{"paper_id":"6bfde683-7864-41a2-a5ca-c7c0d6376e67","body_text":"Offizielles Organ:  AGRBM,  BRZ,  DVR,  DGA,  DGGEF ,  DGRM,  D·I·R,  EFA,  OEGRM,  SRBM/DGE\nKrause & Pachernegg  GmbH, Verlag für Medizin und Wirtschaft, A-3003 Gablitz\nJournal für\nReproduktionsmedizin \nund Endokrinologie\n– Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology –\nAndrologie • Embryologie & Biologie • Endokrinologie • Ethik & Recht • Genetik \nGynäkologie • Kontrazeption • Psychosomatik • Reproduktionsmedizin • Urologie\nIndexed in EMBASE/Excerpta Medica/Scopus\nwww.kup.at/repromedizin\nOnline-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche\nAdenomyosis uteri // Adenomyosis\nRabe T, Schweppe KW, Ebert AD, Mlynek-Kersjes ML\nMerkle E, Albring C, Bachmann A\nJ. Reproduktionsmed. Endokrinol 2017; 14 (5), 211-218\n\n\n20.-21. März 2026\nUniversitätsmedizin Mainz\nENDOKRINOLOGIE & FERTILITÄT\nFÜR KLINIK & PRAXIS\nWeitere Informationen\n& Anmeldung unter\nEinladung zu unserer wissenschaftlichen Veranstaltung Endo-Ferti-Forum\nBrücke(n) zwischen Unikliniken und Praxen an Rhein und Main(z)\n– die aus dem bisherigen Format „Ferti Forum“ ab 2026 hervorgeht –\nFreuen Sie sich auf spannende Vorträge und den lebendigen Austausch mit Kolleg:innen und Expert:innen aus Klinik und\nPraxis. Freitagabend laden wir Sie herzlich zu einem entspannten Empfang ein –\neine perfekte Gelegenheit, Kontakte zu knüpfen und den T ag genussvoll ausklingen zu lassen.\nWissenschaftliche Leitung: Univ.-Professorin Annette Hasenburg, Dr. Susanne Theis, Universitätsmedizin Mainz,\nSanitätsrat Dr. Werner Harlfinger, BVF Rheinland-Pfalz Dr. Rüdiger Gaase, BVF Hessen Dr. Klaus J. Doubek\nSchirmherrschaften: Prof. Nicole Sänger, Uniklinik Bonn, Prof. Jan-Steffen Krüssel, Uniklinik Düsseldorf,\nDr. Annette Bachmann, Uniklinik Frankfurt am Main, Prof. Christine Skala, Uniklinik Köln\n\n211\nAdenomyosis uteri\nT. Rabe1, K.-W. Schweppe2, A. D. Ebert3, M.-L. Mlynek-Kersjes4, M. Elsässer5, E. Merkle6, C. Albring7, A. Bachmann8\nArbeitskreis „Uteruspathologie”: J. Bitzer9, R. Leon De Wilde10, C. Egarter11, T. Füger12, L. Kiesel13, K. König14,  \nS. Gattenlöhner15, G. Merki16, A. Nerlich17, N. Sänger18, P . Sinn19, T. Strowitzki20, H. Tinneberg21, M. Wallwiener20, M. Ziller22\nEingegangen: 28. Juli 2016; akzeptiert nach Revision: 13. Januar 2017 (verantwortlicher Rubrik-Herausgeber: G. Döhmen, Mönchengladbach\nAus: 1Heidelberg; 2Endometriosezentrum Ammerland; 3Klinik für Gynäkologie und Geburtsmedizin, Deutsches Endometriosezentrum Berlin; 4Institut für Pathologie, Moers;  \n5Uni versitäts-Frauenklinik Heidelberg; 6Bad Reichenhall; 7Berufsverband der Frauenärzte e. V. Hannover; 8Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Frankfurt/M.; 9Basel, CH; \n10Universitätskllinik für Gynäkologie, Pius-Hospital, Oldenburg; 11Abt. f. Gyn. Endokrinologie u.  Reproduktionsmedizin, Medizinische Universität Wien, A; 12MIC-Zentrum, München; \n13Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Münster; 14Berufsverband der Frauenärzte e.V., Steinbach/Ts; 15Universitätsklinikum Gießen und \nMarburg; 16Klinik für Reproduktions-Endokrinologie, Universitätsspital Zürich, CH; 17Institut für  Pathologie am Klinikum Bogenhausen; 18Klinikum für Frauenheilkunde und Geburts-\nhilfe, Frankfurt/M; 19Pathologisches Institut, Heidelberg; 20Universitätsklinik Heidelberg; 21Universitätsklinik  Gießen und Marburg, Campus Gießen; 22Ordination Medizin Marburg \nMitte, Marburg\nKorrespondenzadresse: Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas Rabe, Ludolf-Krehl-Straße 56, D-69120 Heidelberg; E-Mail: thomas_rabe@yahoo.de\nJ Reproduktionsmed Endokrinol_Online 2017; 14 (5)\nKrankheitsbild: Nach heutigem Verständnis handelt es sich bei der Adenomyosis uteri (Endometriosis genitalis interna) um heterotrope Drüsen der Zona ba-\nsalis des Endometriums mit einer fokalen oder homogenen Ausbreitung im Myometrium. Wie bei der Endometriosis genitalis externa wird derzeit ein lokaler \nHyperöstrogenismus im Grenzgebiet zwischen Drüsen, Stroma und glatter Muskulatur bei dieser proliferativen, benignen Erkrankung diskutiert.\nHäufigkeit: Die Angaben zur Häufigkeit in Hysterektomiepräparaten variieren in der Literatur zwischen 5 % und 70 %. MRT-gestützte Erhebungen zeigten \neine Inzidenz der Adenomyose von 70 % bei Frauen mit Endometriose, eine Inzidenz von 27 % bei Frauen mit pelviner Endometriose und eine Inzidenz von \n54 % bei Frauen mit Infertilität, Dysmenorrhö oder Menorrhagie.\nKokarzinogenese: Vieles spricht dafür, dass die Adenomyose kein erhöhtes Risiko für eine maligne Entartung darstellt. Allerdings können beide Erkrankun-\ngen zeitgleich auftreten. Außerdem kann sich aus dem eutopen Endometrium ein endometroides Adenokarzinom mit potenziell tiefer Myometriuminvasion  \nentwickeln.\nKlinik:  Das klinische Erscheinungsbild ist geprägt von Menorrhagie (50 %), Dysmenorrhö (> 30 %), Metrorrhagie (20 %) und Dyspareunie. Etwa 35 % al-\nler Adenomyosefälle sind asymptomatisch. Die Adenomyose ist mit 46 % die häufigste Ursache abnormer uteriner Blutungen (AUB) bei perimenopausalen \nFrauen.\nSymptome: Bei einem Teil der Patientinnen treten keine Symptome auf, andere klagen über eine schwere Beeinträchtigung durch Schmerzen. Die endome-\ntrialen Herde im Myometrium bluten während der Menstruation, wobei das Blut nicht abfließen kann. Die durch die entstehende intramurale Druckerhöhung \nbedingten Schmerzen können ähnlich stark sein wie die Schmerzen sub partu.\nDifferentialdiagnostik: Als weitere Ursachen einer pathologischen Uterusblutung kommen in Betracht: Endometriumpolypen, submuköse Myome, Endo-\nmetriumhyperplasie, Endometriumkarzinome, in seltenen Fällen auch Metastasen anderer Primärtumore.\nDiagnostik: Der Verdacht auf eine Adenomyose ergibt sich aus der Anamnese, den Symptomen und dem Palpationsbefund, wobei eine Retroflexio uteri \nnicht selten ist. Die Verdachtsdiagnose wird durch den transvaginalen Ultraschall und/oder die Magnetresonanztomographie (MRT) erhärtet.\nBehandlung: Medikamentöse Therapie: Schmerztherapie: Die konservative Behandlung besteht oft aus entzündungshemmenden Medikamenten wie \nIbuprofen oder anderen NSAIDs.\nKinderwunschtherapie: Bei Frauen mit Kinderwunsch ist primär ein medizinischer Behandlungsversuch angezeigt. Gestagene und GnRH-Analoga sind die \nam häufigsten verwendeten langfristigen Behandlungsformen bei Adenomyose und Schmerzsymptomen. Eine Kinderwunschbehandlung (IUI, IVF/ICSI) kann \nfrühzeitig indiziert sein.\nNicht-chirurgische Optionen: Die Mirena-Spirale ist die Therapie der Wahl. Gestagene, COC im Nonstop-Modus („off label use“) oder GnRHA können zu \neiner längerfristigen Symptomverbesserung führen. Durch die Embolisation der Arteriae uterinae wird auch die Blutversorgung des ektopischen Endome-\ntriums unterbrochen. Die Auswirkungen (Ischämie) betreffen alle Gewebestrukturen, die von dieser Blutversorgung abhängen. Durch eine MRT gesteuerte \nHochfrequenz-Ultraschall-Ablation können sowohl fokale als auch diffuse Formen der Adenomyose im gesamten Uterus behandelt werden.\nOperative Therapie: Umschriebene Adenomyome können lokal exzidiert werden, was wegen der fehlenden Pseudokapsel deutlich schwieriger ist als eine \nMyomektomie. In Fällen schwerer Adenomyosis uteri kann versucht werden, eine Osada-Operation durchzuführen, d.h. operativ das erkrankte Gewebe zu \nentfernen und den Uterus dann plastisch zu rekonstruieren. Schwangerschaften wurden berichtet.\nSchlüsselwörter: Adenomyose, Ätiologie, Häufigkeit, Diagnostik, Therapie\nAdenomyosis. Disease: Adenomyosis uteri (endometriosis genitalis interna) is defined by the presence of heterotopic glands of the zona basalis of the en-\ndometrium in the myometrium with a focal or homogeneous spread in the myometrium. In this proliferative, benign disease, as with endometriosis genitalis \nexterna, presence of a local hyperestrogenism in the areas between glands, stroma and smooth muscle is currently discussed.\nPrevalence: In literature, the prevalence of the disease in hysterectomy specimen varies between 5% and 70%. MRI-assisted surveys showed an inci-\ndence of adenomyosis of 70% in women with endometriosis, an incidence of 27% in women with pelvic endometriosis and an incidence of 54% in women \nwith infertility, dysmenorrhea or menorrhagia.\nCocarcinogenesis: There is sufficient evidence that adenomyosis does not increase the risk of malignant transformation. However, both diseases can \noccur simultaneously. In addition, an endometrial adenocarcinoma with potentially low myometrium invasion may develop from the eutopic endometrium.\nClinical features: Clinical symptoms include menorrhagia (50%), dysmenorrhea (> 30%), metrorrhagia (20%) and dyspareunia. In about 50% of perimeno-\npausal women adenomyosis is the cause of abnormal uterine bleeding (AUB). Approximately 35% of all adenomyosis cases are asymptomatic. Pain: some \npatients suffer from severe pain. The endometrial foci in the myometrium bleed during menstruation. Since the blood is contained within the myometrium, \nintramural pressure rises. The pain caused can be as strong as the pain sub partu.\nDifferential diagnosis: Other causes of pathological uterine bleeding are: endometrial polyps, submucosal fibroids, endometrial hyperplasia, endometrial \ncarcinomas, in rare cases also metastases of other primary tumors.\nDiagnostics: The suspicion of an adenomyosis is derived from the history, the symptoms and the palpation findings, whereby a retroflexion is not uncom-\nmon. The suspected diagnosis is cured by transvaginal ultrasound and / or magnetic resonance tomography (MRI).\nTreatment options: Medical therapy: Pain therapy: Conservative treatment often consists of anti-inflammatory medications such as ibuprofen or other \nNSAIDs.\nFor personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.\n\nAdenomyosis uteri\n212\n „ Begriffsbestimmung\nDer österreichische Pathologe Carl von \nRokitansky beschrieb im Jahr 1861 als \nerster die Adenomyose („Cystosarkoma \nadenoides uterinum“) [1]. Der Begriff \n„Adenomyosis uteri“ geht auf  Oskar \nFrankl (1925) [2] zurück, 2 Jahre später \ndefinierte John A. Sampson die „Endo­\nmetriose“ [3]. Hiervon ist ein atypisches \npolypoides Adenomyom zu unterschei­\nden [4].\nV on C. C. Bird (1972) [5] stammt die \nDefinition einer „gutartigen Invasion \ndes Endometriums in das Myometrium, \naus der ein diffus vergrößerter Uterus \nresultiert, der mikroskopisch ektopische, \nnicht neoplastische endometriale Drüsen \nund Stroma zeigt, umgeben von hyper ­\ntrophem und hyperplastischem Myome­\ntrium“. Nach heutigem Verständnis han­\ndelt es sich bei der Adenomyosis uteri je­\ndoch nicht um ein invasives Geschehen, \nsondern um eine Invagination basalen \nEndometriums in das Myometrium mit \neiner Ausbreitung dieser Endometrium­\ndrüsen im Myometrium.\nDas Adenomyom ist eine tumorartige Lä­\nsion der Adenomyosis uteri mit strukturell \nkomplexen Endometriumschleimhautdrü­\nsen in einem hyperplastischen Stroma, \nbestehend aus glatter Muskulatur oder lei­\nomyofibromatösem Gewebe. Bei einer \nAdenomyosis wächst teilweise auch nur \ndie Zona basalis des Endometriums zwi­\nschen glatten Muskelfasern, was zu einer \nMyometriumhyperplasie führt. In diesem \nZusammenhang spricht  Meyer [6, 7] von \neiner „Adenofibromyohyperplasie“. In ei­\nnem solchen Fall kommt es im Gegensatz \nzur Funktionsschicht nicht zu den typi­\nschen zyklischen Veränderungen während \ndes Menstruationszy klus [8] (Abb. 1–3)\n „ Häufigkeit\nIn der Literatur variieren die Angaben zur \nHäufigkeit einer Adenomyose und den \nbeobachtbaren morphologischen Befun­\nden in Hysterektomiepräparaten erheb­\nlich. Die Häufigkeit der  Adenomyose in \nHysterektomiepräparaten schwankt in der \nLiteratur zwischen 5 % und 70 %. Einfluss \nauf die Diagnosestellung haben das V or­\nliegen eines „symptomatischen Uterus“, \ndie Anzahl der Routineschnitte (31 % \nbei 3 bzw. 61 % bei 6 Routineschnitten) \n[5] und die Stringenz der dia gnostischen \nKriterien (z. B. Eindringtiefe > 25 % der \nAbbildung 1: Adenomyosis uteri – Befund bei einer Laparoskopie. Man erkennt die unter der Serosa gelegenen dun-\nkelblauen Herde einer Adenomyose. Quelle: https://en.wikipedia.org/wiki/Adenomyosis (Zuletzt gesehen: 14.09.2017),\nAbbildung 2: Adenomyose: Hysterektomiepräparat nach totaler laparoskopischer Hysterektomie. Mit ausgedehnter \nAdenomyosis uteri interna, einem Zustand nach Sektio und einem Leiomyomkeim bei einer 46-jährigen Frau. Da die \nGefäße nur koaguliert werden, ist der Uterus in den Außenschichten düster rot, d. h. blutreich. Quelle: M.-L. Mlynek-\nKersjes.\nJ Reproduktionsmed Endokrinol_Online 2017; 14 (5)\nInfertility: For women with infertility problems medical treatment is necessary. Progestins and GnRH analogs are the most frequently used long-term forms \nof therapy for adnomyosis related pain. Feritility treatment (IUI, IVF/ICSI) should be considered at an early stage.\nNon-surgical options: The Mirena intrauterine system is the therapy of choice. Progestins, combined oral contraceptive used in long cycles (off-label use) \nor GnRHA can lead to a longer-term improvement. Embolization of uterine arteries also interrupts the blood supply of the ectopic endometrium. MRI-con-\ntrolled high-frequency ultrasound ablation can treat both focal and diffuse forms of adenomyosis throughout the uterus.\nOperative therapy: Circumscribed adenomyomas can be excised locally, which is more difficult than myomectomy because of the lack of pseudocapsules. \nIn cases of severe adenomyosis uteri, attempts can be made to perform an Osada operation, i.e. surgically remove the diseased tissue and then reconstruct \nthe uterus plastically. Pregnancies were reported. J Reproduktionsmed Endokrinol_Online 2017; 14 (5): 211–8.\nKey words: adenomyosis, etiology, frequency, diagnosis, therapy\n\nAdenomyosis uteri\n213\nMyometriumdicke). Basierend auf MRT­\ngestützte Erhebungen fanden Kunz et al. \n[9] eine Inzidenz der Adenomyose von \n70 % bei Frauen mit Endometriose, Ba­\nzot et al. [10] eine Inzidenz von 27 % bei \nFrauen mit pelviner Endometriose und de \n Souza et al. [11] eine Inzidenz von 54 % \nbei Frauen mit Infertilität, Dysmenorrhö \noder Menorrhagie.\nFüger u. Nerlich [12] untersuchten das \nV orkommen einer Adenomyose in 480 \nHysterektomiepräparaten. Das Untersu­\nchungsgut stammte von Operationen, die \nvon 2011 bis Juni 2013 (LASH, TLH) mit \nden Indikationen symptomatischer Ute­\nrus myomatosus, therapieresistente AUB \noder V . a. Endometriose/Adenomyose \ndurchgeführt worden waren. Das Material \nwurde im Institut für Pathologie am Kli­\nnikum Bogenhausen (Prof. A. Nerlich) \nretrospektiv gesichtet und nach begleiten­\nden pathologischen Befunden untersucht.\nStudienkollektiv: Die Patientinnen un­\nterschieden sich etwas in ihrem Durch­\nschnittsalter: Myompatientinnen: 48,1 \nJahre, Adenomyosepatientinnen: 45,6 \nJahre.\nUterusgewicht: Das durchschnittliche \nUterusgewicht betrug in der Gruppe mit \nMyomen 266 g, in der Gruppe mit Ade­\nnomyose 191 g.\nErgebnisse: In ca. 23 % der Fälle, d. h. bei \n132 von 480  Hysterektomiepräparaten \nwurde eine Adenomyose gefunden \n(Abb. 4a). V on 132 Uteri mit Adeno­\nmyose wiesen 62 gleichzeitig einen  \nMyom befund auf (Abb. 4b). Unter 100 \nHysterek tomien mit Peritoneum­PE fand \nsich bei 38 zeitgleich eine Adenomyose \nund eine Endometriose (Abb. 4c).\n „ Ätiologie\nDie unterschiedlichen, zum Teil wider ­\nsprüchlichen Entstehungstheorien der \nAdenomyose wurden u. a. von Ferenczy \n[13], Benagiano und Brosens [14] und \nBenagiano et al. [15] beschrieben. Mit \nAbbildung 3: Adenomyose (histologischer Befund; Färbung Hämalaun-Erythrosin). In der Tiefe des Myometriums \nzwischen den Bündeln glatter Muskelfasern finden sich gelegentlich (einige/zahlreiche/herdförmig angeordnet) unter-\nschiedlich große Endometriumschleimhautdrüsen, umgeben von einer zytogenen Stromareaktion. Der entscheidende \nPunkt ist die zytogene Stromareaktion. Dieses Bildmuster führt zur Diagnose: Adenomyosis uteri interna. Der Begriff \nEndometriose sollte für morphologisch gleiche Herde außerhalb des Uterus reserviert sein. Bei einer Salpingitis isth-\nmica nodosa finden sich Schleimhautdrüsen ohne zytogene Stromareaktion zwischen den Muskelfasern in den Tuben-\nwinkeln. Quelle: M.-L. Mlynek-Kersjes.\nAnteil mit\nAdenomyose\nerfasste\nHysterektomien\n500\n400\n300\n200\n100\n0\n480\n132\na)\nAnteil mit\nAdenomyose\nerfasste\nHysterektomien\n0\n35\n70\n105\n140\n132\n62\nb)\nAnteil mit\nAdenomyose\nerfasste\nHysterektomien\n0\n50\n100\n100\n38\nc)\nAbbildung 4: (a): 480 Hysterektomiepräparate, davon 132 mit Adenomyose. (b): 132 Uteri mit Adenomyose, davon 62 mit gleichzeitigem Myombefund. (c): 100 Hysterektomien mit \nPeritoneum PE, davon 38 mit gleichzeitigem Vorliegen einer Adenomyose und Endometriose. Nachdruck aus [12] mit Genehmigung der publimed Medizin und Medien GmbH, München.\nJ Reproduktionsmed Endokrinol_Online 2017; 14 (5)\n\nAdenomyosis uteri\n214\nden Ursachen der Adenomyosis hat sich \ndie Arbeitsgruppe um Leyendecker et al. \n[16] intensiv beschäftigt; hierbei wurde \nein Zusammenhang mit Endometriose \nbeschrieben [17, 18]. Leyendecker et al. \n[18] haben den letzten Stand zur Ätiolo­\ngie der Adenomyose im „Tissue injury \nand repair“­Konzept zusammengefasst. \nGrundlegend ist die primäre Erkrankung \ndes Uterus und seiner Gewebe (= Ade­\nnomyosis), die letztlich zur transtubaren \nAussaat des basalen Endometriums führt \n(= Endometriose).\nBei allen Theorien ist die normale Ana­\ntomie zu bedenken: es gibt keine defi­\nnierte Grenze zwischen Endometrium \nund Myometrium und zwar weder eine \nZone noch eine Basalmembran. Daher \nist es normal, keine definitive Endome­\ntrium­Myometrium­Grenze zu finden. \nEine Barriere zwischen Endometrium \nund Myometrium liegt nicht vor [19].\nEs besteht ein Zusammenhang mit  einem \nTrauma des Uterus, wodurch die Bar riere \nzwischen Uterus und Endometrium ge­\nstört wird, wie bei der Sectio  caesarea, der \nTubenligatur, einem Schwangerschafts­\nabbruch oder einer Schwangerschaft.\nEinige Autoren geben an, dass die Ade­\nnomyosis bei Frauen im Alter zwischen \n35 und 50 Jahren häufiger auftritt, weil \nes in diesem Alter zu einem relativen Ös­\ntrogenüberschuss kommt.\nDie Adenomyose korreliert mit erhöh­\nten Spiegeln verschiedener Substanzen, \nwas möglicherweise für einen ursächli­\nchen Zusammenhang in ihrer Pathogene­\nse gewertet wird, obgleich eine Korrela­\ntion noch keine Ursache impliziert. \nEndometrium: IL­18­Rezeptor ­mRNA \nund das Verhältnis des IL­18­Bindungs­\nproteins zu IL­18 ist bei Patientinnen mit \nAdenomyose im Vergleich zu einem ge­\nsunden Kollektiv signifikant erhöht [20]. \nEine Dysregulation des Leukämiehemm­\nfaktors im Endometrium und eine Verän­\nderung der Konzentration in der uterinen \nSpülflüssigkeit bei Frauen mit Adeno­\nmyose erfolgt während der Zeit des Im­\nplantationsfensters [21].\nMaligne Entartung\nAzziz [22] hatte bereits beschrieben, \ndass in bis zu 80 % aller Uteri mit Ade­\nnomyose assoziierte Pathologien auf­\ntreten:\n – Beckenendometriose 6–20 %\n – Salpingitis isthmica nodosa  \n1,4–19,8 %\n – Endometriumpolypen 2,3 %\n – Endometriumhyperplasie 7 %\n – Endometriumhyperplasie mit Atypi­\nen 3,5 %\n – Adenokarzinom 1,4 %.\nVieles spricht dafür, dass die Adenomy­\nosis kein erhöhtes Risiko für die Ent­\nwicklung von Krebs darstellt. Allerdings \nkönnten sich die beiden Erkrankungen \ngleichzeitig entwickeln und auftreten. \nIm intrakavitären Endometrium könn­\nte ein Endometrium­Adenokarzinom \nmit potenziell tiefer Myometriuminvasi­\non entstehen [23]. Koike et al. [24] gin­\ngen der Frage der malignen Transforma­\ntion einer Adenomyose nach und stellten \nfest, dass die Adenomyose ein V orläu­\nfer von einigen Karzinomen sein könnte. \nDie genauen molekularen Mechanismen, \ndie zur malignen Transformation führen, \nsind weitgehend unverstanden.\nDa die Adenomyosis uteri östrogenab­\nhängig ist, kommt es durch die Wech­\nseljahre zu einer deutlichen Inzidenzab­\nnahme und zu einem Verschwinden der \nSymptome. Patientinnen mit einer Ade­\nnomyosis bzw. Endometriose haben oft \nauch Leiomyome.\n „ Histologie\nEine genaue Diagnose der Adenomyosis \nist nur durch eine histologische Untersu­\nchung des Hysterektomiepräparats mög­\nlich [8]. Man findet histologisch unge­\nordnete Einschlüsse endometrialer Drü­\nsen im Myometrium, definitionsgemäß \nsollten diese mindestens 2 mm oder tie­\nfer im Myometrium lokalisiert sein oder \nmehr als ein mikroskopisches Gesichts­\nfeld bei 10­facher Vergrößerung von der \nendomyometrialen Grenze entfernt sein \n[25]. Es kann zu einer zystischen Erwei­\nterung dieser Adenomyoseherde mit Zei­\nchen frischer und älterer Einblutungen \nkommen. Diese Herde lassen sich bereits \nmakroskopisch auf der Schnittfläche des \nHyster ektomiepräparates leicht erken­\nnen. Die Adenomyoseherde können von \neinem manschettenartigen Ring hyper ­\ntropher Muskelfasern umgeben sein. Bei \neiner ausgeprägten, tiefreichenden Ade­\nnomyosis uteri resultiert eine begleiten­\nde, diffuse Hyperplasie des Myometri­\nums. Meist behalten die Adenomyosis­\ndrüsen die Charakteristika basalen En­\ndometriums, nur selten sieht man eine \nsekretorische Transformation im Rah­\nmen des weiblichen Zyklus. Das zytoge­\nne Stroma kann fokal hyperplastisch ver­\nbreitert sein, die Abgrenzung gegenüber \neiner frühen Neoplasie des endometria­\nlen Stromas ist in der Regel jedoch un­\nproblematisch.\nBei unscharfer endo­myometrialer Gren­\nze, insbesondere bei Uterus myomato­\nsus, kann es zu unterschiedlicher Beur ­\nteilung kommen, ob bereits eine Adeno­\nmyosis uteri vorliegt, dies ist auch von \nder Anzahl der Schnittpräparate abhän­\ngig. Daraus resultiert die hohe Variation \nder in der Literatur berichteten Häufig­\nkeit der Adenomyosis uteri [25].\nMan unterscheidet eine diffuse von einer \nfokalen Adenomyose ( Adenomyom). \nDerartige Adenomyome können im My­\nometrium liegen – auch multipel – oder \nin Form eines adenomyoepithelialen Po­\nlypen in das Cavum uteri prolabieren. \nSelten werden Plattenepithelmetaplasi­\nen in einem Adenomyom beobachtet. \nDas atypische polypöse Adenomyom ist \neine seltene Sonderform des Adenomy­\noms und tritt meist bei prämenopausa­\nlen Frauen auf. Weder das Adenomyom \nnoch das atypische polypöse Adenomy­\nom gelten als präkanzeröse Läsion.\nDie Adenomyosis uteri gilt nicht als prä­\nkanzeröse Läsion. Andererseits findet \nman häufig in Zusammenhang mit ei­\nnem endometrialen Adenokarzinom eine \nAdenomyosis uteri und dieser Befund, \nin Zusammenhang mit einem Befall der \nAdenomyoseherde durch das Adenokar­\nzinom, kann differentialdiagnostische \nSchwierigkeiten bei der Beurteilung der \nInvasionstiefe des Endometriumkarzi­\nnoms verursachen.\nDas histopathologische Bild einer uteri­\nnen Adenomyose in einem Hysterekto­\nmiepräparat zeigt Abbildung 2. \n „ Klinik\nDas klinische Erscheinungsbild ist ge­\nprägt von Menorrhagie (50 %), Dysme­\nnorrhö (30 %), Metrorrhagie (20 %) und \nDyspareunie. Etwa 35 % aller Adeno­\nmyosefälle sind asymptomatisch [26]. \nDie Adenomyose ist mit 46 % die häu­\nfigste Ursache abnormer uteriner Blutun­\ngen (AUB) bei  perimenopausalen Frau­\nen [27].\nJ Reproduktionsmed Endokrinol_Online 2017; 14 (5)\n\nAdenomyosis uteri\n215\nSymptome\nBei einem Teil der Patientinnen treten kei­\nnerlei Symptome auf, andere  klagen über \neine schwere Beeinträchtigung durch \nSchmerzen. Die endometria len Implanta­\nte, die in der Uteruswand wachsen, blu­\nten während der Menstrua tion ebenfalls, \njedoch kann das Blut im Gegensatz zum \nnormalen intrauterinen Endometrium \nnicht abfließen. Die hierdurch bedingten \nSchmerzen können ähnlich schwer sein \nwie die subpartalen Schmerzen.\nAndere Symptome sind:\n – intensive, lähmende Schmerzen, die \nwährend des gesamten Zyklus anhal­\nten und/oder\n – akute und zunehmende Schmerzen \nbei der Menstruation und der Ovula­\ntion,\n – Gefühl einer starken Uteruskontrak­\ntion,\n – Abdominalkrämpfe,\n – Druck „nach unten“,\n – Druck auf die Blase,\n – Ziehen in die Oberschenkel und Bei­\nne,\n – starke Blutungen,\n – Abgang von größeren Blutgerinnseln,\n – verlängerte Blutungen bis zu 8–14 Ta­\ngen,\n – stellungsabhängige Dyspareunie mit \noder ohne Libidoverlust, insbesonde­\nre bei pathologischer Retroflexio  uteri.\nFertilität\nCampo et al. [28], Maheshwari et al. [29] \nund Salim et al. [30] untersuchten den \nZusammenhang zwischen  Adenomyose \nund Fertilität. Die meisten Therapie­\nstudien wurden unkontrolliert durchge­\nführt, die Ergebnisse wurden in der Re­\ngel in Form von Fallserien veröffentlicht. \nSomit sind die verschiedenen Behand­\nlungsschemata in Bezug auf die Fertilität \nderzeit kritisch zu hinterfragen.\nEs gibt unterschiedliche Berichte über \nden Einfluss einer Adenomyose auf den \nErfolg einer IVF. Es scheint, dass die \n GnRH­Analoga eine spezifische Wir ­\nkung bei Frauen mit Adenomyosis (und \nEndometriose) haben, die über das Un­\nterdrücken der ovariellen Östrogenpro­\nduktion hinausgeht. Das Levonorgestrel­ \nfreisetzende intrauterine System  Mirena\n® \nlindert die durch eine Adenomyose be­\ndingte Dysmenorrhö [31]. Es ist aber \nnoch fraglich, ob das LNG­IUS die Fer ­\ntilität bei infertilen Patientinnen mit \nAdenomyosis wirksam verbessert.\nDerzeit gibt es keine konkreten Empfeh­\nlungen dafür, ob man eine Adenomyosis \nbei Patientinnen, die schwanger werden \nmöchten, behandeln sollte. Allerdings \nwird durch die Adenomyose die Fertili­\ntät beeinträchtigt. In einer prospektiven \nStudie mit Kinderwunschpatientinnen \n(n = 275) wurde die Prävalenz einer ul­\ntrasonographisch nachgewiesenen Ade­\nnomyose im Hinblick auf die Ergebnis­\nse nach IVF/ICSI untersucht [32]. Hier ­\nbei zeigte sich sowohl eine verringerte \nSchwangerschaftsrate als auch eine ge­\nringere Rate an ausgetragenen Schwan­\ngerschaften bei Frauen mit Adenomy­\nose. Die Häufigkeit von Fehlgeburten \nwar in der Adenomyosegruppe mit 50 % \ndeutlich höher als in der Nichtadenomy­\nosegruppe (2,8 %). Ein vermehrtes Auf­\ntreten von vorzeitigen Wehen und vor ­\nzeitigem Blasensprung wurde bei Frauen \nmit Adenomyosis beobachtet.\n „ Differentialdiagnostik\nAls Ursache einer pathologischen Ute­\nrusblutung kommen im Allgemeinen in \nBetracht:\n – Endometriumpolypen\n – Submuköse Myome\n – Endometriumhyperplasie\n – Endometriumkarzinom\nKlinische Untersuchung\nDer Verdacht auf das V orliegen einer \nAdenomyose ergibt sich aus der Symp­\ntomatologie und dem Palpationsbefund. \nEr wird durch Ultraschall und MRT er ­\nhärtet.\nUltraschall (Abb. 5, 6)\nBeim transvaginalen Ultraschall des \nUterus zeigt sich das Endometrium mit \neinem verstärkten echo(hellen) Bereich \nin der Mitte und einer linearen Strei­\nfung, die radial zum Endometrium nach \nzentrifugal ausgeht. Bei der transvagi­\nnalen Ultraschalluntersuchung finden \nsich bei einer Adenomyose am häufigs­\nten subendometriale lineare Streifen mit \neiner dia gnostischen Genauigkeit von \n96 %. Sie haben einen positiven V orher­\nsagewert von 80 % [33]. Andere Auto­\nren sprechen von einer Sensitivität von \n83 % und einer Spezifität von 85 % [33]. \nAndere Charakteristika bei der US­Un­\ntersuchung sind eine kugelförmige Ute­\nrusform und Zysten im Myometrium \n[32].\nZusammenfassung der Ultraschallkrite­\nrien durch Maheshwari et al. [29]:\n – heterogene Bereiche im Myometri­\num,\n – kugeliger, asymmetrischer Uterus,\n – unregelmäßige zystische Hohlräume,\n – Myometrium mit linearen Streifen,\n – schlechte Bestimmbarkeit des Über ­\ngangs vom Endometrium zum My­\nometrium (sog. junktionale Zone),\n – Asymmetrie der anterioren und poste­\nrioren Myometriumwand,\nAbbildung 5: Adenomyosis uteri im Ultraschall: Bei transvaginalem Ultraschall stellt sich das Endometrium in der \nMitte als hyperechogener (hellerer) Bezirk dar, mit davon ausgehenden linearen, nach oben verlaufenden Streifen-\nbildungen. Quelle: upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/b/b1/Linear_striations_of_adenomyosis.jpg (Zuletzt \ngesehen: 14.09.2017).\nJ Reproduktionsmed Endokrinol_Online 2017; 14 (5)\n\nAdenomyosis uteri\n216\n – Verdickung der vorderen und hinteren \nMyometriumswand und erhöhte oder \nverminderte Echogenität.\nEinige Studien haben nur einen dieser \nParameter [34] angewandt, während in \neiner anderen Studie, das V orhandensein \naller Parameter zur Diagnose einer Ade­\nnomyose erforderlich war [35].\nEine Bewertung der Ultraschalldiagnos­\ntik in Rahmen einer Meta­Analyse fin­\ndet sich auf der Webseite der Universi­\nty of Portsmouth [36]. Aufgrund der aus­\ngeprägten Heterogenität zwischen den \neingeschlossenen Studien konnte in der \nsystematischen Überprüfung keine Aus­\nsage getroffen werden, welche Charak­\nteristika sich im Ultraschall am zuverläs­\nsigsten für eine korrekte Diagnose einer \nAdenomyosis eignen. Gefunden wurden \nMyometriumszysten, lineare Streifen im \nMyometrium, eine schlechte Abgren­\nzung des endomyometrialen Übergangs \nund ein heterogenes Myometrium. Eine \nanteroposteriore Asymmetrie des My­\nometriums ist kein nützlicher Diagnose­\nparameter.\nMRT (Abb. 7)\nDurch die MRT kann die Diagnose ei­\nner Adenomyose mit hoher Treffsicher ­\nheit gestellt werden. Die Sensitivität be­\nträgt 88 % und die Spezifität fast 100 % \n[37]. Der Schweregrad wird anhand der \nInvasionstiefe des ektopischen Endome­\ntriums in das Myometrium klassifiziert. \nDie V orteile der Methode beruhen auf ei­\nner erhöhten Differenzierung des Binde­\ngewebes aufgrund einer besseren räumli­\nchen Trennung und eines besseren Kon­\ntrasts im Vergleich zur transvaginalen \nSonographie.\nDie Aussagefähigkeit der MRT wird im \nGegensatz zur Aussagekraft der Sono­\ngraphie durch verkalkte Myome nicht \neingeschränkt. Insbesondere ist die MRT \nbesser in der Lage, eine Adenomyose \nvon mehreren kleinen Myomen zu diffe­\nrenzieren. Ein Uterus mit einer verdick­\nten Übergangszone schwächt das Signal \nsowohl in den T1­ und T2­gewichteten \nSequenzen, bedingt durch mögliche Ei­\nsenablagerungen aufgrund chronischer \nMikroblutungen. Eine  Dicke der Über ­\ngangszone von > 10–12 mm spricht \ndia gnostisch für eine Adenomyosis \n(< 8 mm ist normal). Innerhalb des ver ­\ndickten, hypointensen Signals der Über ­\ngangszone sieht man oft hyperdense \n(hellere) Herde auf den T2­gewichteten \nScans, bedingt durch kleine, zystisch di­\nAbbildung 7: Adenomyose – MRT-Befund. Quelle: A. D. \nEbert.\nAbbildung 6: Patientin mit Adenomyose. (a): Bei retroflektiertem Uterus zeigt sich im \nFundusbereich ein unscharf abgrenzbarer Befund, der – im Gegensatz zu einem klassi-\nschen Uterusmyom – keinen „zwiebelschalenartigen“ Aufbau besitzt und daher für eine \nAdenomyosis verdächtig erscheint. (b): Bei derselben Patientin wie in Abb. 6a zeigt \nsich im Powerdoppler eine deutlich vermehrte Perfusion des unscharf abgrenzbaren \nBereiches als weiterer Hinweis auf eine Adenomyosis uteri. (c): Im Rahmen einer hor-\nmonellen Therapie (kombiniertes hormonelles Kontrazeptivum) dopplersonographisch \nnachweisbarer Rückgang des Perfusionsmusters im Fundusbereich derselben Patientin. \nQuelle: T. Rabe.\na b\nc\nJ Reproduktionsmed Endokrinol_Online 2017; 14 (5)\n\nAdenomyosis uteri\n217\nlatierte Drüsen oder durch akute Berei­\nche von Mikroblutungen.\nKomplikationen\nPatientinnen mit Adenomyose leiden un­\nter einer erhöhten Abortrate [30]. Bei Pa­\ntientinnen mit Adenomyose kommt es in \nder Schwangerschaft häufiger zum Auf­\ntreten von vorzeitigen Wehen und zu \n einem vorzeitigen Blasensprung [29].\n „ Behandlung\nMedikamentöse Therapie\nSchmerztherapie: Die konservative Be­\nhandlung besteht oft aus entzündungs­\nhemmenden Medikamenten wie Ibupro­\nfen oder anderen NSAIDs.\nDas pharmakologische Management der \nAdenomyose wird von Streuli et al. [38] \nzusammengefasst: Als Hormonthera­\npie werden kombinierte oder rein ges­\ntagenhaltige Kontrazeptiva sowie trans­\ndermale Pflaster und Levonor  gestrel­\nfreisetzende Intrauterinpessare ein­\ngesetzt. Als Langzeittherapie werden \nvermehrt orale Kontra zeptiva anstelle \nvon Levonorgestrel­haltigen IUS ver ­\nwendet [39]. Durch Gonadotropin­Re­\nleasing­Hormon­Agonisten kommt es \nzu einer hypophysären Hemmung der \nGonadotropinsekre tion und somit zum \nSistieren der ovariellen Östrogenbil­\ndung; hierdurch werden die Wechseljah­\nre simuliert und die Adenomyose bessert \nsich häufig.\nDienogest sollte bei Endometriosis ge­\nnitalis interna (Adenomyosis uteri) als \nTherapie der Wahl Anwendung finden, \nwobei die Patientinnen über die mögli­\nchen Schmierblutungen aufgeklärt wer ­\nden müssen, um die Compliance zu er ­\nhöhen.\nKinderwunschtherapie\nBei Frauen mit Kinderwunsch ist pri­\nmär ein medizinischer Behandlungsver ­\nsuch angezeigt. Gestagene und GnRH­\nAnaloga sind die am häufigsten verwen­\ndeten langfristigen Behandlungsformen \nbei Adenomyose und Schmerzsympto­\nmen [38]. Bei Kinderwunsch­Patientin­\nnen wurde auch versucht, die Fertilität \ndurch operative Interventionen in Kom­\nbination mit GnRH­Analoga wieder her ­\nzustellen. Bei Patientinnen, die sich ei­\nner assistierten Reproduktion unterzie­\nhen, besteht kein Anlass, eine Adenomy­\nose zuvor auszuschließen [29].\nVereinzelt wurde auch eine Embolisation \nder Arteria uterina bds. bzw. eine MRI­\nunterstützte Behandlung mit hochfokus­\nsiertem Ultraschall vorgenommen.\nChirurgische Optionen\nOrganerhaltende Operationen\nHierzu zählen:\n – Endometriumablation,\n – laparoskopische Elektrokoagulation \ndes Myometriums,\n – hysteroskopische oder laparoskopi­\nsche Exzision von Adenomyomen,\n – offene oder laparoskopische Resek­\ntion der Adenomyosis mit Uterusplas­\ntik (Osada­Technik).\nAuch wenn positive Ergebnisse aus meh­\nreren Studien vorliegen, fehlen noch die \nLangzeitdaten.\nHysterektomie\nBei Frauen in höherem reproduktiven Le­\nbensalter mit schwerer symptomatischer \nAdenomyose ohne Kinderwunsch ist \neine Hysterektomie oft die einzige the­\nrapeutische Option, wenn medikamen­\ntöse Behandlungsversuche nicht zum \nErfolg geführt haben und die Schmerz­\nsymptomatik nicht toleriert werden kann \n[38, 40]. Hier können die total­laparos­\nkopische Hysterektomie (TLH) oder die \nlaparoskopisch­assistierte suprazervika­\nle Hysterektomie (LASH) zur Anwen­\ndung kommen. Die LASH bedarf auf­\ngrund des Morcellements und der fol­\ngenden Risikobewertung einer beson­\nders sorgfältigen Indikation. Falls sich \nnach der laparoskopischen Hysterekto­\nmie aufgrund einer primär als gutartig \neingestuften Erkrankung mit Morcell­\nment des Uterus herausstellt, dass ein \nKarzinom die Ursache der Beschwerden \nwar, muss mit einer Aussaat des Tumors \nins Peritoneum gerechnet werden. Lange \nZeit wurde das Risiko als verschwindend \ngering eingestuft (1: 10.000). Im April \n2014 kam die FDA jedoch auf eine Häu­\nfigkeit von 1: 350, die durch die Analy­\nse eines Krankenhausregisters im US­\namerikanischen Ärzteblatt JAMA be­\nstätigt wurde. Ethicon, Tochter des US­\nKonzerns Johnson & Johnson, hat 2014 \nauf mögliche Sicherheitsrisiken seiner \n„Power­ Morcellatoren“ reagiert und ließ \nin den USA 3 Morcellatoren vom Markt \nnehmen [41].\nNicht-chirurgische Optionen\nDurch die Embolisation der Arteriae ute­\nrinae wird auch die Blutversorgung des \nektopischen Endometriums unterbro­\nchen. Durch eine MRT­gesteuerte Hoch­\nfrequenz­Ultraschall­Ablation können \nsowohl fokale als auch diffuse Formen \nder Adenomyose im gesamten Uterus \nbehandelt werden.\nZukunftsaspekte\nAromatasehemmer [42]\nIm Rahmen  einer randomisierten Ver ­\ngleichsstudie (n = 32) konnte gezeigt \nwerden, dass Aromatasehemmer im Hin­\nblick auf die Abnahme des Uterusvolu­\nmens und die Verbesserung der Symp­\ntomatik bei  einer Adenomyose ebenso \nwirksam sind wie Gonadotropin­Relea­\nsing­Hormon­Agonisten. Diese Thera­\npieoptionen hatte die Arbeitsgruppe um \nKimura et al. [43] auch als Alternati­\nve zur Hysterektomie, bei Wunsch nach \nFertilitätserhalt, beschrieben. ( Siehe \nauch die Übersicht von Pelage et al. \n[44].)\nAntigestagene\nErste Tierversuche an Mäusen waren er­\nfolgreich [45], allerdings wurden seit \ndieser Publikation, laut PubMed, keine \nweiteren Studien veröffentlicht.\nProgesteronrezeptormodulatoren\nZum Einsatz des Progesteronrezeptor ­\nmodulators Ulipristalacetat oder ande­\nrer Substanzen aus dieser Gruppe, zur \nBehandlung der Endometriose und der \nAdenomyose siehe Benagiano et al. [46] \nund Pérez­López [47].\nJe nach Substanzen können diese oral, \nvaginal (Tablette oder Ring) oder intra­\nuterin eingesetzt werden.\nAuf ClinicalTrials.gov sind insgesamt \n39 Studien gelistet, in denen das Wort \n„Adenomyosis“ vorkommt; nur 13 Stu­\ndien befassen sich direkt damit.\n „ Weiterführende Literatur\nGarcia und Isaacson [48] haben eine \nÜbersichtsarbeit zur Adenomyose ge­\nschrieben.\nShklyar et al. [49] befassen sich mit kli­\nnischen und morphologischen Kriterien \nder Adenomyose.\nIn „uptodate“ findet sich eine aktuel­\nle Übersicht zum Thema Adenomyose \n[50].\nJ Reproduktionsmed Endokrinol_Online 2017; 14 (5)\n\nAdenomyosis uteri\n218\n „ Schlussfolgerungen\nFrauen mit Adenomyose sind jünger, ha­\nben Uteri mit geringerem Gewicht und \nhäufiger gleichzeitig eine Endometriose \nals Frauen, die nur Myome aufweisen. \nDie Inzidenz der Adenomyose steigt mit \nder kritischen Wahrnehmung des Ultra­\nschalldiagnostikers und der Erfahrung \ndes Operateurs sowie des Pathologen. \nSowohl bei der Planung der Therapie \nvon symptomatischen Frauen als auch \nbei der histologischen Aufarbeitung wird \neine Adenomyose häufig „übersehen“.\nDas V orliegen einer Adenomyose ist \nwahrscheinlich ursächlich für das Ver ­\nsagen von konservativen bzw. einge­\nschränkt radikalen Therapieansätzen bei \nEndometriose. „Somit stellt bei einer \nAdenomyosis bei Patientinnen mit abge­\nschlossener Familienplanung die Hyster­\nektomie die effektivste Behandlungsme­\nthode dar.“ [51].\nVieles spricht dafür, dass die Adenomyo­\nsis kein erhöhtes Risiko für die Entwick­\nlung von Malignomen darstellt. Aller ­\ndings könnten die beiden Erkrankungen \ngleichzeitig auftreten und im intrakavitä­\nren Endometrium könnte sich ein endo­\nmetroides Adenokarzinom mit potenziell \ntiefer Myometriuminvasion bilden [23]. \nDa diese Erkrankung Östrogen­abhängig \nist, kommt es durch die Wechseljahre zu \neiner deutlichen Abnahme der Symptome \nund wahrscheinlich auch der Inzidenz. \nPatientinnen mit Adenomyosis und En­\ndometriose haben oft auch Leiomyome.\n „ Interessenkonflikt\nKein Interessenkonflikt: T. Rabe, C. Al­\nbring, A. Bachmann, J. Bitzer, R. Leon \nDe Wilde, A. D. Ebert, C. Egarter,  M. El­\nsässer, T. Füger, S. Gattenlöhner, K. Kö­\nnig, E. Merkle, M.­L. Mlynek­ Kersjes, \nA. Nerlich, N. Sänger, K.­W. Schweppe, \nP. Sinn, T. Strowitzki, M. Wallwiener, \nInteressenkonflikt: M. Ziller erhält Be­\nrater­ und Referentenhonorare der fol­\ngenden pharmazeutischen Firmen: Jena­\npharm, Dr. Kade, Gedeon Richter, He­\nxal, Schaper und Brümmer \nL. Kiesel: Berater ­ bzw. Gutachtertätig­\nkeit oder bezahlte Mitarbeit in  einem \nwissenschaftlichen Beirat und Ad­\nBoard­Mitgliedschaften sowie V ortrags­\nhonorare der Firmen Shionogi, Astra­\nZeneca, Gedeon Richter und Mylan. \nG. Merki­Feld hat als Adviser und Spea­\nker für HRA Pharma gearbeitet. \nH.­R. Tinneberg erhielt V ortragshonorare \nvon Bayer, Gedeon Richter und Olympus.\nLiteratur:\n1. Rokitansky K, Lehrbuch der pathologischen Anatomie. Wien, \n1861.\n2. Frankl O, Kaufmann K, Meyer R, Henke F, Lubarsch O. Zur \nAdenomyosis des weiblichen Genitalapparates. Zentralbl. f. \nallg. Pathol. und pathol. Anat 1925; 36: 2.\n3. Sampson John A. Peritoneal endometriosis due to the men-\nstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal \ncavity.  Am J Obstet Gynecol 1927; 14: 422–9.\n4. Heatley MK. Atypical polypoid adenomyoma: a systematic re-\nview of the English literature. Histopathology 2006; 48: 609–10.\n5. Bird CC, McElin TW, Manalo-Estrella P . 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