{"paper_id":"33fbad45-77f1-4e5c-a577-3f96fc13a49a","body_text":"Giorn. It. Ost. Gin. Vol. XXVII - n. 9 \nSettembre 2005\nEndometriosi e cancro\nA. FAGOTTI, G. GARGANESE, F. FANFANI, G. SCAMBIA\n364\nL’endometriosi è una condizione patologica larga-\nmente diffusa, che consiste nella presenza di tessuto\nendometriale, ghiandolare e stromale, al di fuori della\nnormale sede uterina. Essa incide principalmente nelle\ndonne in età riproduttiva (prevalenza 5-15%) ed in\nminor misura anche in età post-menopausale (prevalen-\nza 3-5%) (1, 2). Nei sottogruppi di donne con dolori\npelvici e problemi di infertilità la prevalenza risulta\nancora maggiore, variando dal 20 al 90 % (3). Sebbene\nl’endometriosi segua comunemente un decorso beni-\ngno, da alcuni anni sono emerse numerose evidenze che\nindicano in essa un possibile precursore di forme spo-\nradiche di carcinoma a sede extrauterina (ovarica ed\nextraovarica). \nÈ nota una stretta correlazione di carattere epide-\nmiologico tra endometriosi e cancro: le due patologie\ncondividono infatti “fattori di rischio” e “marker di\nesposizione non bilanciata ad un eccesso di estrogeni”,\ncome il menarca precoce, le irregolarità mestruali, la\nbassa parità, la scarsa attività fisica, l’uso di alcolici e caf-\nfeina e la terapia ormonale sostitutiva (4-6). Inoltre, le\ndonne affette da endometriosi sembrano avere un\nrischio di sviluppare un carcinoma ovarico, da 3.1 (7) a 5\nvolte più elevato (8). Infatti, il carcinoma ovarico è pre-\nsente maggiormente in donne affette da endometriosi\n(1.5% vs 0.04% nella popolazione generale) (9) e, vice-\nversa, l’endometriosi ha un’incidenza maggiore in\ndonne affette da carcinoma ovarico (8-30%) (10). Infine,\ndonne affette da endometriosi hanno un aumentato\nrischio anche di neoplasie extra-ovariche ed extra-peri-\ntoneali quali carcinoma mammario, melanoma, linfoma\nnon-Hodgkin, neoplasie endocrine e cerebrali (11). \nAlcune evidenze istopatologiche dimostrano, in\nalcuni casi, la diretta provenienza del tessuto neoplasti-\nco dall’endometriosi, definendo l’esistenza di una cate-\ngoria di carcinomi ovarici insorti su endometriosi\n(EAOC), nel rispetto dei criteri stabiliti da Samson (12)\ne Scott (13) (Tab. 1). \nIn realtà, è possibile individuare una vera “zona di\ntransizione”, (ossia di continuità tra aree di endometrio-\nsi atipica e aree di carcinoma) solo nel 25% dei campio-\nni provenienti da EAOC (14). D’altra parte, anche in\nassenza di aree di transizione, è possibile individuare\nuna stretta associazione con depositi di endometriosi in\noltre il 20-30% dei casi di carcinoma endometrioide\n(EC) e nel 40-60% di carcinoma a cellule chiare (CCC)\n(15). È verosimile tuttavia che ciò si verifichi con una\nfrequenza ancora maggiore, dal momento che il tessuto\nneoplastico, esprimendo un vantaggio proliferativo,\ntende a mascherare del tutto i focolai di endometriosi su\ncui è insorto (16). Secondo alcune osservazioni, addirit-\ntura il 60-80% dei casi di EAOC insorgerebbe su foco-\nlai di endometriosi con caratteri di “atipia” (17). Questi\ndati assumono particolare rilievo se si considera che\ncaratteri di atipia cellulare (come l’ingrandimento e\nl’ipercromatismo nucleare) e architetturale (come la\nproliferazione ghiandolare e la formazione di aggregati\ncellulari irregolari) sono riconoscibili nel 12-35% delle\nendometriosi ovariche (9).  \nIn aggiunta, è facile riconoscere nell’endometriosi\nnumerose caratteristiche biologiche comuni alle neo-\nplasie: 1) autosufficienza nei segnali di proliferazione; 2)\ninsensibilità ai segnali anti-proliferativi; 3) resistenza\nall’apoptosi; 4) potenziale replicativo illimitato; 5) inva-\nsione tissutale e disseminazione a distanza; 6) instabilità\ngenomica; 7) anomalie dell’immunità umorale; 8)\nmonoclonalità. Tali capacità sono sostenute da nume-\nrose evidenze molecolari, che sostengono l’ipotesi di\nUniversità Cattolica del Sacro Cuore, Roma\nDivisione di Ginecologia Oncologica\n© Copyright 2005, CIC  Edizioni Internazionali, Roma\nTABELLA 1 - CRITERI DI SAMSON.\n• Presenza contemporanea di tessuto endometriosi-\nco e neoplastico all’interno dello stesso ovaio\n• Dimostrazione dell’insorgenza del tessuto neopla-\nstico dall’ovaio endometriosico \n• Presenza di tessuto stromale simil-endometriale\ncon caratteristiche conformi a quelle delle ghiando-\nle epiteliali\n• Presenza di aree di transizione tra endometriosi\nbenigna e tessuto maligno\n\nFig. 1 - COX-2 immunostaining in un campione di cisti ovarica endometriosica (A) ed in un campione di endometriosi del setto re tto-vaginale\nuna progressione da endometriosi a neoplasia. \nAlterazioni molecolari presenti \nnell’endometriosi\nMutazione di PTEN: un gene oncosoppressore che\ncodifica per un enzima che defosforila il PI-3p, interfe-\nrendo con l’inibizione della apoptosi mediata dalla kina-\nsi B (18-19). La perdita anche di un solo allele conferi-\nsce alla cellula un vantaggio proliferativo (20). Ciò può\naccadere per perdita di eterozigosi (LOH) o per muta-\nzione somatica. Anomalie di PTEN sono state riscon-\ntrate nei carcinomi endometrioidi e a cellule chiare di\nutero e ovaio. Le mutazioni sembrano associarsi agli\nstati iniziali della carcinogenesi, piuttosto che alle fasi\navanzate e metastatiche (21). Inoltre, mutazioni di\nPTEN sono state osservate anche nell’iperplasia endo-\nmetriale, con e senza atipie, e nelle cisti endometriosi-\nche ovariche (con incidenza di 20.6%) (22); questi dati\nsuggeriscono l’esistenza di un’associazione genetica\ncon l’EC e il CCC, conferendo alle anomalie di PTEN il\ncarattere di fattore precanceroso (23, 24). \nSilenziamento del gene h-MLH1 : componente fonda-\nmentale della famiglia dei geni riparatori del DNA\n(MMR), i garanti della fedeltà genomica,  preposti alla\ncorrezione degli errori di replicazione durante la proli-\nferazione cellulare (25). La mancanza di espressione\nproteica di h-MLH1 comporta l’accumulo di errori di\nreplicazione e l’instabilità dei microsatelliti, entrambi\nresponsabili di anomalie di espressione di oncogeni ed\noncosoppressori. Il silenziamento genico è spesso asso-\nciato all’ipermetilazione del promoter (26). Tale feno-\nmeno ricorre frequentemente nell’iperplasia endome-\ntriale tipica e atipica (incidenza 10-33%) e nel carcino-\nma endometriale, soprattutto nelle forme associate ad\ninstabilità dei microsatelliti (70-90%) (27). Esso, dun-\nque, è già considerato un evento precoce nel processo\ndi cancerogenesi endometriale, ma esistono alcune\nristrette casistiche che valutano l’ipoespressione protei-\nca di h-MLH1 anche nell’endometriosi in stadio avan-\nzato e nel EAOC, individuando un possibile ruolo di\nprecursore maligno anche nel carcinoma endometrioi-\nde in sede ovarica ed extra-ovarica.\nGene oncosoppressore p-53: gioca un ruolo fondamen-\ntale nel controllo del ciclo cellulare e nell’arresto della\ncrescita (28). Una sua mutazione all’interno di regioni\ncodificanti rappresenta l’alterazione genica più frequen-\nte tra i tumori umani: causa la sintesi di un prodotto\nproteico alterato che resiste alla degradazione e si accu-\nmula nel nucleo. Mutazioni di p-53, a cui consegue\nl’over-espressione proteica, si riscontrano in misura\nsignificativamente più alta in campioni di endometriosi\natipica e di neoplasia associata all’endometriosi, rispetto\nal tessuto endometriosico tipico ed endometriale.\nL’over-espressione di p-53 infatti è stata proposta come\nmarcatore del potenziale premaligno di lesioni endome-\ntriosiche (29).\nIndice di proliferazione Ki-67: risulta significativamente\npiù alto nel tessuto neoplastico rispetto all’endometrio-\nsi atipica ed in quest’ultima rispetto a quella tipica,\nseguendo un regolare e progressivo incremento nelle\nsuccessive fasi della trasformazione maligna  (30-32).\nAneuploidia del DNA: è stata osservata in circa il 50%\ndelle cisti endometriosiche con severa atipia (33). \nLoss of  heterozygosity (LOH):comuni eventi di perdita\ndi eterozigosi sono presenti nelle cisti endometriosiche\ne nel tessuto neoplastico adiacente (suggerendo una\ndiretta progressione) (34).\nAromatasi tissutale: i tumori ovarici, in particolare\nEndometriosi e cancro\n365\n\nquelli endometriosici, esprimono l’enzima tissutale aro-\nmatasico che, mediante la conversione di androgeni in\nestrogeni, conferisce alla neoplasia la capacità di pro-\ndurre autonomamente estrogeni in situ, con modalità\nautocrine (35). L’iperespressione intratumorale di aro-\nmatasi può determinare in loco una stimolazione estro-\ngenica non bilanciata. Oggi purtroppo non si dispone\nancora di sufficienti dati sull’espressione dell’aromatasi\nnel tessuto endometriosico tipico ed atipico e nel\nEAOC, ma nella prospettiva delle terapie “target” gli\ninibitori dell’aromatasi potrebbero occupare un ruolo\nrilevante. Essi infatti da un parte potrebbero inibire\npotentemente la conversione periferica di androgeni, e\ndall’altra interferire nella produzione di estrogeni in\nsitu, interrompendo l’autosostentamento ormonale. \nCOX2: è un enzima chiave nella conversione\ndell’acido arachidonico in prostaglandine, coinvolto\nnella risposta infiammatoria indotta da citochine e fat-\ntori di crescita, nel mantenimento della vascolarizzazio-\nne stromale e nel reclutamento dei macrofagi perito-\nA. Fagotti e Coll.\n366\nTABELLA 2 - STATO IMMUNOISTOCHIMICO DI COX-2 NEL GRUP-\nPO CON LOCALIZZAZIONE PERITONEALE E RETTO-VAGINALE\nIN RELAZIONE ALLE CARATTERISTICHE CLINICO-PATOLOGI-\nCHE DELLE PAZIENTI (*calculated by Fisher's exact test (2-tailed))\nVariable N. of cases COX-2 P value*\npositive n. (%)\nAge (years)\n30 24 3 (12.5) 1.0\n>30 23 2 (8.7) 0\nCa 125 levels (Ul/ml)\n35 17 1 (6) 0.6\n>35 30 4 (13.3) 4\nAFS stage\nI-II 11 1 (9) 1.0\nIII-IV 36 4 (11) 0\nWomen with infertility\nNo 22 3 (13.6) 1.0\nYes 25 5 (20) 0\nSymptoms\nDysmenorrhea\n5 12 0 0.3\n>5 35 5 (14) 0\nDyspareunia\n5 23 2 (8.7) 1.0\n>5 24 3 (12.5) 0\nChronic pelvic pain\n5 30 3 (10) 1.0\n>5 17 2 (11.7) 0\nLower urinary tract symptoms\n5 46 5 (10.9) 1.0\n>5 1 0 0\nGI symptoms\n5 22 2 (9) 1.0\n>5 25 3 (12) 0\nResidual Disease\nNo 40 5 (12.5) 0.5\nYes 7 0 8\nT\nABELLA 3 - STATO IMMUNOISTOCHIMICO DI COX-2 NEL GRUP-\nPO CON LOCALIZZAZIONE OVARICA (ENDOMETRIOMA) IN\nRELAZIONE ALLE CARATTERISTICHE CLINICO-PATOLOGICHE\nDELLE PAZIENTI (*calculated by Fisher's exact test (2-tailed))\nVariable N. of cases COX-2 P value*\npositive n (%)\nAge (years)\n30 39 32 (82) 0.58\n>30 40 30 (75)\nCa 125 levels (Ul/ml)\n35 31 24 (77.4) 1.00\n>35 48 38 (79)\nAFS stage\nI-II 3 2 (66.7) 1.00\nIII-IV 76 58 (76.3)\nWomen with infertility\nNo 42 32 (76) 1.00\nYes 27 20 (74)\nSymtpoms\nDysmenorrhea\n5 24 18 (75)\n>5 55 44 (80) 0.76\nDyspareunia\n5 62 46 (74)\n>5 17 16 (94) 0.10\nChronic pelvic pain\n5 54 41 (76)\n>5 25 24 (84) 0.55\nLowe urinary tract symptoms\n5 78 61 (78.2)\n>5 1 1 (100) 1.00\nGI symptoms\n5 63 48 (76)\n>5 16 14 (87.5) 0.49\nResidual disease\nNo 74 56 (75.7) 0.34\nYes 5 5 (100)\n\nEndometriosi e cancro\nneali. In particolare, l’iperespressione di COX2 è corre-\nlata all’inibizione dell’apoptosi, all’induzione della\nneoangiogenesi ed alla risposta immune contro l’ospite\n(36, 37). Tali attività sono considerate nodali nella pato-\ngenesi dell’endometriosi. Finora, l’espressione di COX2\nè stata ampiamente dimostrata nell’epitelio ghiandolare\ne nell’endotelio vascolare del normale tessuto endome-\ntriale umano (38). Di recente è stata documentata,\nmediante immunoistochimica, anche nell’endometrio\nectopico di pazienti affette da endometriosi. \nI livelli di over-espressione sono risultati significati-\nvamente più alti nelle localizzazioni ovariche rispetto a\nquelle peritoneali e all’adenomiosi (39). In uno studio da\nnoi condotto su una serie di 136 casi di endometriosi, la\npositività di COX2 è stata dimostrata nel 78.5% degli\nendometriomi (nella parete cistica) rispetto all’11% e\n13% degli impianti peritoneali e dei noduli retto-vagina-\nli (Fig. 1) (40). \nDal momento che l’estradiolo è un noto induttore\ndell’enzima COX2, è possibile che la prossimità anatomi-\nca tra la parete cistica degli endometriomi ed il tessuto\nstromale ovarico (produttore di ormoni steroidei) rappre-\nsenti un fattore favorevole per la costituzione di un\n“microclima” distinto. In aggiunta, le prostaglandine\nFig. 2 - Tempo libero da recidiva di endometriosi in relazione allo stato immunoistochimico di COX-2.\n(PGE2) prodotte da COX2 sono a loro volta in grado di\nindurre l’enzima aromatasi, che sintetizza estrone ed\nestradiolo a partire dall’androstenedione; in tal modo si\ncostituirebbe un “circolo vizioso”, di cui COX2 rappre-\nsenterebbe un fattore importante. Esso si svolgerebbe\nall’interno del tessuto endometriosico, determinando un\nrialzo locale di fattori pro-infiammatori (Pg) e di estroge-\nni. L’effetto biologico finale potrebbe essere l’induzione\ndella proliferazione e dell’invasione del tessuto endome-\ntriosico. In realtà, nella serie da noi studiata, non sono\nemersi dati significativi dall’analisi di correlazione tra lo\nstatus di COX2 e le caratteristiche clinico-patologiche e\nsintomatologiche della malattia (Tabb. 2, 3).\nIn una successiva analisi di un sottogruppo di 103\npazienti affette da endometriosi severa e sottoposte a\nlaparoscopia per ablazione totale con intento conser-\nvativo sulla fertilità, abbiamo dimostrato invece una\ncorrelazione tra over-espressione di COX2 e migliore\noutcome clinico (in termini di prognosi e di recidive\nlocali) (41). La curva relativa alla sopravvivenza libera\nda recidiva, valutata sul totale delle pazienti esaminate,\nsenza riferimento alla sede della malattia, indica infatti\nun vantaggio significativo nelle forme che esprimono\nun’over-espressione di COX2  alla immunoistochimica\n367\n\nmisto 13%, mucinoso 7%; grado di differenziazione\nG1 27%, G2 20% e G3 53%; stadio patologico\nI = 80%, II = 13%, III = 7%; età mediana 54 anni\n(range 34-71).\nLa tendenza ad esprimere un comportamento clini-\nco più favorevole impone uno sforzo mirato ad indivi-\nduare il subset di pazienti affette da endometriosi sog-\ngette a maggior rischio di trasformazione; esse in parti-\ncolare potrebbero beneficiare di una diagnosi e di un\ntrattamento precoci. Il ruolo predittivo dei marker clini-\nco-patologici resta ancora oggi in discussione. È ragio-\nnevole comunque considerare “indicatori di rischio” o\nelementi di sospetto: lo stadio avanzato di malattia\nendometriosica, la presenza di caratteri di atipia cellula-\nre o tissutale, una consistente elevazione dei marker\ntumorali sierologici, l’associazione ad una severa sinto-\nmatologia dolorosa, una storia di precedenti ricoveri\nper endometriosi e una sfavorevole valutazione radio-\ndiagnostica e strumentale. D’altra parte la ricerca è\nattualmente indirizzata verso lo studio dei più promet-\ntenti marker biologici e molecolari: l’analisi del profilo\nA. Fagotti e Coll.\n368\nFig. 3 - A) Decidualizzazione in una cisti endometriosica B) Cisti endometriosica con atipie e foci di tumore borderline.\nrispetto a quelle COX2 negative (Fig. 2).\nRelazione tra endometriosi e cancro\nAlla luce di quanto detto, possiamo individuare\nalcuni aspetti che meritano maggior approfondimento\nnell’ambito della relazione che intercorre tra endome-\ntriosi e cancro.\nDal momento che l’EAOC manifesta un comporta-\nmento clinico piuttosto divergente dal tumore ovarico\nclassico (non-EAOC), sarebbe opportuno considerarlo\nun’entità distinta. Esso si presenta principalmente in\nforma di istotipo speciale,  ossia come CCC (40-55% vs\n6%) o EC (20-40% vs 14%), e meno frequentemente\ncome sieroso-papillifero o mucinoso (meno del 10% vs\n68%) (42); incide maggiormente in donne di giovane\netà (43); viene spesso diagnosticato in stadi meno avan-\nzati (I e II) ed in forma meglio differenziata (44), e si\nassocia in definitiva ad una migliore sopravvivenza glo-\nbale (1). La nostra esperienza su una breve serie di 17\ncasi di EAOC concorda con quanto riportato in lettera-\ntura: istotipo a cellule chiare 47%, endometrioide 33%,\nA\nB\n\ngenomico, transcriptomico e proteomico (mediante le\ntecniche di microarray, spettrometria di massa ed\nimmunoistochimica) ha già dimostrato in altre forme di\nneoplasia una maggiore attendibilità rispetto alla con-\nvenzionale istopatologia ed alla clinica (45). Questa stra-\nda è stata ormai intrapresa anche per l’endometriosi e le\nneoplasie ad essa correlate ed è verosimile che, in un\nprossimo futuro, ricondurrà l’attuale stato di eteroge-\nneità ad una riclassificazione “molecolare” delle diverse\nforme di endometriosi, costituendo la base per lo scree-\nning delle forme a maggior rischio di trasformazione\nmaligna (46). È già al momento ipotizzabile l’analisi di\nalcuni marker prognostici come l’ipoespressione protei-\nca di PTEN, l’h-MLH1 e l’over-espressione di p-53,\nmediante la semplice immunoistochimica. \nL’acquisizione delle informazioni relative al “rischio\ndi evoluzione” imporrà la necessità di gestire nuovi pro-\nblemi, come la trasmissione dell’informazione ed il\ncounseling per i soggetti a rischio; la formulazione di\nlinee guida sul corretto follow-up mirato alla diagnosi\nprecoce; l’etica e la validità dell’eventuale utilizzo di tec-\nniche diagnostiche invasive (come la laparoscopia\nesplorativa); infine la formazione di personale dedicato\n(patologi e personale di laboratorio). \nIntanto, nell’attesa della definizione di validi ele-\nmenti predittivi e nell’impegno per un’appropriata dif-\nfusione culturale sull’esistenza del rischio di una neo-\nplasia correlata all’endometriosi, è necessario pianifica-\nre le strategie per affrontare il principale problema clini-\nco in cui si può incorrere: il tumore ovarico inaspettato\nnelle pazienti con diagnosi preoperatoria di endome-\ntriosi. In tale prospettiva, deve essere attualmente con-\nsiderata mandatoria un’adeguata valutazione strumen-\ntale preoperatoria di ogni neoformazione ovarica simil-\nendometriosica, eseguita da operatori dedicati. Nella\nnostra esperienza, l’ultrasonografia rappresenta l’inda-\ngine che assicura una buona accuratezza, grazie alla\nvalutazione di parametri morfologici come le dimensio-\nni, la locularità, lo studio della componente solida, oltre\nalle caratteristiche di mobilità, regolarità, e la suscettibi-\nlità alla gravità delle proiezioni papillari. Infine, lo studio\ndella vascolarizzazione e dei parametri emodinamici,\napplicato alle parti cistiche ed alle parti solide, consente\ndi caratterizzare in modo attendibile gli elementi che\norientano nella direzione del “sospetto” (Fig. 3).\nPertanto, in alcuni casi di neoplasia ovarica correla-\nta all’endometriosi è possibile assicurare una gestione\nclinica e chirurgica adeguata solo attraverso la cura di\ndue elementi fondamentali: la ricerca degli indizi di un\nsospetto in fase preoperatoria e l’accurata diagnosi\nintraoperatoria.\nPer questo motivo è essenziale disporre in sede\nintraoperatoria di un patologo dedicato (ginecopatolo-\ngo), in grado di dirimere tra forme benigne e maligne\ncon un’accuratezza significativamente maggiore rispetto\nad un patologo non dedicato (98.6% vs 90%) (48). Ciò\nimpone la necessità di un adeguato counselingpreoperato-\nrio e di un consenso informato in quelle pazienti solita-\nmente in età fertile e con neoformazioni ovariche\nsospette.  Nella circostanza in cui invece la diagnosi di\ncarcinoma ovarico si ottenga solo dall’esame istologico\ndefinitivo, è bene essere a conoscenza che la prognosi\nnon susce modifiche se si ricorre ad una seconda chirur-\ngia (laparoscopica o laparotomica) entro 3 settimane dal\nprimo intervento, a completamento della stadiazione\ndella neoplasia, a cui seguirà, qualora indicato, il tratta-\nmento chemioterapico.\nEndometriosi e cancro\n369\nBibliografia\n1. MODESITT S.C. et al.: Ovarian and extraovarian endometriosis-\nassociated cancer. Obstet Gynaecol, 100 (4): 788-795, 2002.\n2. LANDIS S.H. et al.: Cancer statistics. CA Cancer J Clin,\n48(1):6-29, 1998.\n3. SANGY-HAGHPEYKAR H. et al.: Epidemiology and endome-\ntriosis among parous women. Obstet Gynecol, 85: 983-92, 1995.\n4. HANNAN D., WEINBWRG R.A.: The hallmarks of cancer.\nCell 7, 100 (1): 57-70, 2000.\n5. CRAMER D.W. et al.: Epidemiology of endometriosis. Ann N Y\nAcad Sci, 955: 11-22, 2002.\n6. 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