nosologica ben definita e, allo stato attuale, \nmancano criteri ecografici standardizzati. D al punto di vista isteroscopico è stato descritto come \nuna cavità uterina ristretta, con pareti laterali ispessite e presenza di setto o subsetto, oppure come \nuna cavità con pareti laterali ispessite, indentazione fundica superiore al 50% dello spessore \nmiometriale e rapporto corpo/istmo di circa 2/3–1/3. I dati disponibili in letteratura non consentono \nancora di stabilire in modo conclusivo una relazione tra utero a Y e prognosi riproduttiva \nsfavorevole. \n \n \n \n \n \n \n\n 46 \n9 STUDIO RETROSPETTICO OSSERVAZIONALE \n9.1 Introduzione \nLe malformazioni uterine congenite (CUM) sono esiti di un’anomalia dello sviluppo embrionale \ndell’utero e della vagina e sono riscontrate con maggiore frequenza nelle donne infertili o con esiti \nriproduttivi avversi. Molte pazienti restano asintomatiche, mentre nelle forme clinicamente manifeste \ni quadri tipici sono dolore pelvico e amenorrea in età puberale,  infertilità, aborti ricorrenti e \ncomplicanze ostetriche in età adulta.  L’ecografia transvaginale 3D rappresenta oggi la metodica di \nriferimento per la diagnosi non invasiva delle anomalie uterine, ma la reale prevalenza delle CUM \nrimane variabile a causa di differenze nei sistemi di classificazione, nei criteri diagnostici e nelle \npopolazioni studiate. In generale, le CUM sono riportate con frequenza maggiore nelle donne infertili \ne in quelle con abortività ripetuta, suggerendo un impatto diretto sulla fertilità e sull’andamento della \ngravidanza. L’endometriosi, caratterizzata da tessuto endometriale ectopico e dolore pelvico cronico, \ncolpisce una quota significativa di donne in età riproduttiva ed è spesso associata a infertilità. Negli \nultimi anni, anche per questa patologia la 3D -TVS si è affermata come tecnica fondamentale per la \ndiagnosi, affiancata dal sistema di classificazione #Enzian, che consent e una mappatura dettagliata \ndelle lesioni in base a sede, estensione e coinvolgimento degli organi adiacenti.  Numerose ricerche \nhanno documentato un’associazione tra CUM ed endometriosi, particolarmente evidente nelle \nanomalie che determinano ostruzione de l deflusso mestruale e che sostengono la teoria della \nmestruazione retrograda. Tuttavia, sono state descritte correlazioni anche con malformazioni non \nostruttive, suggerendo che altri meccanismi — come la disperistalsi uterina e la coesistenza di \ninfertilità — possano contribuire allo sviluppo e alla maggiore severità dell’endometriosi.  \nIn questo contesto, lo scopo di questa tesi è lo studio dell’ associazione tra specifiche categorie di \nmalformazioni uterine congenite (secondo la classificazione ESHRE/ESGE) ed endometriosi, \nindividuando le anomalie più frequentemente coinvolte e i compartimenti #Enzian maggiormente \ninteressati, con l’obiettivo di c hiarire ulteriormente i legami patogenetici e clinici tra queste \ncondizioni. \n \n \n \n \n \n \n\n 47 \n9.2 Materiali e Metodi \nQuesto studio retrospettivo ha incluso  pazienti di età compresa tra i 13 e i 45 anni,  che da gennaio \n2022 a dicembre 2025 si sono recate presso l'Unità di Ecografia Ginecologica dell'Università di Roma \n“Tor Vergata” e che hanno ricevuto diagnosi di malformazione uterina congenita ottenuta mediante \necografia tridimensionale secondo la classificazione ESHRE/ESGE (111). La presenza concomitante \ndi endometriosi pelvica/adenomiosi in queste pazienti è stata rilevata con TVS (sonda transvaginale) \nseguendo le linee guide IDEA e classificata secondo la classificazione #Enzian , in diversi \ncompartimenti (O, FA, A, B, C, FU, FB, P, T) (55). I criteri di esclusione sono stati: la gravidanza e \nla diagnosi di neoplasie dell'apparato riproduttivo o patologie pelviche che pote ssero interferire con \nun esame ecografico accurato (fibromi di grandi dimensioni o masse pelviche), immagini 3D non \nottimali, diagnosi incerta di malformazione uterina congenita, anamnesi riproduttiva incompleta e \nassenza di consenso informato.  Abbiamo inoltre escluso uteri che presentavano solo una lieve \narcuatura fundica di spessore inferiore ai 5 mm, anche se classificabili secondo ESHRE/ESGE come \nuteri malformati. Tale esclusione comporta una maggiore omogeneità del campione in rapporto alle \ndiverse classificazioni (112). \n \nAnamnesi e sintomatologia \nI dati dei pazienti sono stati registrati nel software FileMaker Pro® 9.0. Le informazioni raccolte \nincludevano data di nascita, età al momento dell'ecografia, BMI (indice di massa corporea), età al \nmenarca, parità, dettagli del ciclo mestruale, ultimo ciclo mestruale, precedenti interventi chirurgici, \ncondizioni endocrinologiche, malattie autoimmuni, malattie infantili e storia familiare di malattie \nmetaboliche e oncologiche. Le pazienti in cerca di gravidanza hanno fornito la loro storia riproduttiva, \nle gravidanze precedenti (spontanee o assistite), il tipo di parto e d eventuali complicanze del parto.  \nLe complicanze riproduttive sono state definite come segue: parto pretermine prima della 37ª \nsettimana di gestazione  (113), aborto spontaneo come perdita di gravidanza entro le prime 23 \nsettimane, aborto ricorrente come due o più perdite entro tale periodo, infertilità come tentativo di \nconcepimento per un anno o più senza fattori di infertilità maschile (114) e gravidanza ectopica come \nqualsiasi impianto al di fuori della cavità endometriale  (115). La presenza di dismenorrea, \ndispareunia, disuria e sintomi intestinali è stata valutata utilizzando una scala analogica visiva (VAS) \ndurante la raccolta anamnestica. La scala VAS comprende una linea orizzontale di 10 cm, dove 0 \nindica l'assenza di dolore e 10 rappresenta il dolore più intenso immaginabile. La sintomatologia era \nconsiderata presente quando il punteggio VAS era pari o superiore a 5  (116). Il volume del \nsanguinamento mestruale è stato valutato sulla base della valutazione soggettiva della paziente . \nQuesto metodo di valutazione soggettiva è riportato in letteratura come un approccio affidabile, che \n\n 48 \nmostra una buona correlazione con il punteggio della Pictorial Blood Loss Assessment Chart (PBAC) \n(117).  \nEsame diagnostico \nTutte le pazienti con malformazione congenita uterina sono state sottoposte a esami TVS 2D, 3D e \nPower Doppler. Gli esami ecografici sono stati eseguiti utilizzando Voluson E6 o E8 (GE Healthcare) \ncon una sonda transvaginale e impostazioni standardizzate. Nei casi di pazienti virgo è stato utilizzato \nun approccio transrettale per garantire un'adeguata visualizzazione diagnostica.  È stata eseguita \ninizialmente un'ecografia 2D convenzionale con scala di grigi e Power Doppler  che ha valutato gli \norgani pelvici, compreso l'utero (endometrio e miometrio) e gli annessi, documentando eventuali \nanomalie. Successivamente, è stata eseguita l'acquisizione del volume 3D, catturando da due a quattro \nvolumi statici in scala di grigi dei piani trasversali e/o sagittali per ottimizzare la vista coronale. Sono \nstate effettuate acquisizioni multiple per ridurre al minimo gli effetti delle contrazioni uterine.  I set \ndi dati sono stati memorizzati su DVD per l'analisi offline. La morfologia uterina è stata analizzata \nsu un piano coronale standardizzato, utilizzando come punti di riferimento le porzioni interstiziali \ndelle tube di Falloppio e gli osti tubarici int erni, che hanno migliorato la visualizzazione dell'istmo \ncervicale e dell'orifizio cervicale interno. Sulla sezione coronale ottimale sono state prese le seguenti \nmisurazioni utili:  \n- Larghezza del setto (W): la distanza tra i due osti tubarici interni; \n- Spessore della parete fundica uterina (M), la distanza dalla linea interostiale e dalla sierosa uterina \nesterna; \n- Angolo di indentazione del fondo (α), l'angolo tra i due strati endometriali; \n- Lunghezza dell'indentazione (L), la distanza dalla punta dell'indentazione del fondo alla linea \ninterostiale; \n- Larghezza della cavità del fondo (R0) (distanza tra i due osti tubarici interni); \n- Larghezza della cavità uterina a livello istmico o dell'orifizio uterino interno (Wi - larghezza della \ncavità a livello istmico del corpo); \n- Rapporto tra larghezza della cavità fundica e larghezza della cavità istmica (R0/Wi); \n- Indentazione esterna: distanza tra due linee, una che unisce i due osti tubarici, l'altra il profilo esterno \ndei due emiuteri. \n- Angolo laterale tra la cavità corpo -istmica ed i due strati endometriali fundici (angolo di \n\n 49 \nindentazione laterale: AI); \n- Distanza tra ostio tubarico e istmo uterino/orifizio interno (D); \n-Distanza tra D e angolo di indentazione laterale AI (Lateral Bulging: LB); \nLa diagnosi di malformazione uterina congenita è stata formulata in conformità con i parametri e \ni sistemi di classificazione attualmente in uso (ESHRE/ESGE  2016) (111). Secondo tale \nclassificazione si definisce: \n \nFigura 14 Classificazione ESHRE-ESGE per le malformazioni genitali femminili  \n- Classe U0: comprende tutti i casi di utero normale; \n- Classe U1: utero dismorfico, comprende tutti i casi con contorno uterino normale ma con una \nforma anomala della cavità uterina, esclusi i setti. Comprende: classe U1a o utero a forma di \nT, classe U1b o utero infantilis e classe U1c o altri, che include tutte le deformità minori della \ncavità uterina; \n- Classe U2: comprende tutti i casi con fusione normale e assorbimento anomalo del setto \nmediano. Riporta due sottoclassi (classe U2a o utero settato parziale e classe U2b o utero \nsettato completo); \n- Classe U3: comprende tutti i casi di difetti di fusione. La classe U3 è ulteriormente suddivisa \nin tre sottoclassi (classe U3a o utero bicorporeo parziale, classe U3b o utero bicorporeo \ncompleto, classe U3c o utero bicorporeo settato); \n- Classe U4: comprende tutti i casi di sviluppo di un emiutero. Comprende: U4 a con cavità \nrudimentale; U4b senza cavità rudimentale; \n\n\n 50 \n- Classe U5: comprende tutti i casi di aplasia uterina . È ulteriormente suddivisa in due \nsottoclassi a seconda della presenza o meno di una cavità funzionale in un corno rudimentale \nesistente (classe U5a o utero aplastico con cavità rudimentale, classe U5b o utero aplastico \nsenza cavità rudimentale); \n- Classe U6: malformazioni inclassificate. \nSono stati esclusi dal nostro studio gli uteri che presentavano solo una lieve arcuatura fundica di \nspessore inferiore ai 5 mm, anche se classificabili per ESHRE/ESGE come uteri malformati. Tra la \ncoorte con diagnosi di malformazioni uterine, sono state identificate retrospettivamente quelle che \npresentavano anche endometriosi concomitante: endometriosi ovarica, adenomiosi o endometriosi \nprofonda. La presenza di adenomiosi e tutti i potenziali siti di endometriosi sono stati \nsistematicamente valutati e documentati utilizzando schede di mappatura anatomica precedentemente \nconvalidate (IDEA, #Enzian) (49,55,118). Secondo la classificazione #ENZIAN i diversi \ncompartimenti vengono distinti in: \n- P (peritoneo): documenta i focolai superficiali mediante chirurgia, data l’impossibilità di \nrilevarli con imaging.  \n- O (ovaio): include gli endometriomi e i focolai infiltranti sulla superficie ovarica (≥5mm). \nNel caso di presenza di più endometriomi, il diametro massimo di ciascuna lesione viene \nsommato separatamente per ogni lato, e la classificazione avviene in base all a somma totale \ndegli endometriomi per lato: O1 (<3 cm), O2 (3–7 cm), O3 (>7 cm).  \n- T (aderenze): T1 include aderenze tubo-ovariche e tra ovaio e parete pelvica.  \n- A (vagina, spazio rettovaginale SRV e Torus): Grado A1 ≤1 cm, Grado A2 1 –3 cm e Grado \nA3 >3 cm. Le misurazioni delle lesioni vengono effettuate dal fornice vaginale posteriore, dal \nsetto rettovaginale e dal torus uteri, senza misurare il tessuto che infiltra la parete rettale.  \n- B (legamenti uterosacrali parametri e parete pelvica): in base al  diametro maggiore della \nlesione distinguiamo B1 (<1 cm), B2 (1–3 cm) e B3 (>3 cm).  \n- C (retto): l'estensione della lesione è classificata misurando il diametro maggiore in C1 (≤1 \ncm), C2 (1–3 cm) e C3 (>3 cm).  \n- FA (adenomiosi): classificata come diffusa, focale o adenomioma; \n- FB (Endometriosi vescicale): solo se è colpito il muscolo della parete vescicale; \n- FI (intestino): lesioni craniali alla giunzione rettosigmoidea poste oltre 16 cm dall'ano.  \n\n 51 \nNon sono stati presi in considerazione in questo studio né la presenza isolata di aderenze pelviche (P) \nné la presenza di segni ecografici riferibili a endometriosi superficiale come da recente addendum \nallo studio IDEA. \nAnalisi statistica \nSono state utilizzate statistiche descrittive per riassumere le caratteristiche demografiche e cliniche \ndei pazienti. Le variabili categoriche sono state espresse come conteggi (n) e percentuali (%), mentre \nle variabili continue sono state riportate come mediana e intervallo interquartile (IQR). L'associazione \ntra la classificazione ESHRE delle malformazioni uterine (variabile con cinque livelli: U1 -U5) e la \npresenza di endometriosi/adenomiosi è stata inizialmente valutata utilizzando un test del chi quadrato. \nPer quantificare la forza dell'associazione, è stata eseguita un'analisi di regressione logistica binaria \nunivariata con l'endometriosi/ad enomiosi come variabile dipendente e la classe ESHRE come \nvariabile indipendente categoriale. Sono stati stimati gli odds ratio (OR) e gli intervalli di confidenza \n(IC) al 95% per ciascuna classe ESHRE, utilizzando la categoria co n minore correlazione \nall’endometriosi come riferimento. L'associazione è stata ulteriormente valutata in un modello di \nregressione logistica multiva riata aggiustato per potenziali fattori di confondimento, tra cui \nl'indicazione clinica per l'esame ecografico.  Sono state condotte a nalisi di regressione logistica \nunivariata e multivariabile secondarie per valutare l'associazione tra la classe ESHRE e specifici \ncompartimenti #Enzian. La significatività statistica è stata fissata a p < 0,05, salvo diversamente \nspecificato per i confronti multipli. Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando il software statistico \nMedCalc (MedCalc Software Ltd., Ostenda, Belgio). \n9.3 Risultati  \n \nFigura 15 Flowchart dello studio retrospettivo \n \n\n\n 52 \nPartendo da 430  pazienti che si sono presentati alla nostra attenzione tra il 2022 e il 2025 , 304 \nrispondevano ai criteri di inclusione e sono stati inclusi nello studio, tutti con diagnosi ecografica di \nmalformazione uterina congenita . (Figura 1). Nella nostra popolazione di studio, l'età media delle \npazienti era di 32.7 (±7.4) anni (range 13-45). Si nota inoltre un 86.5% di nullipare e un 3% di pazienti \nvirgo che effettuavano  ecografia transrettale. Le indicazioni più frequenti  all'esame ecografico \nincludevano sospette anomalie uterine in 155 pazienti (50,9%), sospetta endometriosi in 100 pazienti \n(32,8%), infertilità in 46 pazienti (15,1%), aborti ricorrenti in 15 pazienti (4,9%), altre indicazioni \ncome dolore pelvico, PCOS, pol ipi endometriali, cisti ovariche in 40 pazienti (13,2%). (Tabella 1).  \nSolo un 12% venivano per un semplice controllo di routine. \nPatients Characteristics at diagnosis  \n(n 304) \nMean ± SD  \nN (%) \n \nAGE 32.7(±7.4) \nBMI 22.4 (±3.6) \nMENARCHE (YEARS) 12.3 (±1.4) \nGRA VIDITY 0.6 (±1.1) \nPARITY 0.2 (±0.5) \nNULLIPARITY 263/304 (86.5%) \nMULTIPARITY 41/304 (13.5%) \nPRE-SEXUALLY ACTIVE 11/304 (3%) \nINDICATION TO TVS \nCONTROL 36/304 (12%) \nSUSPECTED UTERINE ANOMALIES 155/304 (50.9%) \nSUSPECTED ENDOMETRIOSIS  100/304 (32.8%) \nINFERTILITY 46/304 (15.1%) \nRECURRENT PREGNANCY LOSS 15/304 (4.9%) \nOTHER (PELVIC PAIN, PCOS, \nENDOMETRIAL POLIPS, OV ARIAN \nCYST) \n40/304 (13.2%) \n \nTabella 1. Caratteristiche, indicazioni alla valutazione ecografica e storia riproduttiva delle 304 pazienti con \nmalformazione congenita uterina sottoposte a TVS 3D incluse nella popolazione oggetto dello studio al momento della \ndiagnosi. (TVS = ecografia transvaginale, SD = deviazione standard). \n \n \n \n \n \n \n \n \n\n 53 \nClassificazione \nAnomalie uterine \nsec. \nESHRE/ESGE  \nTOTALE Pazienti \nPazienti \ncon \nENDOMETRIOSI/ \nADENOMIOSI \nPazienti  \nsenza \nENDOMETRIOSI/ \nADENOMIOSI \nP value \n  n/tot pazienti (%) n/tot pazienti con \nendometriosi (%) \nn/tot pazienti senza \nendometriosi (%) \n \nTotale 304 (100%) 116 (38.2%) 188 (61.8%)  \nU1  44/304 (14.5%) 22/116 (19.0%) 22/188 (11.7%) 0.08 \n      U1A  17/304 (5.6%) 8/116 (6.9%) 9/188 (4.8%)  0.04 \n      U1B 1/304 (0.3%) 0/116 (0%) 1/188 (0.5%) 0.04 \n      U1C 26/304 (8.6%) 14/116 (12.1%)  12/188 (6.4%)  0.08 \nU2 193/304 (63.5%) 80/116 (69.0%) 113/188 (60.1%)  0.1 \n      U2A 160/304 (52.6%) 69/116 (59.5%)  91/188 (48.4%) 0.06 \n      U2B 33/304 (10.8%)  11/116 (9.5%)  22/188 (11.7%) 0.5 \nU3 30/304 (9.8%)  5/116 (4.3%)  25/188 (13.3%) 0.01 \n       U3B 19/304 (6.2%) 4/116 (3.4%) 15/188 (8.0%)  0.1 \n       U3C 11/304 (3.6%) 1/116 (0.9%) 10/188 (5.3%)  0.04 \nU4 35/304 (11.5%)  9/116 (7.8%) 26/188 (13.8%)  0.1 \n       U4A 15/304 (4.9%) 3/116 (2.6%) 12/188 (6.4%) 0.1 \n       U4B 20/304 (6.6%) 6/116 (5.2%)  14/188 (7.4%)  0.4 \nU5 2/304 (0.6%) 0/116 (0%) 2/188 (1.1%)  0.3 \n       U5A 2/304 (0.6%) 0/116 (0%) 2/188 (1.1%)  0.3 \n       U5B 0/304 (0%) 0/116 (0%) 0/188 (0%)  / \n \nTabella 2 Distribuzione delle diverse sottoclassi ESHRE/ESGE sul totale con/senza endometriosi \n \nTra le 304 pazienti con diagnosi di malformazione uterina congenita arruolate nello studio, 44 \n(14,5%) presentavano un utero dismorfico (U1), 193 (63,5%) un utero settato (U2), 30 (9,8%) \npresentavano un utero bicorporeo (U3), 35 (11,5%) un utero unicorne ( U4) e 2 (0,6%) un utero \naplastico (U5) . (Tabella 2 ). Nel gruppo di 44 pazienti con utero dismorfico (U1), 17 (38,6%) \npresentavano un utero U1a, 1 (2,3%) un utero U1b e 26 (59,1%) un utero U1c. Tra le pazienti con \nutero settato (U2), 160 (82,9%) presentavan o un utero settato parziale (U2a), mentre 33 (17,1%) \npresentavano un utero settato completo (U2b). Per quanto riguarda il sottogruppo U3, 19 (63,3%) \nappartenevano al sottogruppo U3b e 11 (36,7%) al sottogruppo U3c. Le 35 pazienti con utero \nunicorne (U4) sono state suddivise in 15 (42,9%) con corno rudimentale (U4a) e 20 (57,1%) senza \ncorno rudimentale (U4b). All'interno della classe U5, entrambe le pazienti presentavano una cavità \nrudimentale e sono state quindi classificate come U5a.  Analizzando la presenza di endometriosi tra \nle 304 pazienti arruolate nello studi o, 116 (38,2%) presentavano almeno un segno ecografico \nindicativo di endometriosi/adenomiosi, mentre 188 (61,8%) non mostravano alcuna evidenza della \ncondizione.  \n\n 54 \n \n \n \nLa prevalenza dell'endometriosi variava  anche tra le singole classi ESHRE, indicando che la \ndistribuzione dell'endometriosi non era uniforme tra i diversi tipi di malformazione. L'utero setto (U2) \nè stata la malformazione uterina maggiormente rilevata e, su 193 pazienti, 80 (41,5%) presentavano \nalmeno un segno ecografico di endometriosi. Una prevalenza altrettanto elevata è stata osservata nelle \npazienti con anomalie U1 (utero dismorfico), con 22 casi su 44 (50%) che presentavano endometriosi. \nAl contrario, l'incidenza dell'endometriosi nelle pazienti con anomalie U3  (utero bicorporeo) e U4 \n(emiutero) era notevolmente inferiore, rispettivamente del 16.7% e del 25.7%, mentre non sono stati \nsegnalati casi di endometriosi tra le due pazienti con anomalie  di tipo  U5 (aplasia)  (Tabella 3, \nFIGURA 3). \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n                \n                   Pazienti senza endometriosi \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n                     Pazienti con endometriosi \n\n 55 \n \nTabella 3-Suddivisione della popolazione secondo la classificazione ESHRE e confronto tra pazienti con o senza  \nEndometriosi \n \n \nFigura 3 Distribuzione delle pazienti affette di endometriosi nelle diverse classi ESHRE/ESGE \n \nMalformazioni uterine \ncongenite classificate \nsec. ESHRE/ESGE \nTotale dei pazienti  \n \n \n304 \nPazienti CON \nENDOMETRIOSI/ADENOMIOSI \n \n116 \n(38.2%) \n \nPazienti SENZA \nENDOMETRIOSI/ADENOMIOSI \n \n188 \n(61.8%) \n \n n/total patients of each \ngroup (%) \nn/total single subgroup of \nmalformation (%) \nn/total single subgroup of malformation \n(%) \nU1  44 22/44 (50%) 22/44 (50%) \n      U1A  17  8/17 (47%)  9/17 (53%)  \n      U1B 1 0/1 (0%) 1/1 (100%) \n      U1C 26 14/26 (54%)  12/26 (46%)  \nU2 193 80/193 (41.5%) 113/193 (58.5%)  \n      U2A 160 69/160 (43.2%)  91/160 (56.8%) \n      U2B 33 11/33 (33.3%)  22/33 (66.6%) \nU3 30  5/30 (16.7%)  25/30 (83.3%) \n       U3B 19 4/19 (21.1%) 15/19 (78.9%)  \n       U3C 11 1/11 (9%) 10/11 (91%)  \nU4 35  9/35 (25.7%) 26/35 (74.3%)  \n       U4A 15 3/15 (20%) 12/15 (80%) \n       U4B 20 6/20 (30%)  14/20 (70%)  \nU5 2 0/2 (0%) 2/2 (100%)  \nU5A 2 0/2 (0%) 2/2 (100%) \nU5B        0  0/2 (0%) 0/2 (0%) \n\n 56 \nPer identificare quale malformazione presentasse una correlazione più elevata con \nl'endometriosi/adenomiosi nella nostra popolazione di studio, abbiamo confrontato le classi  \nESGE/ESHRE e le rispettive percentuali di pazienti con endometriosi. Questa analisi ha rivelato che \nla malformazione con la minore associazione con l'endometriosi/adenomiosi era la malformazione \nU3 (OR 0,29, CI 0,1091-0,7904) (Tabella 4). \n  \n \nTabella 4. Prendendo come categoria di riferimento la classe U3, è stata eseguita una regressione logistica binaria \nunivariata per quantificare l'associazione tra la classificazione ESHRE e la presenza di endometriosi/adenomiosi \n \nPrendendo U3 come punto di riferimento, abbiamo condotto un'analisi di regressione logistica \nunivariata per quantificare l'associazione tra la classificazione ESHRE e la presenza di \nendometriosi/adenomiosi. Questa ha mostrato un'associazione significativa tra U1 (OR 5, IC al 95% \n1,62-15,44, p 0,005) e U2 (OR 3,54, IC 95% 1,30-9,64, p 0,01) con l'endometriosi/adenomiosi. Nello \nspecifico, le donne con malformazioni U1 presentavano un rischio maggiore di endometriosi (OR = \n5,00; IC al 95% 1,62-15,44; p = 0,005), un'associazione che è rimasta significativa dopo la correzione \nper l'indicazione di sospetta endometriosi (aOR = 4,89; IC al 95% 1,54 -15,50; p = 0,006) e per \nl'indicazione di sospetta malformazione uterina (aOR = 4,58; IC al 95% 1,47 -14,29; p = 0,008).  \nAnalogamente, la classe U2 era associata a un aumento delle probabilità di endometriosi (OR = 3,54; \nIC al 95% 1,30-9,64; p = 0,01), che rimaneva significativa anche nelle analisi multivariabili corrette \nper l'indicazione di sospetta endometriosi (aOR = 2,8 3; IC al 95% 1,01 -7,91; p = 0,04) e per \nl'indicazione di sospetta malformazione (aOR = 2,86; IC al 95% 1,03 -7,92; p = 0,04). Al contrario, \nsia U4 che U5 non hanno mostrato un'associazione significativa con la presenza di endometriosi. \nESHRE/ESGE \nMALFORMATI\nON \nOR 95%CI p value \nU1 (n=44) 5.0 1.62-15.44 0.005 \nU2 (n=193) 3.54 1.30-9.64 0.01 \nU3 (n=30) 0.29 0.11-0.79 0.01 \nU4 (n=35) 1.73 0.51-5.88 0.1 \nU5 (n=2) 0.32 0.01-6.73 0.9 \n\n 57 \n \n \nAnalisi Regressione Logistica \nUnivariata \nAnalisi Regressione Logistica \nMultivariata \n(corretta per indicazione sospetta \nmalformazione) \nAnalisi Regressione Logistica \nMultivariata \n(corretta per indicazione sospetta \nendometriosi)  \nOR 95% CI P aOR 95%CI P aOR 95%CI P \nESHRE U1 5.00 1.62 – 15.44 0.005 4.58 1.46 – 14.3 0.008 4.89 1.54 – 15.5 0.007 \nESHRE U2 3.54 1.30 – 9.64 0.01 2.85 1.03 – 7.9 0.04 2.83 1.01 – 7.9 0.04 \nESHRE U4 1.73 0.52 – 5.88 0.38 1.71 0.5 – 5.9 0.4 1.69 0.48 – 5.9 0.4 \nESHRE U5 0.00 / 0.99 0.00 / 0.99 0.00 / 0.99 \n \nTabella 5. Analisi regressione logistica univariata e multivariata corretta per indicazione (sospetta \nendometriosi e sospetta malformazione) \n \nSuccessivamente, è stata eseguita una regressione logistica univariata per valutare l'associazione tra \nla classificazione ESHRE e i diversi compartimenti #ENZIAN.  U1 era associato al compartimento \nFA, con un OR = 8,00 (95% CI 1,68 –38,09, p = 0,02), anche dopo correzione per l'indicazione di \nsospetta endometriosi o malformazione uterina [aOR = 7,73 (95% CI 1,61–36,99) e aOR = 7,46 (95% \nCI 1,56 –35,70), rispettivamente]. U2 ha mostrato un'associazione significativa con l'endometriosi \nprofonda infiltrante (DIE) (OR = 5,16, IC al 95% 1,19 –22,44, p = 0,03), anche dopo correzione per \nl'indicazione di sospetta endometriosi o malformazione uterina [aOR = 4,03 (95% CI 0,90 –18,01) e \naOR = 4,51 (95% CI 1,02 –19,88), rispettivamente].  Non sono state osservate altre associazioni \nspecifiche tra le classi ESHRE e i restanti compartimenti ENZIAN. \n \n \n \n \n \n \n \n \n\n 58 \nESHRE  \nCON ENDO \nO  T FA A B C FB DIE TOT \n(A+B+C+FB) \nU1 tot(n=22) 3/22(14%) 4/22 (18%) 16/22(73%) 4/22 (18%) 7/22(32%) 3/22(14%) 0 10/22 (45%) \n         \nU2 tot(n=80) 6/80(8%) 19/80(24%) 37/80 (46%) 11/80(14%) 46/80(58%) 7/80(9%) 2/80 (2.5%) 52/80 (65%) \n         \nU3 tot (n=5) 1/5(20%) 0 2/5 (40%) 2/5 (40%) 0 (0%) 0 (0%) 0 2/5(40%) \n         \nU4 tot (n=9) 0 (0%) 0 8/9 (89%) 0 (0%) 1/9(11%) 0 (0%) 0 1/9(11%) \n         \nU5A (n=0) 0 (0%) 0 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 0(0%) \n         \n \nTabella 6 Associazione tra sottoclassi ESHRE/ESGE e sottogruppi #ENZIAN \n \n \nFigura 4. U1 associato al compartimento FA anche dopo l'aggiustamento per l'indicazione di sospetta \nendometriosi o malformazione uterina. U2 associato a endometriosi profonda infiltrante (DIE) anche dopo \nl'aggiustamento per l'indicazione di sospetta endometriosi o malformazione uterina. \n \n9.4 Discussione \nL'associazione tra malformazioni uterine congenite ed endometriosi/adenomiosi rimane un \nargomento molto dibattuto. La potenziale associazione tra anomalie congenite dei dotti di Müller ed \nendometriosi ha suscitato interesse per diversi decenni, principalmente per la sua capacità di far luce \nsulla patogenesi dell'endometriosi. Questo interesse deriva dalla possibilità di collegare tali anomalie \nalle principali teorie eziopatogenetiche, ovvero la teoria della mestruazione retrograda e la teoria della \nmetaplasia celomatica. Per questo motivo, nel corso degli anni sono stati condotti una serie di studi \n\n\n 59 \nvolti ad analizzare la potenziale associazione tra queste due patologie. Diversi studi hanno identificato \nuna correlazione tra endometriosi/adenomiosi e malformazioni uterine, in particolare quelle che \ncausano un deflusso mestruale alterato, sostenendo così la teoria della mestruazione retrograda come \nmeccanismo patogenetico scatenante dell'endometriosi. Tuttavia, numerosi altri studi hanno anche \ndimostrato un'associazione tra endometriosi e malformazioni senza deflusso alterato, suggerendo \nmeccanismi patogenetici alternativi alla base della malattia. Boujenah et al. (119) hanno scoperto che \nla gravità dell'endometriosi non era correlata al tipo di anomalia, ma era maggiore nei casi associati \nall'infertilità. Sebbene l'ostruzione del deflusso supporti la teoria della mestruazione retrograda, il \nruolo delle anomalie non ostru ttive rimane poco chiaro. Nel complesso, la dispistalsi uterina e \nl'infertilità possono entrambe svolgere un ruolo significativo nella gravità dell'endometriosi tra le \npazienti con anomalie uterine. Nawroth et al. (2006) (120) hanno suggerito che la dispepsia uterina \nnelle pazienti con utero setto possa contribuire allo sviluppo dell'endometriosi al di là della \ntradizionale teoria della mestruazione retrograda. Le anomalie uterine, ostruttive o meno, possono \ninterferire con la normale peristalsi, aumentando il rischio di endometriosi. Matalliotaki et al. (121) \nhanno riportato una maggiore prevalenza di anomalie uterine nelle pazienti affette da endometriosi \n(3%) rispetto al gruppo di controllo (0,5%), con l'utero settato come anomalia più comune e una \nnotevole predisposizione genetica osservata.  \nQuesto studio mira ad analizzare la correlazione tra le malformazioni uterine congenite, classificate \nsecondo il sistema ESGE/ESHRE, e l'endometriosi/adenomiosi, con particolare attenzione alla \nrelazione con i singoli compartimenti della classificazione #Enzian.  \nDalla nostra prima analisi si evidenzia che le pazienti con endometriosi presentano una distribuzione \ndelle classi diversa da quelle senza endometriosi. Infatti, le pazienti con endometriosi già dalla prima \nanalisi mostrano una percentuale maggiore di utero setto (U2) e utero dismorfico (U1) rispetto a utero \nuicorne (U4) e aplasia uterina (U5). Questo dato ci mette in allerta quando valutiamo una paziente \ncon endometriosi nel verificare con un esame ecografico 3D la cavità uterina. Allo stesso modo anche \nquando valutiamo una paziente con diagnosi di malformazione uterina sarà altrettanto fondamentale \nvalutare la presenza di endometriosi concomitante visto come, dall’analisi di questi dati, alcune classi \npossono presentare con più probabilità endometriosi rispetto ad altre. Analizzando le singole \nsottoclassi e le rispettive percentuali di pazienti affette da endometriosi, le sottoclassi U1c e U2a in \nparticolare mostrano una prevalenza significativamente più elevata di endometriosi rispetto alle altre \nsottoclassi esaminate. La maggiore pe rcentuale di pazienti affette nella sottoclasse U2a può essere \nspiegata dalla contrattilità anomala dell'utero subs etto (U2a) rispetto all'utero completamente sett o \n(U2b). Per quanto riguarda l’associazione con U1c  ciò fa sospettare che gli uteri con cavità \ndismorfiche possano presentare una contrattilità uterina anomala e quindi possano portare più \n\n 60 \nfacilmente a mestruazioni retrograde e/o alterazioni della zona di giunzione, con conseguente \naumento del tasso di endometriosi associata. Questo risultato è particolarmente importante dal punto \ndi vista clinico, poiché dimostra che le pazienti con specifi ci tipi di malformazioni uterine hanno un \nrischio significativamente più elevato di endometriosi concomitante.  Dalla nostra analisi univariata \nsi evidenzia chiaramente che la classe U3 è quella meno correlata con endometriosi ed è per questo \nche l’abbiamo utilizzata come classe di riferimento per le successive analisi. Questo approccio ci ha \npermesso di eseguire un'analisi di regressione logistica univariata, che ha confermato i nostri risultati \npreliminari dimostrando una più forte associazione tra endometriosi e uteri U1 dismorfici e uteri U2 \nsettati.  Questa associazione è stata ulteriormente confermata dall'analisi di regressione logistica \nmultivariata, eseguita per eliminare potenz iali distorsioni legate all'indicazione dell’esame \necografico. Dopo aver adeguato i dati per le indicazioni “sospetta endometriosi” e “sospetta \nmalformazione”, è stata confermata l'associazione statisticamente significativa tra \nendometriosi/adenomiosi e uteri U1 e U2 , con U1 che presentava un rischio di 5 volte maggiore di \nsviluppare endometriosi e U2 di 3 volte maggiore. È interessante anche analizzare i risultati ottenuti \ndalla correlazione tra le diverse classi ESHRE e la stadiazione #E nzian. Questo studio delinea una \nforte correlazione tra specifiche malformazioni uterine congenite, classificate secondo la \nclassificazione ESHRE/ESGE, e la presenza, l'estensione e la distribuzione compartimentale \ndell'endometriosi, come definita dalla classificazione #Enz ian. I dati sottolineano il ruolo della \nmorfologia uterina non solo nella fisiopatologia alla base dell'endometriosi, ma anche nella sua \npresentazione clinica e distribuzione anatomica.  In particolare, l'utero sett o (U2) ha mostrato la più \nalta correlazione con endometriosi/adenomiosi, con un'associazione statisticamente significativa con \nl'endometriosi profonda infiltrante (DIE). Questi dati sono confermati anche dopo l'aggiustamento \nper l'indicazione di sospetta endometriosi o malformazione uterina . La contrattilità uterina anomala \ncaratteristica delle anomalie U2 può aumentare la mestruazione retrograda e facilitare l'impianto \nectopico del tessuto endometriale nelle regioni retrocervicale e parametrale, in linea con i risultati di \nLeyendecker et al. (2004) (122). Inoltre, le anomalie U1 erano significativamente associate \nall'adenomiosi (#Enzian FA) anche dopo aggiustamento per l'indicazione di sospetta endometriosi o \nmalformazione uterina. L’adenomiosi diffusa potrebbe anche considerarsi una causa del dismorfismo \nper compressione, da parte delle pareti, della cavità. Nonostante la ben documentata associazione tra \nendometriosi e coinvolgimento ovarico, non sono state osservate differenze significative nei \ncompartimenti #Enzian O tra i diversi tipi di malformazione.  Ciò indica che l'endometriosi del \ncompartimento ovarico può essere modulata più da fattori sistemici o immunologici che dalla \nmorfologia uterina in sé (37). Le pazienti con aplasia uterina (U5), nonostante la ridotta dimensione \ndel campione, hanno dimostrato nella nostra popolazione di studio l'assenza di \n\n 61 \nendometriosi/adenomiosi, probabilmente attribuibile all'assenza di tessuto endometriale e, di \nconseguenza, della mestruazione retrograda. I punti di forza di questo studio includono la coorte di \ndimensioni considerevoli, l'applicazione di criteri diagnostici ecografici standardizzati e il duplice \nutilizzo di sistemi di classificazione strutturati. I limiti comprendono il suo disegno retrospe ttivo. \nSono necessari ulteriori studi prospettici per chiarire i meccanismi causali che collegano le \nmalformazioni ute rine e l'endometriosi/adenomiosi e per valutare se la correzione chirurgica di \nanomalie come U2 e U1 possa mitigare la progressione endometriosica o la gravità dei sintomi. \n \n9.5 Conclusioni \nQuesto studio ha evidenziato chiaramente come alcune malformazioni sono correlate ad endometriosi \npiù di altre, in particolare U1c. U2a. Tali malformazioni presentano un rischio maggiore di 5 e 3.5 \nvolte rispettivamente per U1 e U2, di concomitante endometriosi. Inoltre, abbiamo identificato come \nalcuni compartimenti #enzian (FA e DIE) siano maggiormente correlati ad alcune sottoclassi, U1 e \nU2 rispettivamente. Dal punto di vista clinico, questi dati sostengono l'integrazione dell'ecografia \ntransvaginale 3D avanzata e del quadro di classificazione #Enzian nella valutazione delle pazienti \ncon CUM. La conoscenza preoperatoria della topografia endometriosica specifica collegata alle \nanomalie uterine può migliorare l'accuratezza diagnostica e fornire informazioni utili per il \nmanagement personalizzato della paziente. I risultati pongono la necessità, alla diagnosi ecografica o \nisteroscopica di malformazione uterina,  di effettuare un accurato staging pelvico per  identificare \neventuale presenza di endometriosi, per un corretto trattamento medico o chirurgico della paziente in \nrelazione ai sintomi e al desiderio di gravidanza.  \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n\n 62 \nBibliografia     \n1. 8. Koninckx PR, Mueleman C, Demeyere S, Lesaffre E, Cornillie FJ. Suggestive evidence that pelvic \nendometriosis is a progressive disease, whereas deeply infiltrating endometriosis is associated with pelvic pain. Fertil \nSteril 1991; 55:759–65.  \n2. Sinaii N, Plumb K, Cotton L, Lambert A, Kennedy S, Zondervan K, Stratton P. 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