{"paper_id":"64fb898a-5e63-40a2-ac0d-8fd2033bab4b","body_text":"УДК 616-091.8:[616-006.363.03+616-006.5 \n \nИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ЭКСПРЕССИЯ ТР АНСФОРМИРУЮЩЕГО \nФАКТОР А РОСТА БЕТА И ЕГО РЕЦЕПТОР А ПРИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ \nПРОЦЕССАХ ЭНДОМЕТРИЯ В СОЧЕТАНИИ С ЛЕЙОМИОМОЙ МАТКИ И \nАДЕНОМИОЗОМ \n \n1,2Асатурова А.В., 1Саркисян Р .М, 1Гаврилова Т.Ю., 1Бадлаева А.С., 1Трегубова А.В., \n2Рогожин Д.В., 1,3Адамян Л.В. \n \n1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии \nимени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации,  \nМосква, e-mail: aasaturova@gmail.com; \n2ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», \nМосква, e-mail: d.rogozhin@ronc.ru; \n3ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, Москва \n \nЦель исследования: изучить особенности экспрессии трансформирующего фактора роста бета и \nего рецептора первого типа при гиперпластических процессах эндометрия в сочетании с лейомиомой \nматки и аденомиозом, а также определ ить их взаимосвязь с патогенезом данных заболеваний. В \nисследовании приняли участие  90 пациент ок репродуктивного возраста с различными формами \nгиперпластических процессов эндометрия, включая сочетание с лейомиомой и аденомиозом. Для анализа \nбыли использованы гистологические и иммуногистохимические методы. Экспресси ю \nтрансформирующего фактора роста бета и его рецептора оценивал и полуколичественным методом с \nрасчетом показателя иммунореактивности. Полученные данные  авторы подвергли статистическому \nанализу с и спользованием методов сравнения групп и корреляционного анализа.  Выявлено, что \nэкспрессия трансформирующего фактора роста бета и его рецептора первого типа значительно \nусиливается при сочетании гиперпластических процессов эндометрия с лейомиомой и особенно  с \nаденомиозом. Показана прямая взаимосвязь между уровнем экспрессии этих маркеров и наличием \nсопутствующей патологии матки. Результаты исследования свидетельствуют о значительном влиянии \nсопутствующих заболеваний тела матки, таких как лейомиома и аденомио з, на усиление экспрессии \nтрансформирующего фактора роста бета и его рецептора. Эти данные могут быть использованы для \nразработки новых подходов к диагностике и лечению гиперпластических процессов эндометрия, включая \nтаргетную терапию, направленную на регу ляцию активности сигнального пути трансформирующего \nфактора роста бета. \nКлючевые слова: гиперплазия, полип, трансформирующий фактор роста бета, миома, аденомиоз. \n \nIMMUNOHISTOCHEMICAL EXPRESSION OF TRANSFORMING GROWTH FACTOR \nBETA AND ITS RECEPTOR IN HYPERPLASTIC ENDOMETRIAL PROCESSES IN \nCOMBINATION WITH UTERINE LEIOMYOMA AND ADENOMYOSIS \n \n1,2Asaturova A.V., 1Sarkisyan R.M, 1Gavrilova T.Yu.,  \n2Rogozhin D.V., 1,3Adamyan L.V. \n \n1National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V .I. Kulakov \nof the Ministry of Healthcare of Russian Federation, Moscow, e-mail: aasaturova@gmail.com; \n2Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, e-mail: d.rogozhin@ronc.ru; \n3The Russian University of Medicine, Moscow \n \nObjective: To study the features of the expression of transforming growth factor beta and its type I \nreceptor in hyperplastic endometrial processes in combination with uterine leiomyoma and adenomyosis and to \ndetermine their relationship with the pathogenesis of these diseas es. The study included 90 reproductive -age \npatients with various forms of hyperplastic endometrial processes, including those combined with leiomyoma and \nadenomyosis. Histological and immunohistochemical methods were used for analysis. The expression of \ntransforming growth factor beta and its receptor was assessed using a semi -quantitative method with the \ncalculation of the immunoreactivity score. The data obtained were subjected to statistical analysis using group \ncomparison and correlation analysis methods. It was found that the expression of transforming growth factor beta \nand its type I receptor is significantly enhanced in hyperplastic endometrial processes combined with leiomyoma \nand especially adenomyosis. A direct correlation was demonstrated between  the levels of these markers and the \n\npresence of associated uterine pathology. The results of the study indicate the significant impact of concomitant \nuterine pathologies, such as leiomyoma and adenomyosis, on the increased expression of transforming growt h \nfactor beta and its receptor. These findings may be used to develop new diagnostic and therapeutic approaches for \nhyperplastic endometrial processes, including targeted therapy aimed at regulating the activity of the transforming \ngrowth factor beta signaling pathway. \nKeywords: hyperplasia, polyp, transforming growth factor beta, myoma, adenomyosis. \n \nВведение \nСигнальный путь трансформирующего фактора роста бета (TGFβ) участвует во многих \nклеточных процессах как у взрослых организмов, так и у развивающихся эмбрионов. К этим \nпроцессам относятся рост клеток, дифференцировка, миграция, апоптоз, поддержание \nгомеостаза и другие функции. Сигнальные пути TGFβ являются высококонсервативными [1]. \nНесмотря на широкий спектр процессов, которые они регулируют, механизм их действия \nдостаточно прост. Лиганды суперсемейства TGFβ связываются с рецептором типа II, который \nпривлекает и фосфорилирует рецептор типа I. Рецептор типа I затем фосфорилирует рецептор-\nрегулируемые SMAD-белки (R-SMAD), которые связываются с ко-SMAD (например, SMAD4). \nSMADs представляют собой семейство структурно сходных белков, которые являются \nосновными пе редатчиками сигналов для рецепторов суперсемейства трансформирую щего \nфактора роста бета (TGF-B). SMADs критически важны для регуляции развития и роста \nклеток. Аббревиатура  SMAD относится к гомологиям генов Caenorhabditis elegans SMA \n(фенотип «маленького» червя) и MAD family (« Матери против декапентаплегии ») у \nдрозофилы. Комплексы R-SMAD/ко-SMAD накапливаются в ядре, где действуют как факторы \nтранскрипции, регулируя экспрессию целевых генов [2]. \nСуперсемейство TGFβ включает такие лиганды, как костные морфогенетические белки \n(BMPs; bone morphogenetic proteins ), факторы роста и дифференцировки ( GDFs), \nантимюллеров гормон ( AMH), активин, Nodal и TGFβ [3, 4, 5]. Сигнализация начинается с \nсвязывания лиганда суперсемейства TGFβ с рецептором типа II. Этот рецептор представляет \nсобой серин/треониновую киназу , которая катализирует фосфорилирование рецептора типа I. \nКаждый класс лигандов связывается со специфическим рецептором типа II. Активины, \nкоторых существует три типа (A, B и AB), участвуют в эмбриогенезе, остеогенезе и \nрегулируют гормоны гипофиза, гонад и гипоталамуса, а также инсулин  [6–8]. Они также \nявляются факторами выживания нервных клеток. BMPs связываются с рецептором типа 2 для \nкостных морфогенетических белков (BMPR2) и регулируют остеогенез, дифференцировку \nклеток, спецификацию переднезадней оси, рост и гомеостаз.  \nРегуляция сигнального пути TGFβ осуществляется через антагонисты лигандов, \nингибиторы SMAD-белков, псевдорецепторы и процессы убиквитинирования. Наприме р, \nChordin (белок, играющий важную роль в формировании дорсально-вентрального паттерна на \nранних стадиях эмбрионального развития) и Noggin (белок, который участвует в развитии \n\nмногих тканей организма, включая нервную ткань, мышцы и кости)  ингибируют BMPs, \nсвязываясь с ними и предотвращая их взаимодействие с рецепторами  И-SMAD, такими как \nSMAD6 и SMAD7, выполняют функцию отрицательной обратной связи, предотвращая \nфосфорилирование R-SMAD. Уровень I-SMAD увеличивается при активации TGFβ, что \nговорит о б их роли в регуляции сигнала.  SMAD-белки также регулируются через \nубиквитинирование. E3 убиквитин-лигазы, такие как SMURF1 и SMURF2, участвуют в \nубиквитинировании и деградации R-SMAD, снижая их активность и регулирование \nэкспрессии генов. Эта многоуровнева я система контроля обеспечивает точную настройку \nсигнального пути TGFβ для выполнения его многочисленных функций в клетке [9]. \nЦель исследования \nИзучение особенностей экспрессии трансформирующего фактора роста бета и его \nрецептора первого типа при гиперпластических процессах эндометрия, сочетающихся с \nлейомиомой матки и аденомиозом. Исследование направлено на выявление взаимосвязи \nмежду уровнем экспрессии этих маркеров и патогенезом данных заболеваний, а также на \nопределение их роли в процессах прол иферации и ремоделирования тканей эндометрия в \nусловиях сочетанной патологии. \nМатериал и методы исследования \nВ гинекологическом отделении отдела оперативной гинекологии «НМИЦ АГиП им. \nВ.И. Кулакова » было проведено комплексное обследование 90 пациент ок с \nгиперпластическими процессами эндометрия, из них : 15 – с полипом эндометрия  (ПЭ) (1-я \nгруппа),  15 – с гиперплазией эндометрия  (ГЭ) (2-я группа), 15 – с полипом эндометрия и \nаденомиозом (3 -я группа ), 15 – с полипом эндометрия и миомой (4 -я группа) , 15 – с \nгиперплазией эндометрия и аденомиозом (5 -я группа) и 15 – с гиперплазией эндометрия и \nмиомой (6-я группа). Дооперационное консультирование пациентов включало: сбор анамнеза, \nжалобы, оценк у клинико-лабораторных и инструментальных данных с последующей \nинтраоперационной оценкой гистологического материала, котор ое было проведено в 1 -м \nпатологоанатомическом отделении ФГБУ «НМИЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова » \nМинздрава России по стандартным методикам в комплексе с иммуногистохимическими \nисследованиями. Далее б ыла проведена послеоперационная оценка состояния эндометрия с \nпомощью инструментальных методов, гистологического и иммуногистохимического \nисследований с помощью оценки экспрессии TGF-и его рецептора 1-го типа (TGF-betaR1). \nКритериями включения являются:  репродуктивный возраст от 18 до 45 лет; наличие \nгиперпластических процессов эндометрия (полип или гиперплазия эндометрия) , \nопределенных при ультразвуковом исследовании, подтвержден о интраоперационно и \nокончательно верифицирован о при патологоанатомическом исследовании ; наличие миомы \n\nматки или аденомиоза, выявленное при гинекологическом и ультразвуковом исследовании, \nподтверждено интраоперационно и окончательно верифицировано при \nпатологоанатомическом исследовании; наличие информир ованного согласия на участие в \nисследовании.  \nКритериями исключения являются: злокачественные новообразования любой \nлокализации, гормональная терапия в течение 6 месяцев до оперативного лечения, \nвоспалительные заболевания органов малого таза в стадии обост рения, наличие тяжелой \nсоматической патологии, применение антибактериальных препаратов за 1 месяц до \nисследования. \nПациенты в исследуемых группах значимо не различались по возрасту . Возраст всех \nженщин в среднем составил 35,1±5,5 года. Ожирение отмечалось у 18 (20%) пациенток из 90 \n(100%). Авторы не выявили статистически значимых различий по наступлению менархе, \nдлительности менструального цикла и длительности менструаций (p>0.05) \nНепосредственным материалом для исследования являлись образцы эндометрия, \nполученные с помощью пайпель -биопсии и раздельного диагностического выскабливания. \nДля всех образцов была проведена химическая  фиксация в 10% -ном нейтральном \nзабуференном формалине в течение 24 ч. Затем образцы были  обезвожены в автоматическом \nрежиме при помощи гистологического процессора замкнутого  цикла с вакуумом TissueTek \nVIP5 (Sakura, Япония). Дегидратацию образцов тканей производили с использованием 10%-\nного забуференного формал ина и раствора для  гистологической проводки на основе \nизопропанола IsoPrep («Биовитрум», Россия), на заключительном этапе проводки выполняли \nвакуумную пропитку парафином МистерВакс  («Биовитрум», Россия). Затем образцы тканей \nбыли залиты в парафин Гистомикс  Экстра («Биовитрум», Россия) на станции заливки \nгистологического материала Tissue Tek TEC 5 (Sakura, Япония). Далее из парафиновых блоков \nбыли получены срезы толщиной 5 мкм,  которые были нанесены на предметные стекла. С \nпомощью аппарата для автоматической окраски Leica Autosteiner XL ST5010 (Leica, Германия) \nстекла были депарафинированы ксилолом и этанолом, окрашены гематоксилином и эозином; \nпросветление производили с помощью ксилола. Стекла были заключены под покровное стекло \nс использованием  автоматического прибора для заключения срезов Leica CV5030 (Leica, \nГермания) [10]. \nДля проведения иммуногистохимического исследования с парафиновых блоков \nизготавливали срезы толщиной 5 мкм, которые наносили на предметные стекла с \nположительным зарядом поверхности SuperFrost Plus (Thermo Scientific, США). Затем \nмикропрепараты окрашивали при помощи иммуностейнера BenchMark XT (Ventana, Roche, \n\nШвейцария) и панели детекции DAB Universal ultraView (Ventana, Roche, Швейцария). \nМетодика была использована для каждого из антит ел в соответствии с протоколом, \nпредставленным производителем: антитело TGF-beta (клон E-AB-16094; разведение 1:200, \nпроизводитель: Elabscience (Китай); антитело TGF-R1 (клон E-AB-40049; разведение 1:100, \nпроизводитель: Elabscience (Китай)). На начальном этапе выполняли отработку титров антител \n[10]. \nОценку иммуногистохимических маркеров авторы проводили полуколичественным \nметодом с подсчетом показателя IRS-score (показатель иммунореактивности), в соответствии \nс которым IRS вычисляли по формуле: IRS = А˟В, где А – процент позитивных клеток (0 – нет \nпозитивных клеток, 1 – <10% позитивных клеток, 2 – 10–50% позитивных клеток, 3 – 51–80% \nпозитивных клеток, 4– >80% позитивных клеток), а B – интенсивность экспрессии (0  – нет \nокрашивания, 1 – слабое окрашивание, 2 – умеренное окрашивание, 3 – сильное окрашивание). \nИтоговый IRS составил от 0 до 12 баллов (0–1 – негативная экспрессия, 2–3 – слабая \nэкспрессия, 4–8 – умеренная экспрессия, 9–12 – сильная экспрессия) [11]. \nСтатистическую обработку данных авторы проводили с помощью программ Microsoft \nOffice Excel 2015, MedCalc v. 12. Нормальность распределения значений в выборках оценивали \nс применением тестов Шапиро –Уилка и Колмогорова –Смирнова. При нормальном \nраспределении количественных данных,  выраженных средним арифметическим и \nстандартным отклонением, при отклонении от нормального распределения – медианой и \nразмахом отклонения от минимального до максимального. Для качественных данных \nприводили абсолютные и относительные величины, наличие различий между группами \nопределяли с помощью теста Хи-квадрат. Различия между непрерывными величинами \nоценивали с использованием t-теста или U-теста Манна–Уитни. Наличие взаимосвязи между \nфакторами риска и исходом определяли путем расчета показателя относительного риска с 95%-\nным доверительным интервалом. Различия считали статистически значимыми при уровне \nзначимости р<0,05 [12]. \nРезультаты исследования и их обсуждение \nПо данным иммуногистохимического исследования, экспрессия TGF-бета составила \n5,00 (3,5–7,0) баллов в группе ПЭ, 7,00 (6,0–8,0) баллов в группе ГЭ, 8,00 (7,0–8,0) баллов в \nгруппе сочетания ПЭ и аденомиоза, 6,00 (6,0–7,5) баллов в группе сочетания ГЭ и аденомиоза, \n8,00 (8,0 –8,0) баллов в группе сочетания ПЭ и лейомиомы, 7,00 (6,0–8,0) баллов в группе \nсочетания ГЭ и лейоимомы  (где показатели выражены следующим образом: Ме( Q1-Q3)). \nСтатистически значимая разница была выявлена между 1-й и 3-й группами (р=0,001), 5-й и 1-\nй группами (р=0,001) и между 4 -й и 5 -й группами (р=0,034) (используемый метод: критерий \nКраскела–Уоллиса) (рис. 1А,  2). \n\n \nРис. 1. Анализ TGF-beta (A) и TGF-beta рецептора 1-го типа (TGF-betaR1) (Б) в зависимости \nот группы исследования. В группе пациенток с полипом эндометрия отмечается самая \nнизкая экспрессия как TGF-beta, так и TGF-betaR в эндометрии, наиболее высокие \nпоказатели экспрессии отмечаются в группах пациентов, в которых имеется сочетание \nполипа эндометрия и аденомиоза, а также гиперплазии эндометрия и аденомиоза \n \nРис. 2. Иммуногистохимическая экспрессия TGF-beta в эндометрии пациенток с полипом \nэндометрия (А), в эндометрии пациенток с сочетанием полипа эндометрия и лейомиомы (Б), \nв эндометрии пациенток с сочетанием гиперплазии эндометрия и аденомиоза. Обращают \nна себя внимание наиболее низкая экспрессия TGF-beta в эндометрии у пациенток с полипом \nэндометрия, промежуточные (средние) показатели экспрессии – у тех пациенток, у \nкоторых имеется сочетание полипа эндометрия и лейомиомы, наиболее высокие показатели \nэкспрессии – в группе пациенток, у которых отмечается сочетание гиперплазии эндометрия \nи аденомиоза. Увеличение х100 \nПо иммуногистохимической экспрессии TGF-betaR1 получены следующие данные: \n4,00 (3,0 –6,0) баллов в группе ПЭ, 7,00 (5,5–7,5) – в группе ГЭ, 7,00 (7,0–7,5) – в группе \nсочетания ПЭ и аденомиоза, 8,00 (8,0–8,0) – в группе сочетания ГЭ и аденомиоза, 7,00 (6,5– \n\n\n8,0) – в группе сочетания ПЭ и лейомиомы, 7,00 (7,0–8,0) – в группе сочетания ГЭ и лейоимомы \n(где показатели выражены следующим образом: Ме(Q1-Q3)). Статистически значимая разница \nбыла выявлена между 1-й и 3-й группами (р=0,023), 4-й и 1-й группами (р<0,001), между 5-й \nи 1 -й группами (р=0,009) и между 6 -й и 1 -й группами (р=0,006) (используемый метод: \nКритерий Краскела–Уоллиса) (рис. 1Б, 3). \n \nРис. 3. Иммуногистохимическая экспрессия рецептора TGF-beta в эндометрии пациенток с \nполипом эндометрия (А), в эндометрии пациенток с сочетанием полипа эндометрия и \nлейомиомы (Б), в эндометрии пациенток с сочетанием гиперплазии эндометрия и \nаденомиоза. Обращают на себя внимание наиболее низкая экспрессия TGF-beta в \nэндометрии у пациенток с полипом эндометрия, средние показатели экспрессии – у тех \nпациенток, у которых отмечается сочетание полипа эндометрия и лейомиомы, наиболее \nвысокие показатели экспрессии – в группе пациенток, у которых отмечается сочетание \nгиперплазии эндометрия и аденомиоза. Увеличение х100 \nКроме того, авторами был выполнен корреляционный анализ взаимосвязи TGF-beta и \nTGF-beta R1 . Коэффициент корреляции составил 0,739 (теснота связи по шкале Чеддока – \nвысокая) (р<0,001) (рис. 4). \nПри оценке связи TGF-beta Receptor1 и TGF-beta была установлена высокой тесноты \nпрямая связь. Наблюдаемая зависимость TGF-beta R1 от TGF-beta описывается уравнением \nпарной линейной регрессии: \nYTGF-beta Receptor = 0,908 × XTGF-beta + 0,54. \nПри увеличении TGF-beta на 1 следует ожидать увеличени я TGF-beta R1 на 0,908. \nПолученная модель объясняет 73,8% наблюдаемой дисперсии TGF-beta R1. \n\n\n \nРис. 4. График регрессионной функции, характеризующий зависимость \n TGF-beta R1 от TGF-beta \n \nЭтиология и патогенез гиперпластических процессов эндометрия остаются не до конца \nизученными. В отношении полипа эндометрия (ПЭ) было высказано предположение о том, что \nПЭ формируется в результате аномальной экспрессии рецепторов эстрогена и про гестерона \n[13]. Другие авторы выдвинули гипотезу апоптоза на основе наблюдений за белками Bcl-2 и \nki67 и предположили, что ПЭ является результатом дисрегуляции, при которой не происходит \nожидаемой пролиферации, дифференциации и отторжения тканей в течение менструальной \nфазы, а не развивается в результате  накопления массы ткани с избыточной способностью к \nпролиферации. Некоторые исследователи также считают, что пролиферация клеток и \nангиогенез могут способствовать образованию ПЭ через аномальную экспрессию ф ерментов \nи цитокинов, таких как ароматаза, циклооксигеназа (COX), матриксные металлопротеиназы \n(MMP) и интерферон-гамма (IFN-g) [14-16]. Относительно экспрессии TGF-b в эндометрии \nситуация является значительно более спорной. В одном исследовании установлено, что \nэкспрессия этого фактора сильнее в железистых клетках  [13], тогда как другие исследования \nпоказали, что она сильнее в стромальных клетках  [17, 18]. Кроме того, некоторые \nисследователи обнаружили, что экспрессия зависит от стадии менструального цикла, \nусиливаясь в поздней пролиферативной фазе и в ранней или средней секреторной фазе либо \nтолько в секреторной фазе [19, 20, 21]. \n\n\nВ проведенном авторами данной статьи  исследовании оценивали экспрессию TGF-b \nкомплексно, не разделяя на железистую и стромальную, так как в первую очередь задачей \nданного исследования было показать влияние на регуляцию TGF-b-зависимого сигнального \nпути сопутствующей доброкачественной патологии матки (лейомиомы и аденомиоза). Авторы \nвыявили, что как TGF-beta, так и его рецептор первого типа демонстрируют более высокую \nэкспрессию в группах пациенто к с сочетанной патологией матки, особенно с аденомиозом. \nСледует отметить, что зарубежными авторам и уже предпринимались попытки изучить \nсостояние компонентов TGF-b-зависимого сигнального пути при аденомиозе и лейомиоме \nматки. Были получены противоречивые данные: A. Jacobo и соавт. установили, что экспрессия \nTGF-β1 между эктопическим эндометрием у пациенток с аденомиозом и эутопическим \nэндометрием контрольной группы не различалась [22]. Однако другая группа авторов \nпоказала, что TGF присутствовал и имел отличную от контрольной группы экспрессию в \nгладкомышечных клетках пациенток  с аденомиозом . Этот результат был подтвержден в \nэксперименте на модели аденомиоза у мышей с использованием анти -TGF-терапии: \nпротивовоспалительный эффект TGF был блокирован, что открывает новые перспективы для \nбудущего лечения данного заболевания. Авторы отмечают, что в будущем, если будут найдены \nвозможности различать диффузный аденомиоз с положительным и отрицательным TGF, \nлечение может быть различным, например с использованием препаратов, направленных на \nTGF. В другом исследовании, используя ту же методологию, X. Liu и соав т [23] выявили \nзначительное увеличение агрегации тромбоцитов, экспрессии TGF-β1 и фосфорилированного \nSmad3 у пациенток с эндометриозом и аденомиозом по сравнению с контрольной группой. В \nданной работе, помимо изучения экспрессия TGF-β, авторы также исследовали экспрессию его \nрецептора первого типа ( TGF-betaR1). Сопоставление полученных результатов является \nкрайне важным, поскольку регуляция конечных эффектов TGF-β – сигнального пути является \nсложнорегулируемым процессом, и важно понимать, как изменяется экспрессия наиболее \nвысоко расположенных компонентов при развитии той или иной патологии (рис. 5). \n\n  \nРис. 5. Сигнальный путь TGF-beta: реализация SMAD-зависимого и SMAD-независимого \nпутей через фосфорилирование рецепторов TGF-beta  \n(оригинальная иллюстрация, созданная на платформе BioRender) \n \nВ данном исследовании наблюдалась высокая корреляция между экспрессией TGF-beta \nи его рецептором первого типа. Важная роль в синергической регуляции этих двух важнейших \nкомпонентов TGF-beta зависимого пути в патогенезе гиперплазии эндометрия уже была \nпродемонстрирована ранее. Также проведены и наблюдения за изменением экспрессии \nрецепторов TGF-beta при развитии ПЭ. Показано, что повышение не только экспрессии самого \nTGF-beta, о котором уже упоминалось выше, но и его рецепторов, главным образом именно \nTGF-betaR1, может вносить вклад в развитие ПЭ наряду с дисбалансом стероидных \nрецепторов и прангиогенных факторов [24–26].  \nЗаключение \nРезультаты изучения иммуногистохимической  экспрессии трансформирующего \nфактора роста бета (TGF-β) и его рецептора первого типа (TGF-βR1) при гиперпластических \nпроцессах эндометрия в сочетании с лейомиомой матки и аденомиозом позволяют \nпредположить, что сочетание гиперпластических процессов эндоме трия с сопутствующей \nпатологией тела матки, особенно с аденомиозом , затрагивает функциональную активность \nрегулируемого TGF-β сигнального пути, что приводит к усилению экспрессии как самого TGF-\nβ, так и его рецептора первого типа. Это может свидетельствова ть о важной роли TGF-β-\nзависимого сигнального пути в патогенезе данных состояний.  \n \n\n\nСписок литературы \n \n1. Kalliopi T., Moustakas  A. TGF-β Signaling //  Biomolecules. 2020.  Vol. 10. Is. 3. P. 487. \nDOI: 10.3390/biom10030487. \n2. Kriseman M .L., Tang S ., Liao Z ., Jiang P ., Parks S .E., Cope D .I., Yuan F ., Chen F ., \nMasand R.P., Castro P.D., Ittmann M.M., Creighton C.J., Tan Z., Monsivais D. SMAD2/3 signaling \nin the uterine epithelium controls endometrial cell homeostasis and regeneration // Communications \nBiology. 2023. Vol. 6. Is. 1. P. 261. DOI: 10.1038/s42003-023-04619-2.  \n3. Kadota Y., Kato T., Kasai K., Kawakita T., Murayama M., Shinya A., Sasada H., Katayama \nS., Nii M ., Yamamoto S ., Noguchi H ., Tamura K ., Aoki H ., Taniguchi M ., Nakagawa T ., Kaji T ., \nNishimura M ., Kinouchi R ., Yoshida K ., Iwasa T. Expression of SMADs in orthotopic human \nendometrium, ovarian endometriosis, and endometriotic lesions in a murine model // Endocrine \nJournal. 2024. Vol. 71. Is. 4. P. 395-401. DOI: 10.1507/endocrj. EJ23-0486. \n4. Huminiecki L ., Goldovsky L ., Freilich S ., Moustakas A ., Ouzounis C ., Heldin C .H. \nEmergence, development and diversification of the TGF -beta signalling pathway within the animal \nkingdom // BMC Ecology and Evolution. 2009. Vol. 3. Is. 9. P. 28. DOI: 10.1186/1471-2148-9-28.  \n5. Zi Z. Molecular Engineering of the TGF-β Signaling Pathway // Journal of Molecular Biology \n(JMB). 2019. Vol. 12. Is. 431 (15). P. 2644-2654. DOI: 10.1016/j.jmb.2019.05.022. \n6. Loomans H .A., Andl C .D. Intertwining of Activin A and TGF β Signaling: Dual Roles in \nCancer Progression and Cancer Cell Invasion // Cancers. 2014. Vol. 7. Is. 1. P. 70 -91. DOI: \n10.3390/cancers7010070. \n7. Poniatowski Ł.A., Wojdasiewicz P ., Gasik R ., Szukiewicz D. Transforming growth f actor \nBeta family: insight into the role of growth factors in regulation of fracture healing biology and \npotential clinical applications // Mediators of Inflammation. 2015. Vol. 2015. Is. 1. P. 17. \nDOI: 10.1155/2015/137823. \n8. Valcourt U., Kowanetz M ., Niimi H., Heldin C .H., Moustakas A. TGF -beta and the Smad \nsignaling pathway support transcriptomic reprogramming during epithelial -mesenchymal cell \ntransition // Molecular biology of the cell.  2005. Vol. 16. Is. 4. P. 1987 -2002. DOI: 10.1091/mbc. \ne04-08-0658.  \n9. Yang Q., Chen S .P, Zhang X .P, Wang H ., Zhu C ., Lin H .Y. Smurf2 participates in human \ntrophoblast cell invasion by inhibiting TGF-beta type I receptor // The journal of histochemistry and \ncytochemistry: official journal of the Histochemistry Society. 2009. Vol. 57. Is. 6. P. 605 -612. \nDOI: 10.1369/jhc.2009.953166.  \n10. Бадлаева А.С., Варданян М.А., Чекенева Н.А., Асатурова А.В., Трегубова А.В., \nДворников С.К., Буралкина Н.А., Мельников М.В., Павлович С.В. Иммуногистохимическая \n\nоценка маркеров эпителиально -мезенхимального перехода при различных формах \nэндометриоза // Современные проблемы науки и образования. 2025. №1. \nDOI: 10.17513/spno.33810. \n11. Cizkova K ., Foltynkova T ., Gachechiladze M ., Tauber Z. Comparative Analysis of \nImmunohistochemical Staining Intensity Determined by Light Microscopy, ImageJ and QuPath in \nPlacental Hofbauer Cells // Acta Histochemica Cytochemica. 2021. Vol. 54. Is. 1. P. 21 -29. \nDOI: 10.1267/ahc.20-00032. \n12. Омельченко В.П., Д емидова А.А. И нформатика, М едицинская информатика , \nстатистика 2021. Общество с ограниченной ответственностью Издательская группа \"ГЭОТАР-\nМедиа\", Москва. 608 с.  DOI: 10.33029/9704-5921-8-MIS-2021-1-608. \n13. Асатурова А.В., Чернуха Г.Е., Иванов И.А., Куземин А.А. Клинико-морфометрические \nособенности полипов эндометрия и механизмы возникновения аномальных маточных \nкровотечений // Акушерство и гинекология . 2019. Т10. С. 64-70. \nDOI: 10.1016/j.jmig.2006.10.022.  \n14. Kasap E., Karaarslan S., Gur E.B., Genc M., Sahin N., Güclü S. Investigation of the Roles of \nCyclooxygenase-2 and Galectin -3 Expression in the Pathogenesis of Premenopausal Endometrial \nPolyps // J ournal of  Pathology and  Translational Medcine 2016. Vol.50 Is 3. P.225 -30. \nDOI: 10.4132/jptm.2016.03.08. E. \n15. Pereira A.K., Garcia M.T., Pinheiro W., Ejzenberg D., Soares J.M.Jr., Baracat E.C. What is \nthe influence of cyclooxygenase-2 on postmenopausal endometrial polyps? // Climacteric. 2015. Vol. \n18 Is. 4. P. 498-502. DOI: 10.3109/13697137.2014.966240. \n16. Zhu N., Yang X., Liu Q., Chen Y., Wang X., Li H., Gao H. \"Iron triangle\" of regulating the \nuterine microecology: Endometrial microbiota, immunity and endometrium // Front Immunol. 2022. \nVol. 9. Is. 13. P. 928475. DOI: 10.3389/fimmu.2022.928475. \n17. Pavlides S., Lecanda J., Daubriac J., Pandya U., Gama P., Blank S., Mittal K., Shukla P., Gold \nL. TGF-β activates APC through Cdh1 binding for Cks1 and Skp2 proteasomal destruction stabilizing \np27kip1 for normal endometrial growt h // Cell Cycle. 2016. Vol. 15. Is. P. 931 -47. \nDOI: 10.1080/15384101.2016.1150393. \n18. Parekh T., Gama P., Wen X., Demopoulos R., Munger J., Carcangiu M., Reiss M., Gold L. \nTransforming growth factor beta signaling is disabled early in human endometrial carcinogenesis \nconcomitant with loss of growth inhibition // Cancer Res. 2002. Vol. 15. Is. 62. P. 2778-90. \n19. Marshburn P.B., Arici A .M., Casey M .L. Expression of transforming growth factor -beta 1 \nmessenger ribonucleic acid and the modulation of deoxyribonucleic acid synthesis by transforming \ngrowth factor-beta 1 in human endometrial cells //  American journal of obstetrics and gynecology. \n1994. Vol. 170. Is. 4. P. 1152-1158. DOI: 10.1016/s0002-9378(94)70112-1.  \n\n \n20. Chegini N., Zhao Y., Williams R., Flanders K. Human uterine tissue throughout the menstrual \ncycle expresses transforming growth factor-beta 1 (TGF beta 1), TGF beta 2, TGF beta 3, and TGF \nbeta type II receptor messenger ribonucleic acid and protein and contains [125I] TGF beta 1-binding \nsites // Endocrinology. 1994. Vol. 135. Is. 1. P. 439-49. DOI: 10.1210/endo.135.1.8013382.  \n21. Maybin J., Boswell L., Young V., Duncan W., Critchley H. Reduced Transforming Growth \nFactor-β Activity in the Endometrium of Women With Heavy Menstrual Bleeding // The Journal of \nClinical Endocrinology & Metabolism. 2017. Vol. 1. Is. 102. P. 1299 -1308. DOI: 10.1210/jc.2016-\n3437. \n22. Jacobo A., Borges R.F., de Souza C.A.B., Genro V.K., Cunha-Filho J.S. Transforming growth \nfactor beta-1 (TGF-β1) expression in patients with adenomyosis // Revista brasileira de ginecologia \ne obstetricia: revista da Federacao Brasileira das Sociedades de Ginecologia e Obstetricia. 2024. Vol. \n46. Is. 31. P. 9. DOI: 10.61622/rbgo/2024rbgo31. \n23. Liu X., Shen M ., Qi Q ., Zhang H ., Guo S .W. Corroborating evidence for platelet -induced \nepithelial-mesenchymal transition and fibroblast -to-myofibroblast transdifferentiation in the \ndevelopment of adenomyosis // Human reproduction. 2016.  Vol. 31. Is. 4. P. 734 -49. \nDOI: 10.1093/humrep/dew018.  \n24. Nijkang N .P., Anderson L ., Markham R ., Manconi F. Endometrial polyps: Pathogenesis, \nsequelae and treatment // SAGE open medicine. 2019.  Vol. 7 . Is. 1. P. 12. \nDOI: 10.1177/2050312119848247. \n25. Ruiz-Mitjana A., Navaridas R., Vidal-Sabanés M., Perramon-Güell A., Yeramian A., Felip I., \nEritja N., Egea J., Encinas M., Matias-Guiu X., Dolcet X. Lack of extracellular matrix switches TGF-\nβ induced apoptosis of endometrial cells to epithelial to mesenchymal transition // Scientific reports. \n2022. Vol. 12. Is. 1.  P. 14821. DOI: 10.1038/s41598-022-18976-1.  \n26. Faraji A ., Shamsadinimoghadam R ., Jahromi M .A., Namazi N. TGF -β1 role in uterine \nleiomyoma and endometrial polyp: an insight to drug-based treatment instead of surgical techniques // \nObstetrics & gynecology science. 2021. Vol. 64. Is. 1. P. 107-113. DOI: 10.5468/ogs.20191.","source_license":"CC0","license_restricted":false}