{"paper_id":"2dd9f867-4e50-47d9-a782-4db29874f135","body_text":"LUIZ CEZAR-FERNANDES VILODRE \nAVALIAÇÃO ENDÓCRINA E RESPOSTA ENDOMETRIAL DE \nPACIENTES PÓS-MENOPÁUSICAS HIPERTENSAS EM TERAPIA DE \n- A \nREPOSIÇAO HORMONAL COM 17 J3-ESTRADIOL PERCUTANEO \nASSOCIADO À PROGESTERONA MICRONIZADA NATURAL VIA \nVAGINAL \nOrientadora: Prof. Dra. Poli Mara Spritzer \nCoorientadora: Prof. Dra. Maria Celeste W. Osório \nDissertação apresentada-à Universidade Federal do \nRio Grande do Sul ci.imo requisito parcial para \nobtenção do grau de Mestre em Ciências Biológicas: \nFisiologia. · \nPorto Alegre, 1999. \n\nL \nc \n( \n\\.._ \nl \nl \n( \n'-\n( \n'-._ \nl \nc \nc c \n( \n( \n( \nlnst Fki\\sicas da Saíid&~ \nLUIZ CEZAR FERNANDES VILODRE B A b §i ll t@ !lO~ \nAVALIAÇÃO ENDÓCRINA E RESPOSTA ENDOI'v.tETRIAL DE \nPACIENTES PÓS-l'v.tENOPÁUSICAS HIPERTENSAS EM TERAPIA DE \nREPOSIÇÃO HORMONAL COM 17 f3-ESTRADIOL PERCUTÂNEO \nASSOCIADO À PROGESTERONA MICRONIZADA NATURAL VIA \nVAGINAL \n1999 \n\nr \nr \nr \nu i\" 1'\\( I:Y ;;) \n\"\"~ . n: ·'\"\" ~ ..l. ;;:.,,,.~~., fm;i, l1'0l'CC\\.;:,:; Dd~·''-'a\"' uiíll \"\"\"\"u\"' \nBÃ~U~t®@li · \n\"O botão desaparece na flor que desabrocha, como se ela \no negasse; da mesma forma, o fruto coloca-se em lugar dela \ncomo se a existência da flor fosse falsa. Essas formas não apenas \ndiferem, mas rejeitam-se como incompatíveis. Porém não só não \nse contradizem, como uma é tão necessária quanto a outra, e \nsignifica a vida do todo\" \nHEGEL \nÀ quem teve a capacidade de cultivar a semente. \nProf Dra. Poli Mara Spritzer \nProfessora Titular do Departamento de Fisiologia do Instituto de Ciências \nBásicas da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Coordenadora \nda Unidade de Endocrinologia Ginecológica, Serviço de Endocrinologia, \nHospital de Clínicas de Porto Alegre. \nProf Dra. Maria Celeste W. Osório \nProfessora Adjunta do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da \nUniversidade Federal do Rio Grande do Sul. \niii \n\n( \nAos que sem qualquer interesse ora foram botão, de repente a flor e inúmeras \nvezes o fruto. \nAgradecer nunca é demais ... \nAos colegas da Unidade de Endocrinologia Ginecológica \nAndréia Nacul \nÂngela Farias \nDenusa Wiltgen \nElaine Ma11mann \nFernando dos Reis \nJeanete Bodaneze \nKaren O Lisboa \nLeonardo Mylius \nLeopoldo Konzen \nAos incansáveis colaboradores \nLiliane Herter \nMairaPoy \nMarcelo Moreto \nMaria Augusta Maturana \nRenato Franjlich \nSimone Matiello \nSuzana Ruschel \nSolange Acceta \nDr. Francisco Luhrier- Bioquímico responsável pelo Laboratório de RIE do HCP A \nDr. José A. Magalhães- Médico responsável pela realização das ultra-sonografias \npélvicas transvaginais \nDra. Marinês Barra- Médica patologista responsável pelos exames histológicos \nDra. Helena Corletta \nDra. llma Simone B da Silva \nDra. Lucia Pelandra \nCecilia Eich \nIracema V era Soares \nLucia Maribel Flesch \nMaristela Padilha Souza \nMiriam Gil da Silva \nUiraçara N da Silva \nAos colegas, médicos residentes e funcionários do \nHospital Matemo Infantil Presidente Vargas \n111 \n\nSUMÁRIO \nLISTA DE ABREVIATURAS ...................................................................................................... vii \nLISTA DE FIGURAS ................................................................................................................... viii \nLISTA DE TABELAS ····•······•························•···········································································•e• ix \nRESUMO ········································································································································ X \nABSTRACT ................................................................................................................................... ix \n1. INTRODUÇAO ............................................................................................................................ l \n1.1 IDSTÓRICO DA TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL oooooooooooooooooooo •• ooooooooooooooooooooooo 1 \n102 ENDOMÉTRIO Oooooooooo·····ooo •• ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo.ooooooooooooooooo.ooooooooooooooooooooooooooooo 4 \n1.3 PROGESTERONA E PROGESTOGÊNIOS ooooo •••• o •• o·o·····oo•·o·o·····ooo····o···o·o·o·oooo•oooooooooooooooooo 6 \n104 ESTR.OGÊNIOS oooo····o •• o.o •• oooooo·····o···o·····oooooooooo····oooooooooooooooooooooo.ooo······oooooooooo •• o •• o.ooooooooooooo· 7 \n105 OBJETIVOS OOOOoOOoooooooooooOoOoooOooooo •• o •••••• o •• o •• o.oooo•o·······oo······o····o········o·oo···ooooooooo····oo···o·o•ooo.oo· 10 \n2. PACIENTES E MÉTODOS ...................................................................................................... 11 \n201 DELINEAMENTO DE PESQUISA ooooOOOOOOOoOOOOOOooooooooooooooooooooooooooooooooo.ooooooooooooo···oooooooooOOOOOO 11 \n2.1.1 Fator em Estudo ............................................................................................................. 11 \n2.1.2 Desfecho Principal .......................................................................................................... 11 \n2.1.3 Desfechos Secundários ..•.•••.•.•••••.••••.•..•...•..••••......•.•..•....•............•..•.....••...•....••..••.•..•.•... 11 \n2.2 PACIENTES OoOooOoOO 00 000000 00 O o o o·· oo•o····oooooooOOo 0000 oo····oo 00 ooooooOO OOOOooOoooOOo oooOO o····o· 000 00 00 0000 .. oo··o···ooooo o o 12 \n2.2.1 \n2.2.2 \n2.2.3 \n2.2.4 \nCritérios de Inclusão ..•...••••..•....•.......•••••••.•......•..••.............••.••.•...•...............•....•....••.. 12 \nCritérios de Exclusão ................................................................................................. 12 \nFluxograma ................................................................................................................ 12 \nTratamento Hormonal ............................................................................................... 13 \n203 MÉTODOS ooo···oo•o·o···o·ooooOOOOooOO···oo·····o·•oooooOOoooooooooooo····ooooo···ooooooooooOOoOo·····o·o•oooooooooo.oooooooooo.o 15 \n2.3.1 \n2.3.2 \n2.3.3 \n2.3.4 \n2.3.5 \n2.3.6 \nExames Laboratoriais ................................................................................................ 15 \nExames de Imagem .................................................................................................... 15 \nExame da Cavidade Uterina para Avaliação Histológica do Endométrio ................. 15 \nOutros Exames .•..•.••..••..••.•...•.•.•••..••..••...•.•..••..•....•...•..••......•.••.•...•............................. 15 \nColeta de Sangue e Preparo das Amostras ................................................................ 15 \nDosagens Hormonais ••.••........•.•.••..•....•.•.....•••....••.•..•......•....••...•••....•.......................... 16 \nHormônio Folículo Estimulante e Hormônio Luteinizante .................................... 16 \nEstradiol ............•...........•...••.................•.................•.....•......•.............•........•........... 16 \n2.3.6.1 \n2.3.6.2 \n2.3.7 \n2.3.8 \n2.3.9 \nUltra-Sonografia Pélvica Transvaginal ..........•.....•.....••....•...•.......••....................•....... 17 \nHisteroscopia Diagnóstica ....•................................•..........................•.•....................... 17 \nBiópsia de Endométrio ............................................................................................... 21 \n2.3.1 O Avaliação Histológica ................................................................................................. 21 \n2.3.10.1 Inclusão e Corte .................................................................................................. 21 \n2.3.1 0.2 Datação das Biópsias Endometriais .................................................................... 21 \nv \n\nIndice de Massa Corpórea ......................................................................................... 23 2.3.11 \n2.3.12 \n2.3.12.1 \n2.3.12.2 \n2.3.12.3 \n23.12.4 \nAnálise Estatística ...................................................................................................... 23 \nMontagem do Banco de Dados ••••••..•..••..••.••.....••••..••.•••••.•••••..•••••••..••..•..•••••....•... 23 \nApresentação das Variáveis ................................................................................. 23 \nTransformações de Variáveis ............................................................................... 23 \nDescrição Ini~al na Linha de Base ..................................................................... 24 \n2.3.12.5 Comparaçõif-S Entre os Grupos ............................................................................ 25 \n2.3.13 , · Co.nsiderações Eticas ................................................................................ ; .................. 25 \n3 RESULTADOS ........................................................................................................................ 26 \n3.1 DESCRIÇÃO DA POPULAÇÃO ESTUDADA. ................................................................ 26 \n3.2 VARIAÇÕES DAS CONCENTRAÇÕES HORMONAIS .................................................. 26 \n3.3 AVALIAÇÃO DA ESPESSURA ENDOMETRIAL ........................................................... 32 \n3.4 AVALIAÇÃO IDSTEROSCÓPICA DA CAVIDADE UTERINA ...................................... 32 \n3.5 AVALIAÇÃO IDSTOLÓGICA DAS BIÓPSIAS ENDOMETRIAIS ................................. 34 \n3.6 VARIAÇÃO DO ÍNDICE DE MASSA CORPÓREA. ........................................................ 34 \n3.7 AVALIAÇÃO DO PADRÃO DE SANGRAMENTO ......................................................... 34 \n4 D ISCUSSA O ........................................................................................................................... 38 \n5 CONCLUSOES ........................................................................................................................ 50 \n6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................................... 52 \nANEXOS ........................................................................................................................................ 61 \nBanco de Dados \nConsentimento Informado \nProtocolo de Pesquisa \nvi \n\n( \nARP \nBD \nBT \nCEE \nDELFIA \nFA \nFSH \nHCPA \nHDL \nHMIPV \nIMC \nIRMA \nLDL \nLH \nMPA \nSHBG \nSPSS \nTGO \nTGP \nTRH \nTVS \nLISTA DE ABREVIATURAS \nAtividade de Renina Plasmática \nBilirrubina Direta \nBilirrubina Total \nEstrogênio Eqüino Conjugado \nFluoroimunoensaio a Tempo de Resolução \nFosfatase Alcalina \nHormônio Folículo Estimulante \nHospital de Clínicas de Porto Alegre \nLipoproteína de Alta Densidade \nHospital Matemo Infantil Presidente Vargas \nÍndice de Massa Corporal \nEnsaio Imunorradiométrico \nLipoproteína de Baixa Densidade \nHormônio Luteinizante \nAcetato de Medroxiprogesterona \nProteína Ligadora de Hormônios Sexuais \nStatistical Package for Social Sciences \nTransaminase Glutâmico Oxalacética \nTransaminase Glutâmico Pirúvica \nTerapia de Reposição Hormonal \nUltra-Sonogra:fia Transvaginal \nUEG Unidade de Endocrinologia Ginecológica, Serviço de \nEndocrinologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre. \nvi i \n\n-·· \nLISTA DE FIGURAS \n· FIGURA 1. Imagens fotográficas referentes a achado histeroscópico de endométrio atrófico \n(A), proliferativo (B) e secretor (C) ................................................................... 20 \nFIGURA 2. Níveis séricos de FSH antes do início da TRH, aos 3, 6, 9, 12 meses de \ntratamento e 3 meses após a suspensão do mesmo .............................................. 29 \nFIGURA 3. Concentrações séricas de LH antes do início da TRH, ·aos 3, 6, 9, 12 meses de \ntratamento e 3 meses após a suspensão do mesmo .............................................. 30 \nFIGURA 4. Variabilidade dos níveis séricos de estradiol antes do início da TRH, 3, 6, 9, 12 \nmeses de tratamento e 3 meses após a suspensão do mesmo ............................... 31 \nFIGURA 5. Avaliação ecográfica da espessura endometrial antes do início da TRH, aos 6 \nmeses e 12 meses de tratamento ......................................................................... 32 \nFIGURA 6. Achados endometriais sob visão histeroscópica. (A) Antes de iníciar a TRH. \n(B) Aos 6 meses. (C) Aos 12 meses de tratamento ............................................. 33 \nFIGURA 7. Representação do índice de massa corpórea antes do início da TRH e ao término \ndos 12 meses de tratamento ............................................................................... 36 \nFIGURA 8. (A)- Apresentação do padrão de sangramento das 20 pacientes ao longo dos 12 \nmeses de tratamento. (B)- Comparação entre os grupos que apresentaram \nsangramento \"freqüente\" e \"raro ou ausente\" quanto a idade, IMC e anos pós-\nmenopausa ......................................................................................................... 3 7 \nviii \n\n( \n'~ \n( \n'-\n( \ni \n\\ \n( \n( \n( \n'-\ni \n•, \n( \n' \n\\ \nLISTA DE TABELAS \nTABELA 1. Controle de qualidade para o FSH e LH ........................................................... 16 \nTABELA 2. Controle de qualidade para o estradiol ............................................................. 17 \nTABELA 3. Critérios para classificação endometrial ao exame histeroscópico ..................... 19 \nTABELA 4. Critérios para datação da biópsia endometrial .................................................. 22 \nTABELA 5. Características clínicas das pacientes sob uso de amlodipina e antes da terapia de \nreposição hormonal ......................................................................................... 27 \nTABELA 6. Perfil hormonal e espessura endometrial antes do tratamento de reposição \nhormonal ......................................................................................................... 28 \nTABELA 7. Avaliação histológica das biópsias endometriais antes de iniciar a TRH (inicial), \naos 6 meses e 12 meses de tratamento .............................................................. 35 \n\nRESUMO \nA terapia de reposição hormonal (TRH), que teve seu início na década de 70, \nvem sofrendo uma atualização constante no sentido de poder proporcionar uma melhor \nqualidade de vida para as mulheres que se encontram no climatério. Observa-se desde \nentão que inúmeras alternativas de tratamento, drogas, doses e vias de administração \ntem sido estudadas no sentido de reduzir o impacto de efeitos adversos e o número de \ncontra-indicações ao uso de TRH. Se por um lado existem benefícios bem defmidos, \npor outro, ainda necessitaremos mais tempo para avaliar a sua real segurança em \nsituações específicas. \nEste trabalho teve por objetivo principal o estudo da resposta endometrial sob a \nação do estrogênio natural percutâneo associado à progesterona natural via vaginal em \nmulheres hipertensas leve ou moderadas. Os objetivos secundários foram a avaliação \nda efetividade do esquema de reposição hormonal utilizado, através dos níveis séricos \ndo hormônio folículo estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH) e estradiol, a \nvariabilidade do peso através do índice de massa corpórea (IMC), assim como a \npresença de sangramento vaginal. Vinte mulheres na pós-menopausa, hipertensas leves \nou moderadas, previamente estabilizadas com amlodipina, utilizaram o 17 J3 estradiol \npercutâneo, na dose de 1,5 mgldia associado a progesterona natural micronizada, 100 \nmgldia, via vaginal, em esquema seqüencial de 21/28 dias, durante 12 meses. O \nendométrio foi analisado antes do início da TRH, aos 6 e 12 meses de tratamento \natravés de ultra-sonografia pélvica transvaginal (TVS) e histeroscopia diagnóstica com \nbiópsia seguida de estudo histológico. As gonadotrofmas séricas e o estradiol foram \ncoletados antes do início do tratamento, aos 3, 6, 9, 12 e três meses após o término do \nmesmo e analisadas utilizando kits comerciais de dosagem. O sangramento vaginal foi \nX \n\nregistrado todas as vezes que ocorreu e analisado no término do estudo. O índice de \nmassa corpórea foi calculado através da medida do peso e altura antes do início do \ntratamento e ao término dos 12 meses. \nO endométrio apresentou-se atrófico em 95% das pacientes antes do início do \ntratamento mantendo-se as~im em 55% delas ao .término ,do mesmo. As demais \napresentaram variações entre endométrio proliferativo e secretor; porém nenhum caso \nde hiperplasia~,ou câncer endometrial foi diagnosticado. A medida da espessura \nendometrial pela ultra-sonografia pélvica transvaginal não apresentou modificações ao \nlongo do tratamento. A histeroscopia diagnóstica inicial demonstrou a presença de \npólipos na cavidade uterina em 5 pacientes, porém o endométrio manteve-se com \nespessura menor do que 4 mm durante todo o tratamento. Os níveis de gonadotrofmas \napresentaram uma diminuição significativa, sendo maior para o FSH do que para o LH, \nmantendo-se assim durante todo o tratamento. O estradiol apresentou um aumento \nestatisticamente significativo dos níveis séricos durante todo o período de uso da \nmedicação. O índice de massa corpórea não apresentou variações significativas. \nQuanto ao sangramento, a população estudada pôde ser dividida em dois grupos, \"raro \nou ausente\" e \"freqüente\", que quando comparados entre si mostrou apenas o índice de \nmassa corpórea estatisticamente maior no grupo com sangramento \" freqüente\". \nAssim, o uso deste esquema de reposição hormonal trouxe um aumento dos \nníveis de estradiol, diminuição dos níveis de gonadotrofmas e não alterou o índice de \nmassa corpórea. O sangramento vaginal esteve presente em 70% das pacientes \nclassificadas como apresentando sangramento \"freqüente\" e em 30% como \nsangramento \"raro ou ausente\" . Porém, apesar do endométrio sofrer modificações \nhistológicas durante o uso deste esquema de reposição hormonal, não apresentou \nalterações patológicas como hiperplasia e câncer endometrial. \nxi \n\nABSTRACT \nHormonal Replacement Therapy (HRT), which began in the 70's has been \nchanging constantly in order to propiciate better quality of life to women in the \nclimacterium. It has been observed that many altemative treatments, drugs, doses and \nadministration were studied to reduce the impact of side-effects and the number of \ncontraindications to the use ofHRT. There are well-defined benefits, but we still need \nmore time to evaluate the real security ofHRT in specific situations. \nThe main objective of this work is to study the response of the endometrial \nbehavior under the action o f percutaneous natural oestrogen associated with the natural \nprogesterona via the vagina of slightly or moderately hypertense women. \nThe secondary objectives are: the evaluation of the effectiveness of the \nhormonal replacement scheme used, through the blood leveis of the follicle stimulating \nhormone (FSH), luteinising hormone (LH) and oestradiol; the study of the variability \nof weight through the index of corporeal mass (ICM) as well as the investigation on \nthe presence o f vaginal bleeding. \nTwenty women in the post-menopause period, slightly or moderately \nhipertense, and previously stabilized with amlodipine, used the 17 f3 percutaneous \noestradiol (1.5 mg/day) associated with the natural micronized progesterone (100 \nmg/day), via the vagina, in a sequencial scheme of 21128 days, during 12 months. The \nendometrium was analysed before the begining of the HRT, in the 6 and 12 month of \nthe treatment through a transvaginal pelvic ultrasound (TVS) and diagnostic \nhisteroscopy with biopsy followed by a histologic study. The gonadotrophins and the \noestradiol were collected before the begining ofthe treatment in the 3, 6, 9, 12 months \nand 3 months after its ending; they were analysed using comercial dosage kits. The \nxii \n\nvaginal bleeding was recorded whenever it happened and analised at the end of the \nstudy. The index of corporeal mass was calculated from the measurements of weight \nand height before the begining of the treatment and at the end of the 12 month period. \nThe endometrium appeared atrophic in 95% of the patients before the begining \nofthe treatment without changes in 55% of them at the end of the treatment. The other \npatients displayed variations between a proliferative and a secretoty endometrium, but \nno cases of hyperplasia or endometrial cancer were diagnosed. The endometrial width \nmeasured with TVS did not show changes throughout the treatment. The diagnostic \nhisteroscopy showed the presence of pollyps in the uterus of 5 patients, but the \nendometrium displayed a width smaller than 4 mm throughout the treatment. \nGonadotrophins' leveis showed significant reduction, which was larger for the FSH \nthan for the LH; this resulted valid throughout the treatment. Oestradiol leveis \ndisplayed a statistically significant increase during the period of the medication. The \nindex of corporeal mass did not vary significantly. As for the vaginal bleeding we \nobserved the presence of two groups: \"rare or absent\" and \"frequent\". \"When compared \nagainst each other we noticed that only the ICM was statistically larger in the group \nwith \"frequent\" bleeding. \nTherefore the use o f this scheme o f hormonal replacement caused an increase in \noestradiollevels, a decrease in the gonadotrophins leves and did not change the ICM. \nVaginal bleeding was present in 70% of the patients classified in the \"frequent\" group \nand in 30% ofthose in the \"rare or absent\" group. \nDespite the histologic changes in the endometrium during this hormone \nreplacement scheme, no pathological changes, like hiperplasia and endometrial cancer, \nwere noticed. \nXlll \n\n( \nUFRGS \nlm.ü. B2sic:t~s di!! S&~~d® \nBibHoteca \n1 INTRODUÇÃO \n1.1 HISTÓRICO DA TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL \nO início da terapia de reposição hormonal data de meados de 1970, quando às \nmulheres pós-menopáusicas foram prescritos estrogênios sem contraposição da \nprogesterona. Inicialmente o esquema utilizado era cíclico, com três semanas de uso \ndiário de estrogênio e uma semana de intervalo, durante o qual poderia ocorrer \nsangramento uterino (WHITEHEAD & FRASER, 1987). Em 1975 surgrram os \nprimeiros relatos associando o uso do estrogênio isolado com um aumento na \nincidência de carcinoma endometrial (SMITH et a/., 1975; ZIEL & FINKLE, 1975; \nMACK et a/., 1976). Estudos de caso controle e de coorte não deixaram dúvidas em \nrelação à associação estrogênios/câncer endometrial e evidenciaram uma relação direta \nentre a dose e o tempo de uso (GRAMER & KNAPP, 1979). Outros estudos não só \nvieram confirmar os achados iniciais como também demonstraram um aumento na \nincidência de sangramento vaginal anormal, aumento do número de curetagens uterinas \ne um aumento na prevalência cumulativa de histerectomias chegando a atingir valores \nde 28,2% em mulheres que usavam o estrogênio contra 5,3% nas que não o faziam \n(BRINTON, HOOVER, 1993). \nPorém, se por um lado os estudos epidemiológicos mostraram as desvantagens \nem relação a este tipo de reposição, também mostraram os aspectos positivos \nconcluindo que o câncer de endométrio nas mulheres que usavam os estrogênios era \npredominantemente de grau 1 com diagnóstico precoce em estágio 1 e com uma menor \ninvasão miometrial (CHU, SCHWEID, WEISS, 1982), o que implicava diretamente \nnuma taxa de sobrevida maior quando comparado com as mulheres com câncer \nendometrial que não os usavam (COLLINS, ALLEN, DONNER, 1980). \n\n1 INTRODUÇÃO 2 \nConseqüentemente, reduzindo a dose do estrogênio reduziria o grau de estímulo \ndo mesmo minimizando o risco de hiperplasia e carcinoma endometrial, porém, \nestudos de Christensen (CHRISTENSEN et al., 1982) nesta mesma época definem a \nimportância do uso dos estrogênios em relação a prevenção da osteoporose e a \nconservação da massa óssea na pós-menopausa, como também as doses adequadas do \nmesmo para que esta seja realmente efetiva. Assim, a dose adequada em relação à \nproteção óssea ficou definida como 2 mg de valerato de estradiol e O, 625mg de \nestrógeno conjugado diário (CHRISTIANSEN et al., 1980; (CHRISTENSEN et al., \n1982). Porém, apesar da diminuição das dosagens estrogênicas ambos ainda são \ncapazes de levar a uma proliferação endometrial (WHITEHEAD, 1978). \nA partir daí foram investigadas estratégias para reduzir o risco de carcinoma \nendometrial associado aos estrogênios exógenos. Em 1986 Gambrell publica o seu \nestudo sobre o Teste da Progesterona prévio ao uso da terapia estrogênica \ndemonstrando que o mesmo tinha a capacidade de diagnosticar precocemente lesões \nprecursoras do câncer endometrial (GAMBRELL, 1986). No mesmo estudo realizado \nno Wildorf Hall USAF Medicai Center, é demonstrado de forma conclusiva, não só o \nefeito protetor endometrial da progesterona quando associado aos estrogênios, mas \ntambém a menor incidência de câncer de endométrio em relação às mulheres que não \nfazem a terapia de reposição hormonal. \nEstudos histológicos prospectivos demonstraram que a incidência de \nhiperplasia em mulheres pós-menopáusicas recebendo terapia estrogênica sem \ncontraposição com progesterona foi de 15 a 30%. Quando o progestogênio foi \nassociado durante 7 dias a cada mês houve uma redução significativa para 3% a 4% \n(WHITEHEAD, 1978). Studd e colaboradores estenderam o uso desta para 10 dias no \nmês reduzindo a incidência para 2% (STUDD et al., 1978), porém o máximo efeito \nprotetor foi obtido ao usar o progestogênio durante 12 a 13 dias a cada mês (STUDD \net al., 1978; WHITEHEAD et al., 1982). \nSe por um lado a ação do progestogênio determina beneficios inquestionáveis \nem relação ao endométrio, também pode trazer desvantagens, contrapondo-se aos \nefeitos benéficos dos estrogênios na redução do risco de morte por doença cardíaca \n\n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n1 INTRODUÇÃO 3 \nisquêmica (ROSS et ai., 1981) tanto em relação aos efeitos sobre lipoproteínas quanto \nem relação aos efeitos diretos sobre os vasos. Isto toma importante não somente \ndeterminar a ação biológica dos diferentes tipos de estrogênios sobre o endométrio da \nmulher menopáusica mas também o tempo, a característica e o efeito da dose mínima \nefetiva dos progestogênios. \nOs progestogênios derivados da nor testosterona, aumentam a concentração da \ninsulina plasmática, refletindo uma diminuição da sensibilidade à insulina com \ndiminuição da tolerância à glicose (SPELLACY, BUHI, BURK 1975, 1981). Da \nmesma forma, também diminuem a concentração da fração da lipoproteína de alta \ndensidade (HDL) plasmática (BRADLEY et ai., 1978; LARSSON-COHN et ai., \n1981). Ambos são considerados efeitos adversos potencialmente graves uma vez que a \nincidência de doença cardiovascular está inversamente relacionada com a \nconcentração desta lipoproteína. Assim, a redução do HDL colesterol é mais \npronunciada nos progestogênios derivados da 19-nortestosterona do que nos derivados \nda 17-a-hidroxiprogesterona (GUNNAR et ai., 1979). No que se refere à \nhiperinsulinemia, esta é considerada fator de risco cardiovascular em especial por sua \nação de estímulo à proliferação de células musculares lisas da parede vascular. \nA cardiopatia coronariana representa a principal causa de morte em mulheres \nclimatéricas nos países industrializados, sendo que a hipertensão arterial sistêmica \nconstitui-se num dos principais fatores de risco para o desenvolvimento da doença \ncoronariana aterosclerótica. Estudos observacionais mostram claramente que a TRH \nleva a uma redução na incidência de isquemia e acidente cardiovascular \n(CHRISTENSEN et ai., 1982), resultados estes conseguidos através da manutenção de \num perfil lipídico favorável no plasma (W ALSH et ai., 1991 ), inibição da oxidação das \nlipoproteínas (SACK, RADER, CANNON, 1994), efeitos vasomotores sobre a \ncoronária (GILLIGAN, QUYYUMI, CANNON, 1994) e o sistema arterial sistêmico \n(BOURNE et ai., 1990), efeitos antagonistas sobre o cálcio (COLLINS et ai., 1993) e \naumento na atividade fibrinolítica (KROON, SIL VERSTOLPE, TENGBORG, 1994). \nEmbora a TRH possa reduzir o risco de eventos cardiovasculares, seu uso em \nmulheres hipertensas na pós-menopausa ainda não é comum, provavelmente devido \n\n( \n! \\ \n( \nI INTRODUÇÃO 4 \naos achados anteriores de prevalência aumentada da hipertensão nas usuárias de \nanticoncepcionais orais combinados com estrogênio e progestogênio. Contudo, estudos \nepidemiológicos tem demonstrado que a elevação da P A está relacionada ao uso dos \nestrógenos orais, o mesmo não acontecendo com a reposição através de estrogênios \nnaturais de uso transdérmico ou percutâneo (TEODORA et al., 1999; WENDER, \nVITOLA, SPRITZER, 1997) . Da mesma forma, os efeitos dos progestogênios tem \nrelação direta com suas características químicas. O acetato de medroxiprogesterona \n(MP A), além de ter um efeito vasoconstritor sobre a parede arterial pode também ter \nefeito sobre a função cardíaca o qual não é observado com o uso da progesterona \nnatural. (ROSANO et a/., 1996). \n1.2 ENDOMÉTRIO \nA cavidade uterina apresenta-se recoberta pelo endométrio, que apesar de a \nrecobrir em toda a sua extensão apresenta respostas hormonais diferenciadas de acordo \ncom o local anatômico do órgão. Assim, o segmento uterino inferior ou ístmo é menos \nresponsivo aos hormônios esteróides ao contrário do corpo uterino onde o endométrio \napresenta uma resposta exuberante às trocas hormonais (DALLENBACH-HELWEGG, \n1987). O endométrio apresenta uma camada superficial que é pouco responsiva aos \nhormônios esteróides, uma camada funcional que traduz as trocas ocorridas durante as \nfases proliferativa e secretora e uma camada basal, responsável pela regeneração. \nA camada funcional, durante a fase secretora, sob a ação do estrogênio mas \nprincipalmente da progesterona, divide-se em \"stratum compactum\" que apresenta um \nestroma denso com glândulas retas e finas e o \"stratum spongiosum\", logo abaixo \ndesta, onde ocorre o maior grau de responsividade hormonal, traduzindo a intensa \nmodificação do padrão estromal e glandular característico desta fase (MAZUR & \nKURMAN, 1995). \nA camada basal (stratum basa/e ), é o local de regeneração da camada funcional, \ne não apresenta modificações cíclicas, assim como não descama durante a \nmenstruação. As glândulas apresentam-se fracamente proliferativas exceto na gravidez, \n\n( \n( \n( \n( \n1 INTRODUÇÃO 5 \nquando tomam-se secretoras, mostrando wna aparência inativa em wn estroma denso \nirrigado por artérias espirais (HELLER 1994). \nAs características histológicas do endométrio mudam de acordo com a idade \ncronológica da mulher, apresentando características próprias em cada fase. Assim, no \nperíodo pós nascimento imediato, pode· apresentar wn aspecto proliferativo em \nresposta à passagem hormonal materna, retomando após à wna fase inativa que \npermanece durante toda a inf'ancia. \nApós a maturação do etxo hipotálamo-hipófise-ovariano, a mulher passa a \napresentar ciclos menstruais regulares como reflexo de sua produção hormonal \nadequada, ciclos ovulatórios, passando a apresentar três fases endometriais bem \ndistintas dentro do ciclo menstrual, quais sejam: endométrio proliferativo, endométrio \nsecretor e endométrio menstrual. Os critérios foram bem estabelecidos pelo clássico \ntrabalho de Noyes e colaboradores em 1950 quando dataram as modificações \nendometriais baseados em wn conceito de wn ciclo padrão de 28 dias, onde o primeiro \ndia corresponde ao primeiro dia da menstruação, com a ovulação ocorrendo no 14° dia \ndo ciclo e com o início das modificações pós-ovulatórias no 16° dia (NOYES, \nHERTIG, ROCK, 1950). \nCom a diminuição do conteúdo folicular ao longo dos anos, os ovários vão \ndiminuindo gradativamente sua produção hormonal até a parada definitiva dos ciclos \nmenstruais. A resposta a nível endometrial é de uma atrofia, onde não se observa mais \nas camadas superficiais permanecendo apenas a camada basal. Apesar do endométrio \ntomar-se fracamente proliferativo (inativo) ou atrófico, ele não perde a sua capacidade \nde resposta aos hormônios esteróides. \n\n( \n( \n( \n1 INTRODUÇÃO 6 \n1.3 PROGESTERONA E PROGESTOGÊNIOS \nOs progestogênios podem dividir-se em basicamente duas classes: \nDerivados da 17 a.-hidroxiprogesterona. Seu principal representante é o \nacetato de medroxiprogesterona, contém 21 átomos de carbono em sua estrutura e \napresentam um espectro de atividade·· semelhante ao do hormônio endógeno, os quais \nsão freqüentemente utilizados em associação aos estrogênios na terapia de reposição \nhormonal. \nDerivadas da 19-nortestosterona os quais historicamente tem sido os \ncompostos associados aos estrogênios na composição dos contraceptivos orais. \nPor muitos anos, a progesterona natural não pôde ser usada clinicamente por via \noral devido sua rápida inativação pelo figado e sua pobre biodisponibilidade \n(MORVILLE, et a/., 1982), até que estudos demonstraram que a progesterona \nmicronizada era prontamente absorvida quando administrada por via oral e que esta \nrota oferecia melhores alternativas quando comparada com outras vias de \nadministração (KINCL, CIACCIO, BENAGIANO, 1978; FERRE et al., 1984; \nMAXSON & HARGROVE, 1985). \nPorém, a partir do clássico estudo de Whitehead publicado em 1980, onde é \ndemonstrada a absorção e o metabolismo da progesterona micronizada, surgem as \nprimeiras perspectivas de seu uso clínico. Quanto à absorção, os autores demonstram \nque somente 25% da dose ingerida via oral aparece na circulação periférica. Após a \nabsorção, ocorre a conversão para 3 a.-glicuronide-pregnanediol, 20-a.­\ndihidro:xiprogesterona e 17-a.-dihidro:xiprogesterona. A 20-a.-dihidroxiprogesterona é o \nseu metabólito ativo, e tem a capacidade de atingir tecidos alvos como o endométrio. \nPorém não é feita nenhuma menção neste estudo quanto à dose ideal antiproliferativa \nem endométrio previamente tratado com estrogênio (WHITEHEAD et a/., 1980). \nLANE et al. (1983) e MAXSON & HARGROVE (1985) demonstram que pelo menos \n200 mg/dia durante 10 dias devem ser usados para antagonizar os efeitos proliferativos \nestrogênicos a nível endometrial. Porém, a medida que a progesterona oral \nmicronizada passou a ser utilizada em larga escala para uma variedade de problemas \n\n( \nc \n( \n( \n( \n( \nc \n( \n( \n( \n( \n( \n(' \nc \n( \n'· \n( \n( \n( \n( \nc \n( \n( \nc \n( \nc \n( \n( \n( \n( \nc c \nc \n( \n( \n( \nc \n1 JNTRODUÇÃO 7 \nclínicos, alguns efeitos colaterais importantes da mesma foram observados. Efeitos \nmenores como sedativos e hipnóticos (SEYLE, 1942), e efeitos de maior importância \ncomo vertigens e sonolência (LIGNIERES & VINCENS, 1982; DENNERSTEIN et \nai., 1985), os quais manifestam-se gradativamente de acordo com a ·via de \nadministração e a dose utilizada. Doses de 100mg/dia já podem apresentar sonolência \nquando administrados por via ··oral, porém esta não é observada quando a via de \nadministração é vaginal (ARAFAT et ai., 1988; SPRITZER et ai., 1996). \nNILllJS & JOHANSSON (1971) demostraram a absorção da progesterona \nnatural quando aplicada por via vaginal comparando-a com as vias reta! e \nintramuscular. A administração intravaginal de um supositório de 100 mg produz a \nconcentração sérica máxima de 13,5 ng/ml quatro horas após a aplicação, reduzindo­\nse gradualmente nas próximas oito horas, permanecendo ainda acima dos níveis da \nfase folicular após as primeiras 24 horas. Os autores sugerem ainda que, para a \nmanutenção de níveis plasmáticos estáveis compatíveis com a fase lútea, a aplicação \ndeveria ser repetida a cada 12 horas. Mais tarde GLAEZENER, BAILEY, HULL \n(1985) e colaboradores estudam a efetividade da administração vaginal da \nprogesterona comparando o veículo utilizado na composição dos supositórios e \nconcluem que os supositórios à base de manteiga de cacau utilizados por Nilius \napresentam uma liberação mais rápida da substância quando comparado com \nsupositórios à base de polietileno glicol e de cera. Concluem que as doses são \ndiferentes para atingir os mesmos níveis plasmáticos, pois a liberação do hormônio \nfaz-se de maneira diferente, indicando que com este último a aplicação diária possa ser \nefetiva. Estes estudos baseiam-se na comparação de níveis plasmáticos em relação à \nfase lútea e não da ação dos mesmos sobre o endométrio. \n1.4 ESTROGÊNIOS \nOs estrogênios tem como principais indicações o uso nos anticoncepcionais \norais e na terapia de reposição hormonal. As considerações farmacológicas nestas \nindicações são substancialmente diferentes principalmente no que diz respeito à \nestrutura química dos estrogênios utilizados e as doses empregadas. Nos \n\n) \nI r \nI \\ \n( \n1 INTRODUÇÃO 8 \nanticoncepcionais orais o estrogênio mais freqüentemente utilizado é o etinil estradiol \nenquanto na TRH a preferência é para o estrogênio natural, 17 f3 estradiol, e seus \nderivados, ou ésteres de estrona os quais apresentam uma potência menor. Assim, as \ndoses utilizadas são menores do que na anticoncepção oral. Apesar dos efeitos \nadversos apresentarem mna relação com a dose e tipo de estrogênio, a incidência \ndestes também estará relacionada com a via de administração dos mesmos. Embora os \nestrogênios encontrem-se disponíveis para praticamente todas as vias de \nadministração, a terapia de reposição hormonal tem sido realizada pelas vias oral, \ntransdérmica, percutânea e mais recentemente pelos implantes subcutâneos. \nO 17 f3-estradiol é o estrogênio natural mais importante porém por si só não é \nutilizado freqüentemente por via oral pois devido ao seu extenso metabolismo \nintestinal e hepático pela primeira passagem apresenta uma baixa biodisponibilidade. \nPorém, na forma micronizada que permite uma ampla absorção toma-se efetivo por \nesta via (MARTIN, BURNIER GREANEY, 1972; ENGLUND & JOHANSSON, \n1981). O estradiol quando administrado por via oral é convertido para estrona no \nintestino e no figado levando a concentrações plasmáticas elevadas desta e \nconseqüentemente uma razão estrona/estradiol maior do que 1, não restabelecendo a \ncondição pré menopáusica onde esta razão é inferior a 1 (ENGLUND & \nJOHANSSON, 1981; TOWSEND et ai., 1981). \nOutros estrogênios sintéticos tais como as preparações com estrogênios \nconjugados também podem ser utilizados por esta via porém mesmo respeitando a \nespecificidade da absorção da droga também apresentam primeira passagem hepática e \ncom isto a razão estrona!estradiol fmal será maior do que 1. \nA administração do estradiol via transdérmica, ao evitar a primeira passagem \nhepática, reduz o impacto na síntese de proteínas promovendo uma liberação hormonal \nmais lenta, com uma distribuição sistêmica e níveis plasmáticos mais constantes \nquando comparado com a via oral. Desta forma, apresentam um perfil endocrinológico \nmais natural onde a estrona não predomina sobre o estradiol. Desde seu inicio os \n\"patches\" vem sofrendo aprimoramento na sua confecção no sentido de diminuírem a \nincidência de reações cutâneas. Porém, mesmo com os adesivos matriciais onde o \n\n( \n( \n( \n( \n1 INTRODUÇÃO 9 \nhormônio encontra-se dentro de uma fina camada adesiva e não mrus em um \nreservatório, estes efeitos ainda não foram totalmente eliminados. \nPara evitar as desvantagens dos \"patches\", foi desenvolvido uma aplicação não \noclusiva do gel contendo o 17 13-estradiol, para aplicação percutânea. O gel com \nformulação hidroalcoólica apresenta· como ingrediente ativo o estradiol o qual é \nabsorvido através da pele enquanto o componente alcoólico é rapidamente evaporado. \nEstudos de JÃRVINEN et ai. (1997), definiram o impacto na absorção relacionado ao \ntamanho da área de aplicação do mesmo. A maior absorção do estradiol quando \naplicado em pequenas áreas está relacionada com um maior gradiente de concentração \ndeste na pele o que aumenta a difusão do esteróide através da superficie em direção as \ncamadas mais profundas e à circulação sistêmica (SCHEUPLEIN & BLANK, 1971 ). \nConcluem que a melhor absorção do estradiol foi alcançada quando aplicado em áreas \nde 200 cm2 e 400 cm2. Da mesma forma, estudaram o efeito da limpeza da pele com \nágua após a aplicação do gele o seu efeito sobre a absorção. Concluíram que após 30 \nminutos da aplicação do gel o uso de água e sabões não mais interferiram nos níveis \nplasmáticos do estradiol. \nPoucos estudos estão disponíveis quanto ao local ideal para a aplicação da \ndroga, uma vez que a absorção das drogas de uma maneira geral depende de inúmeros \nfatores, muitos deles, praticamente não estudados. Baseado em um dos fatores que \ndiz que a taxa de penetração através da pele é inversamente relacionada a sua \nespessura (IDSON, 1975), a maioria dos estudos utilizando o estradiol na forma de gel \no aplicam na porção mediai das coxas. Outros locais freqüentemente utilizados são o \nabdome, entre a cicatriz umbilical e a inserção dos pelos pubianos e a face anterior do \nantebraço. \n\n( \n1 INTRODUÇÃO 10 \n1.5 OBJETIVOS \nBaseado nos estudos apresentados, a Unidade de Endocrinologia Ginecológica \ndo Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCP A), elaborou um protocolo de pesquisa \nde terapia de reposição hormonal utilizando estrogênio natural percutâneo associado a \nprogesterona natural via vaginal em mulheres pós menopáusicas hipertensas leves ou \nmoderadas. Este es:tudo mul~disciplinar, que durou_ doze ~eses, teve por objetivos o \nestudo da variação da pressão arterial, do perfil lipídico, do metabolismo ósseo e do \ncomportamento endometrial. \nOs objetivos desta dissertação de mestrado são: \n1. Estudo do endométrio ao longo dos doze meses de tratamento para a \navaliação: \n1.1 Clínica, através da ocorrência de sangramentos \n1.2 Ultra-sonográ:fica, através da espessura endometrial \n1.3 Histeroscópica, para estudo da cavidade uterina \n1.4 Anatomopatológica, através de biópsias endometriais \n2. Avaliar a efetividade do esquema de reposição hormonal utilizado através \ndos níveis séricos de FSH, LH e estradiol. \n3. Análise da variabilidade do peso corporal através do IM C. \n\n( \n( \nc \n2 PACIENTES E MÉTODOS \n2.1 DELINEAMENTO DE PESQUISA \nEnsaio clínico não controlado (com controle tipo antes e depois). \n2.1.1 Fator em Estudo \nTerapia de reposição hormonal com 17 ~ estradiol percutâneo na dose de 1,5 \nmg/dia associado a 100 mg/dia de progesterona natural micronizada, via vaginal, em \nregime cíclico de 21128 dias. \n2.1.2 Desfecho Principal \nModificações endometriais ao longo dos 12 meses de tratamento, avaliadas \natravés de estudo anátomo-patológico. \n2.1.3 Desfechos Secundários \n- Sangramento vaginal. \n- Variações dos níveis séricos de estradiol, hormônio folículo estimulante e \nhormônio luteinizante. \n- Modificações da espessura endometrial avaliadas por ultra-sonografia. \n- Alterações da cavidade uterina e endometrial por histeroscopia. \n-Diferenças entre os índices de massa corpórea pré e pós-tratamento. \n\n{ \n\\ \n( \n( \nc \n( \n( \n\\ \n( \n( \n\\ \n( \n{ \n\\ \n( \n( \n( \n( \n( \n2 PACIENTES E MÉTODOS 12 \n2.2 PACIENTES \nVinte mulheres climatéricas pós-menopáusicas e com hipertensão arterial \nleve ou moderada encaminhadas dos ambulatórios de ginecologia do HCP A e do \nambulatório de climatério do Hospital Matemo Infantil Presidente Vargas de Porto \n- ~ -·---··---··-~--o··--· ----- ·-·-- --· ·'•··~~-···- -··•- --·-· -<>-- ... -.--,-. ·~··-- '····---~\"\"\" -- -·~---~-·-• • - • - • •• -·- -\nAlegre (HMIPV) foram selecionadas para fazer parte do presente protocolo de \npesquisa da Unidade de Endocrinologia Ginecológica do HCP A, segundo os \ncritérios de inclusão e exclusão descritos abaixo: \n2.2.1 Critérios de Inclusão \n1. Menopausa natural há pelo menos 1 ano. \n2. Presença de útero e ovários. \n3. Hipertensão leve a moderada ( sistólica ?!: 140 e < 180 e diastólica ?!: \n90 e< 110 mmHg ). \n4. Sintomas Climatéricos. \n2.2.2 Critérios de Exclusão \n1. Hipertensão severa ( sistólica ?!: 180 e diastólica ?!: 11 O nnnHg). \n2. Diabete Mellitus. \n3. Doença Tromboembólica. \n4. Índice de massa corpórea superior a 32 Kg/m2• \n5. História ou evidência de hiperplasia ou câncer endometrial ou mamário. \n6. Uso de qualquer medicamento hormonal nos últimos 3 meses. \n7. Uso de medicamentos hormonais de depósito nos últimos 6 meses. \n2.2.3 Fluxograma \nPrimeiramente, as pacientes foram submetidas a anamnese , exame fisico \ngeral e ginecológico incluindo palpação das mamas e coleta de exame \ncitopatológico de colo uterino. A seguir, as pacientes foram submetidas à suspensão \ngradativa dos medicamentos anti-hipertensivos em uso durante um período de 15 \ndias permanecendo então sem medicação pelo mesmo espaço de tempo (wash-out \n\n( \n( \n( \n( \n( \n( \n\\ \n( \n( \n( \n( \n( \nc \n( \n2 PACIENTES E MÉTODOS 13 \nperiod) a fim de detenninar especificamente o grau de hipertensão. Durante estas \nquatro semanas as pacientes foram examinadas semanalmente na UEG onde foram \nrealizadas as medidas da freqüência cardíaca e pressão arterial na posição supina e \nortostática após um período de repouso minimo de 15 minutos. Todas as pacientes \nforam orientadas a controlar a pressão arterial durante o intervalo das suas visitas \nhospitalares e caso apresentassem níveis de pressão sistólica;?: 180 mmHg e pressão \ndiastólica ;?: 140 mmHg deveriam dirigir-se ao setor de emergência do HCPA. \nNenhuma paciente apresentou níveis de hipertensão que necessitasse atendimento \nde urgência. \nNa quarta semana, após a confirmação da presença de HAS leve ou \nmoderada, foram solicitados os exames laboratoriais, de imagem e histológico \nabaixo descritos e iniciada a medicação anti-hipertensiva. A droga utilizada foi a \namlodipina, em uma dose inicial de 5 mg/dia, V.O. sendo esta aumentada \nsemanalmente até a estabilização da pressão arterial sistólica abaixo de 140 mmHg e \na pressão arterial diastólica abaixo de 90 mmHg. A partir deste momento, a \nposologia foi mantida fixa para cada paciente durante todo o período de tratamento \ne iniciada a terapia de reposição hormonal. \nDurante o tratamento as pacientes foram avaliadas clinicamente, todos os \nmeses. Os exames laboratoriais foram repetidos aos 3, 6, 9, 12 meses de tratamento \ne 3 meses após a suspensão do mesmo. A ultra-sonografla pélvica transvaginal, a \nhisteroscopia diagnóstica e a biópsia endometrial foram repetidas aos 6 meses e ao \nfinal dos 12 meses de tratamento. \n2.2.4 Tratamento Hormonal \nO 17-B estradiol, Oestrogel® (Besins-Iscovesco, France) foi administrado \nvia percutânea, em forma de gel hidroalcoólico contendo 0,6 mg de 17 f3 estradiol \npor grama , na dose de 1,5mg (2,5 mg de gel) por dia, em regime cíclico de 21 I 28 \ndias, durante 12 meses. As pacientes foram orientadas para aplicá-lo na região \nabdominal, entre a cicatriz umbilical e a inserção dos pelos pubianos, ou na face \n\n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n2 PACIENTES E MÉTODOS 14 \nanterior do braço, preferentemente no mesmo horário e à noite. Orientação \nespecífica foi dada para que não houvesse contato da área medicada com as mamas. \nA progesterona natural micronizada, Utrogestan® (Besins-Iscovesco, \nF rance), em forma de comprimido de 100 mg, foi utilizada por via vaginal em \nregime cíclico de 21 I 28 dias, durante 12 meses. As pacientes foram orientadas \npara que aplicassem o comprimido de progesterona natural no fundo vaginal, à noite \ne que permanecessem deitadas por pelo menos três horas após a aplicação do \nmesmo. \n\n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \nr· \n~ \n( \n( \n( \n( \nr \\ \n( \nc \nc \n( \n( \n( \n( \n( \nc c \nc \n( \n2 PACIENTES E MÉTODOS 15 \n2.3 MÉTODOS \n2.3.1 Exames Laboratoriais \nOs exames laboratoriais solicitados foram colesterol total, HDL, lipoproteína \nde baixa densidade (LDL), triglicerídeos, transaminase glutâmico oxalacética \n--(TGG}; · transamiÍutse-glutâtniarpirúVicà--trGP); fosfatase ·1llc~tfA-}, ·potássio~-\n-- _b~!!lªtó_çritq,._~b~mpglobina, ativi!Iacle._ de renina plasmática (.ARf), a!d.()_sterona, anti-\ntrombinalll, estradiol, uréia, creatinina, bilirrnbina total (BT), bilirrubina direta \n(BD), glicemia jejum, glicemia após 2h da ingestão de 75g de glicose, FSH e LH. \n2.3.2 Exames de Imagem \nF oram realizados ultra-sonografia pélvica transvaginal, mamo grafia bilateral, \ndensitometria óssea e ecocardiograma. \n2.3.3 Exame da Cavidade Uterina para Avaliação Histológica do Endométrio \nFoi realizado histeroscopia diagnóstica seguida de biópsia endometrial. \n2.3.4 Outros Exames \nExame de fundo de olho e eletrocardiograma. \n2.3.5 Coleta de Sangue e Preparo das Amostras \nTodas as pacientes foram orientadas a dirigirem-se à Unidade de \nEndocrinologia Ginecológica (UEG) às 7:30 horas, em jejum de pelo menos 12 \nhoras quando todas as coletas eram realizadas. Após, o material coletado era \nencaminhado ao Laboratório de Bioquímica do Hospital de Clínicas de Porto \nAlegre, onde o sangue era centrifugado a 3000 rpm durante 10 min e o soro \nestocado em frasco a - 20° C até a data das dosagens hormonais. \n\n( \n( \n( \ní \n\\ \n( \n(' \n\\ \n( \n( \nI \n\\ \n2 PACIENTES E MÉTODOS 16 \n2.3.6 Dosagens Hormonais \n2.3.6.1 Hormônio Folículo Estimulante e Hormônio Luteinizante \nAs amostras de soro foram encaminhadas ao Laboratório de \nRadioimunoensaio do HCP A onde foram dosados os hormônios FSH e LH pelo \nmétodo Ensaio Imunorradiométrico (IRMA) cujo fabricante é a BIODATA de \norigem italiana. O controle de qualidade para a dosagem dos referidos hormônios \npode ser observada na Tabela I. \nTABELA 1. Controle de qualidade para a dosagem do FSH e LH \nHormônio Perfil Intra-ensaio Perfil Entre-ensaio \nCV dose baixa 15,7% CV dose baixa 18,9% \nFSH CV dose média 8,1% CV dose média 12,7% \nCV dose alta 8,2% CV dose alta 10,8% \nCV dose baixa 15,7% CV dose baixa 18,9% \nLH CV dose média 7,9% CV dose média 12,7% \nCV dose alta 7,9% CV dose alta 10,9% \n2.3. 6.2 Estradiol \nO estradiol também foi dosado no Laboratório de Radioimunoensaio do \nHCP A pela técnica de Fluor- imunoensaio a tempo de resolução (DELFIA) tendo \ncomo fabricante W ALLAC e país de origem a Finlândia. A Tabela 2 mostra o \ncontrole de qualidade utilizado na dosagem do estradiol. \n\n( \n( \n( \n\\ \n( \n( \n( \n( \n2 PACIENTESEMÉTODOS l7 \nTABELA 2. Controle de qualidade para a dosagem do estradiol \nHormônio PERFIL INTRA-ENSAIO Perfil Entre-ensaio \nCV dose baixa 12,5% CV dose baixa 21,0% \nESTRADIOL CV'dose média 5,5% CV dose média 13,0% \nCV dose alta 9,6% CV dose alta 12,7% \n2.3. 7 Ultra-Sonografia Pélvica Transvaginal \nAs medidas da espessura endometrial foram realizadas sempre pelo mesmo \nultra-sonografista, tendo sido utilizado um aparelho de ultra-som da marca Toshiba, \nmodelo Sonolayer SSH- 140 A com sonda transvaginal de 6 MHZ de freqüência. \nO exame foi realizado após a paciente ter esvaziado a bexiga, em posição de \nexame ginecológico e precedido por um exame pélvico bimanual. O transdutor foi \nprotegido por um condom não lubrificado sendo a seguir recoberto por uma pequena \nquantidade de gel. \nO endométrio é identificado ao longo do eixo longitudinal do útero em um \nplano onde a cavidade endometrial é observada desde o canal cervical até a borda \ndo fundo uterino. Neste plano a maior espessura endometrial é medida através da \nmarcação das bordas mais externas do limite entre a mais alta ecogenicidade \nendometrial e a área hipoecogênica subjacente que representa a camada mais interna \nhipovascularizada do miométrio. \n2.3.8 Histeroscopia Diagnóstica \nTodas as histeroscopias foram realizadas pelo autor, com um histeroscópio \nde Hamou cuja camisa externa mede 5 mm de diâmetro e com uma ótica de 30 \ngraus. A fonte de iluminação foi de luz fria, da marca Storz com 150W. A distensão \nda cavidade uterina foi realizada com gás carbônico através de insuflador, \nMicrohisteroflator da marca Storz, em volume que variou entre 12ml- 45ml/min e \n\n2 PACIENTES E MÉTODOS 18 \npressão que não ultrapassou 90 mmHg. A maioria dos procedimentos ( 44 exames) \nforam realizados sem necessidade de qualquer tipo de anestesia. Em 7 pacientes foi \nfoi realizado anestesia local, via paracervical, injetando-se 1 O m1 de lidocaína a 1%, \n5ml em cada lado da cérvice (às 4 e 8 h). Seis exames foram realizados sob sedação \nanestésica endovenosa com fentanil 50-1 OOug, seguido de propofol 1-4 mg!Kg/peso \ne ventilação sob máscara quando necessário. Todos os procedimentos realizados \nforam registrados em um protocolo onde consta a descrição detalhada do canal \ncervical, cavidade uterina, aspecto endometrial e óstios tubários. Nos casos de \npólipos ou miomas endometriais estes foram biopsiados de forma dirigida e \nencaminhados para estudo anátomo-patológico. A exérese definitiva dos mesmos \ndeu-se após o término do estudo. \nO exame histeroscópico teve como objetivo o diagnóstico de patologias \nintracavitárias, principalmente a identificação de áreas endometriais de crescimento \nsuspeito ao longo da terapia de reposição hormonal. Assim, seguiu-se uma \nseqüência na realização do exame, quais sejam: estudo da mucosa endocervical, da \nmorfologia uterina, das regiões comuais e dos orificios tubários, do aspecto \nmacroscópico da mucosa endometrial seguido da medida de sua espessura e \nfinalmente da reavaliação do ístmo uterino e do estudo morfológico do canal \ncervical. \nO endométrio apresenta uma variação específica do ponto de vista \nmacroscópico segundo a fase do ciclo em que se encontre durante o menacme, o que \npermite uma classificação histeroscópica própria. No período pós menopáusico e na \nvigência de terapia de reposição hormonal combinada estas fases deixam de existir, \nlevando à necessidade de uma classificação mais simplificada que inclui as \ncategorias de endométrio atrófico, proliferativo e secretor (Tabela 3). A imagem \nfotográfica dos três principais achados histeroscópicos pode ser observada na \nFigura 1. \n\n( \n( \nI \n\\ \n( \n( \n2 PACIENTES E MÉTODOS 19 \nTABELA 3. Critérios para classificação endometrial ao exame histeroscópico \nEndométrio \nATRÓFICO \nPROLIFERATIVO \nSECRETOR \nCaracterísticas \nCavidade reduzida \n-'Coloração branco amaiêlada-'ou amarelo ocré~ -opãco. \nSuperficie lisa e uniforme com ausência de vasos e orifícios \nglandulares. Raros cistos de retenção. \nEspessura endometrial ausente. \nEndométrio hipotrófico de coloração avermelhada. \nZonas de pontilhado glandular ou cistos de retenção não \nuniforme, sugerindo endométrio proliferativo inicial porém com \nirregularidades na superficie. \nEspessura endometrial inferior a 3 mm. \nPresença de glândulas dilatadas de pequeno a médio tamanho, \nesparsas, com fase de maturação desigual, superficie irregular \nque podem contactar-se entre si. Endométrio de base amarelada, \nbrilhante, aveludado. \nEspessura de 5 mm. \nAdaptado de NJCOLA U, R.L. Tratado y Atlas de Histeroscopia, 1990. \n\n( \n( \n', \n( \n( \n( \n(A) \n(B) \n(C) \nFIGURA 1. Imagens fotográficas referentes a achado hlsteroscópico de endométrio \natrófico (A), proliferativo (B) e secretor (C). \n\n( \n2 PACIENTES E MÉTODOS UFRGS 21 \n2.3.9 Biópsia de Endométrio \nA biópsia de endométrio foi realizada sempre na terceira semana de \ntratamento de acordo com os parâmetros abaixo citados: \n-· -···Quando ahisteroscopia diagnóstica identificou uma área de· maior relevância \n·macroscópica-na cavidade uterina a biópsia foi realizada -de-fonna-dirigida através \nde uma pinça específica para biópsia da marca Storz, com abertura de 3 mm. \nQuando a histeroscopia diagnóstica apresentou um endométrio sem qualquer \nrelevância macroscópica, a biópsia foi realizada através de uma cureta fenestrada do \ntipo Sims, número O, coletando material de quatro quadrantes específicos: face \nanterior do corpo uterino, face posterior do corpo uterino, parede lateral esquerda do \ncorpo uterino e parede lateral direita do corpo uterino. \n2.3.10 Avaliação Histológica \n2.3.1 0.1 Inclusão e Corte \nAs amostras fixadas em formaldeído foram desidratadas em etano! a \nconcentrações crescentes, variando de 70% a 99% (6 x 60 min cada), depois imersas \nem xilol (2 x 60 min) e em duas parafinas a 60° (2 x 60). A seguir foram incluídas \nem blocos de parafina. Os blocos foram resfriados a cerca de -10° C e seccionados \nnum micrótomo em cortes de 4 micras de espessura que, dispostos num banho \naquecido, foram delicadamente transferidos para as lâminas de vidro. A seguir, as \nlâminas foram aquecidas em estufa a 60° C por 20 min para deixar escorrer o \nexcesso de parafma dos cortes histológicos. Uma lâmina de cada paciente foi \nsubmetida à coloração de rotina por hematoxilina-eosina para permitir a datação \nhistológica do endométrio. \n2.3.10.2 Datação das Biópsias Endometriais \nAs amostras endometriais coradas por hematoxilina-eosina foram analisadas \nindividualmente pelo autor e pela patologista segundo os critérios de Noyes para \ndatação histológica. As principais características observadas foram o formato do \nepitélio luminar, o tamanho, densidade e formato das glândulas endometriais, a \n\n( \n( \n2 PACIENTES E MÉTODOS 22 \nesp~~sw,:~ 4~1lsi9.ª5-l~ ___ e __ grau . de edema do estroma, a _ pre~ença . de vacúolos \nperiféricos no epitélio glandular e de secreção na luz das glândulas. Os critérios \ncorrespondentes a cada fase do ciclo menstrual estão sintetizados na Tabela 4. \n-~-----TABE:CA4~Cntéifos- pã.ra dataÇão da biópsia· end.ol:netrial \nEndométrio \nProliferativo Inicial \nProliferativo Intermediário \nProliferativo tardio \nPeriovulatório ou de Interfase \nSecretor inicial \nSecretor intermediário \nSecretor tardio \nEndométrio Menstrual \nCaracterísticas \nPoucas glândulas retas com epitélio luminar, cúbico \nnum estroma fusiforme e edemaciado. Artérias espirais \nretas e com parede fina. \n-Maior número de glândulas levemente tortuosas. \nEstroma fusiforme e edemaciado. Epitélio luminar -\npseudoestratificado e com inúmeras mitoses. \nPresença de glândulas endometriais tortuosas com \nepitélio luminar, altamente estratificado e estroma \ndenso. \nGlândulas tortuosas com vacuolização subnuclear focal \ne figuras mitóticas abundantes. Presença de glândulas \ncom vacuolização subnuclear difusa. \nGlândulas tortuosas com vacuolização subnuclear \ndifusa, algumas com pseudoestratificação, outras com \nvacuolização uniforme. Figuras mitóticas variáveis. \nEstroma edemaciado e não decidualizado. \nGlândulas tortuosas com epitélio luminar secretor não \nvacuolizado e com secreção luminar. Estroma \nedemaciado, não decidualizado. \nGlândulas tortuosas, com epitélio luminar secretor não \nvacuolizado. Estroma com graus variados de pré­\ndecidualização, iniciando ao redor das arteriolas \nespiraladas -14° dia pós ovulação - Menstruação \neminente e extensas zonas de hemorragia estremai, \nintersticial estão presentes. Glândulas secretoras com \nexaustão da secreção. \nCamada compacta desintegra-se e vêem-se mumeras \náreas de hemorragia. Glândulas endometriais com \naspecto estrelado e com exaustão da secreção. Dia 2 \nou 3 - desintegração da compacta e da maior parte da \nesponJosa. \nAdaptado de Noyes et a/. Dating the endometrial biopsy. Fertil. Steri/, 1950. \n\n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n2 PACIENTES E MÉTODOS 23 \n2.3.11 Índi~e d~ M~s~a Corpórea \nO índice de massa corpórea foi calculado pela fórmula peso (kg)/altura (m2). \n2.3.12 Análise Estatística \n2.3.12.1 Montagem do Banco de Dados \nTodas as informações obtidas foram armazenadas em um banco de dados \ndiretamente no pacote estatístico SPSS (Statistica/ Package for Social Sciences, \nversão 8.0) onde foram realizadas a limpeza dos dados (verificação e correção de \nerros). \nApós a elaboração do banco de dados foi realizada uma conferência manual \nde todas as informações do protocolo de registro de todas as participantes do estudo. \n2.3.12.2 Apresentação das Variáveis \nAs variáveis contínuas (idade, idade da menopausa, tempo de amenorréia, \níndice de massa corpórea e espessura endometrial) com distribuição simétrica foram \nmedidas através da média e desvio padrão. \nAs variáveis contínuas com distribuição assimétrica (FSH, LH e estradiol) \nforam descritas através da mediana e amplitude. \nAs variáveis: biópsia de endométrio, avaliação histeroscópica, com \nsangramento e sem sangramento no intervalo da TRH e com sangramento e sem \nsangramento durante a TRH são variáveis categóricas, descritas sob a forma de \nproporções. \n2.3.12.3 Transformações de Variáveis \nOs resultados da avaliação histeroscópica foram codificados uma vez que \ncada paciente poderia apresentar diagnósticos diferentes ao longo dos 12 meses de \ntratamento. Assim, foram criadas 5 categorias, quais sejam: \nO - pacientes que não realizaram exame histeroscópico \n1 - Endométrio atrófico \n\n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \nF \n\\ .. \nf \\ \n( \n( \n\\ \nc \n( \n( \n'·· \n( \n{. \n\\ \n( \nc \n( \n( \n( \nc·· \n( \nc \n(·. \n( \n( .. \n( \n2 PACIENTES E MÉTODOS \n2 - Endométrio. proliferativo \n3 - Endométrio secretor \n4 - Endométrio patológico \n2-1-\nDa· mesma forma os resultados das biópsias endometriais ( anátomo­\npatológico) também .foram codificados em 7 categorias: . \n1- Endométrio atrófico ·., \n2-\n3-\n4-\n5-\n6-\nEndométrio proliferativo inicial \nEndométrio proliferativo intermediário \nEndométrio proliferativo tardio \nEndométrio secretor inicial \nEndométrio secretor tardio \n7- Endométrio patológico \nA avaliação do sangramento vaginal, no intervalo da medicação e durante o \nuso do mesmo, consistiu em variáveis dicotômicas com a mesma codificação: \nO - Ausência de sangramento vaginal-- ~ .. \nI - Presença de sangramento vaginal \n2.3.12.4 Descrição Inicial na Linha de Base \nA verificação de pressupostos de normalidade e igualdade das variâncias foi \nrealizada com tabelas de freqüência para todas as variáveis de interesse e gráficos \n(histogramas, diagramas de caixa e de barras). Adicionalmente, esta fase serviu para \nidentificar possíveis erros de amplitude. \nO estradiol foi a única variável que apresentou valores muito extremos, que \nforam todos conferidos contra a fonte original. Durante a análise, foi realizada uma \ncorreção eliminando estes valores extremos, não tendo havido diferença nas \ncomparações que utilizavam a variável em sua forma bruta. Todas as análises \napresentadas neste trabalho consideram, portanto, a segunda forma (variável bruta). \n\n( \n( \n( \n( \n( \n( \n\\ \n2 PACIENTES E MÉTODOS 25 \n2.3.12. 5 Comparações Entre os Grupos \nPara as variáveis contínuas com distribuição normal foi utilizado o teste t \npareado (dois momentos). \nÀs variáveis contínuas com distribuição muito assimétrica (FSH, LH e \nEstradiol) foram aplicados testes não paramétricos: teste de·Friedman (para cinco \nmomentos diferentes) e~Wilcoxon (para dois momentos). \nNa comparação entre os dois grupos (com sangramento e sem sangramento) \nfoi utilizado o teste de Mann-Whitney para hormônios (FSH, LH e estradiol) e \nTeste t Student para as demais variáveis. \nPara estas comparações, foi considerado um alfa critico de 0,05. \n2.3.13 Considerações Éticas \nO protocolo do presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do \nHospital de Clínicas de Porto Alegre, processo número 94124 de novembro de \n1994. As pacientes foram devidamente informadas sobre os objetivos do estudo e \napós assinaram o termo de consentimento. \n\n3 RESULTADOS \n3.1 DESCRIÇÃO DA POPULAÇÃO ESTUDADA. \nO estudo incluiu vinte mulheres com idades variando entre 48 e 67 anos (57± \n5,0 anos), que tiveram menopausa natural entre os 41 e 62 anos (50 ± 5 anos) cujo \ntempo de amenorréia variou entre 1 e 25 anos (mediana de 4) e o índice de massa \ncorpórea entre 21,0 e 37,2 Kg/m2 (27,8 ± 4,0 Kg/m2 ). \nAs características clínicas, perfil hormonal e espessura endometrial das 20 \nmulheres que participaram do estudo antes do início da TRH estão descritas na \nTabela 5 e 6. \n3.2 VARIAÇÕES DAS CONCENTRAÇÕES HORMONAIS \nA Figura 2 representa a variação das concentrações de FSH antes do início da \nterapia de reposição hormonal, durante os meses 3, 6, 9 e 12 de tratamento e após três \nmeses do término do mesmo. A avaliação inicial mostrou uma concentração mediana \nde 71,05 mUI/ml (6,3 - 151,0 mUI!ml) a qual após o terceiro mês de tratamento \nmostrou uma redução para 27,25 mUI!ml (0,9- 91,0 mUI!ml), no sexto mês 25,70 \nmUI/ml (0,7 - 96,5 mUI/ml), no nono mês 30,25 mUI/ml (3,0 - 84,0 mUI/ml), no \ndécimo segundo mês 26,15 mUI/ml (2,3 - 84,4 mUI/ml) e retomando aos valores \niniciais após três meses do término da TRH, com uma mediana de 73,20 mUI/ml (44,4 \n- 115,0 mUI/ml). \nObserva-se que desde os pnmerros três meses de tratamento houve uma \ndiminuição importante dos níveis de FSH, porém com significância estatística nos \nmeses 6, 9 e 12 (p<0,001) Após o terceiro mês do término do tratamento os níveis \nhonnonais voltam a elevar-se a valores semelhantes aos anteriores ao uso da TRH. \n\n3 RESULTADOS 27 \nTABELA 5. Características clínicas das pacientes sob uso de amlodipina antes da \nterapia de reposição hormonal. \nPaciente Idade ld. Men TempoMen IMC PAS sup PASort PAD sup PADort \n(anos) (anos) (anos) •. (Kg/m2) (mmHg) (mmHg) (mmHg) (mmHg) \n1 61 41 20 24,6 142,6 141,2 85,2 88,4 \n2 63 51 12 34 159,7 143,2 90,7 82,2 \n3 61 51 10 25,5 163,7 150,2 81,5 80,2 \n4 50 48 2 32,6 119,3 119,3 82,6 80,0 \n5 67 42 25 30 163,4 159,7 94,7 90,1 \n6 59 57 2 26,3 145,0 133,5 89,0 82,5 \n( 7 60 50 10 30,8 167,1 159,5 98,6 100,5 \\ \n8 54 53 1 28,6 146,0 136,3 96,0 90,0 \n9 56 54 2 26,5 131,7 128,8 86,3 92,8 \n10 64 62 2 26,5 160,5 152,4 101,4 98,6 \n11 49 47 2 23,4 136,6 136,0 83,0 85,3 \n12 56 54 2 29,7 155,2 146,2 83,0 74,2 \n13 64 52 12 28 152,0 136,6 77,3 75,0 \n14 48 43 5 21 142,0 134,2 81,5 74,8 \n15 59 45 14 26,4 120,6 114,3 77,3 79,3 \n16 54 51 3 22,7 130,0 133,4 78,0 75,4 \n17 56 49 7 27,1 137,1 129,1 90,6 86,6 \n18 59 50 9 37,2 129,0 132,3 85,2 84,8 \n19 54 52 2 24,9 155,1 142,0 95,1 87,4 \n20 49 47 2 30,5 132,0 133,0 85,0 87,5 \nId. Men: idade de menopausa; Tempo Men: tempo de menopausa; IMC: índice de massa corpórea; PAS \nsup: pressão arterial sistólica, supina; PAS ort: pressão arterial sistólica, ortostática; P AD sup: pressão \narterial diastólica, supina; P AD ort: pressão arterial diastólica, ortostática \n( \n\n3 RESULTADOS 28 \n( \nTABELA 6. Perfil hormonal e espessura endometrial antes do tratamento de reposição \nhormonal. \nPaciente Estradiol (ng/ml) FSH (mUI!ml) LH (mUI/ml) Espes. end (mm) \n1 6,2 151 48,3 6 \n2 10,9 44,5 15,5 2 \n3 14,3 \n( \n21,7 12,3 4 \n4 16,6 76,8 28,6 3,5 \n5 10,2 68,6 14,2 4 \n6 5 60,5 24,5 4 \n7 6,9 100 21,1 9 \n8 5 76 23,4 5 \n9 6 67,2 28,3 4 \n10 7,8 91,6 18,1 8 \n11 23,1 82,4 36,5 7 \n12 14,5 50,9 26,6 4 \n13 13,7 61,8 29,1 3,5 \n14 10 80 39,3 2 \n15 12 76,8 38,9 7 \n16 1,9 138 58 7 \n17 9,6 6,3 9 5 \n18 11,9 51,4 15,5 5 \n19 11,5 73,5 41,5 4 \n20 5 50 18,5 7 \nEspes. end: espessura endometrial \n( \n( \n\n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n\\ \n3 RESULTADOS \nmUI/ml \n~r-----------------------------------------~ \no o \no o \n-m~--------~~----------------~~--------~ o 3 +3 meses \nsem tratamento \nFIGURA 2. Níveis séricos de FSH antes do início da TRH, aos 3, 6, 9, 12 meses de \ntratamento e 3 meses após a suspensão do mesmo. \nt (p < 0,001 em relação ao tempo 0). \n29 \nA Figura 3 apresenta a variabilidade dos níveis séricos de LH no tempo zero, \npré tratamento, durante os meses 3, 6, 9 e 12 da terapia de reposição hormonal e 3 \nmeses após o término desta. Os níveis hormonais pré-tratamento corresponderam a \numa mediana de 25,55 mUI/ml (9,0- 58,0 mUI/ml), reduzindo para 7,80 mUI/ml (0,1-\n31,0 mUI/ml) após os primeiros três meses de tratamento, 10,05 mUI/ml (0,7-37,2 \nmUI!ml) ao sexto mês, 13,90 mUI/ml (1, 1-31,0 mUI/ml) no nono mês e 11,80 mUI/ml \n(1,0-58,1 mUI/ml) aos doze meses. No terceiro mês após o término da TRH os valores \nde LH subiram para níveis correspondentes a uma mediana de 30,00 mUI!ml (19,1-\n162,0 mUI/ml). \nConstata-se que após o terceiro mês de tratamento a concentração de LH já \napresenta um diminuição a qual toma-se estatisticamente significativa aos seis meses e \n\n( \n( \n( \n( \n( \n3 RESULTADOS 30 \naos doze meses da reposição hormonal (p < 0,005). No terceiro mês após o término da \nTRH os níveis de LH voltam a subir de forma significativa. \nmUI/ml \n~~------------------------------------------~ \no \n-m~--~------------~~----~------------~--~ o 3 9 12 ~ +3 meses \nsem tratamento \nFIGURA 3. Concentrações séricas de LH antes do início da TRH, aos 3, 6, 9, 12 \nmeses de tratamento e 3 meses após a suspensão do mesmo. \n~ (p < 0,05 em relação ao tempo 0). \nNa Figura 4, pode-se observar a variação dos níveis séricos do estradiol antes \ndo início da terapia de reposição hormonal, durante a mesma nos meses 3, 6, 9 e 12 e \nno terceiro mês após o término do tratamento. O valor antes de iniciar a TRH foi de \numa mediana de 10,10 pgl ml (1,9- 23,1 pglml), elevando-se para 67,30 pglml (12,0-\n429,0 pg/ml) após o terceiro mês de reposição hormonal, para 94,30 pg/ml (9,4- 334,0 \npglml) aos 6 meses, 84,85 pglml (15,4- 321,0 pglml) aos 9 meses e 94,05 pglml (30, 1 \n- 725,0 pglml) aos 12 meses. Após o terceiro mês do término do tratamento os níveis \nséricos do estradiol baixam para uma mediana de 21,40 pglml (5,0- 61,6 pglml). \nO aumento do estradiol foi estatisticamente significativo dos 3 meses aos 12 \nmeses de tratamento (p< 0,001). \n\n3 RESULTADOS 31 \nNa Figura 4, pode-se observar a variação dos níveis séricos do Estradiol antes \ndo início da terapia de reposição hormonal, durante a mesma nos meses 3, 6, 9 e 12 e \nno terceiro mês após o término do tratamento. O valor antes de iniciar a TRR foi de \numa mediana de 10,10 pg/ ml (amplitude de 1,9-23,1 pg/ml), elevando-se para 67,30 \npg/ml (amplitude de 12;0 - 429,0 pg/ml) após o terceiro mês de reposição hormonal, \npara 94,30 pg/ml (amplitude de 9,4 - 334,0 pg/ml) aos 6 meses, 84,85 pg/ml \n(amplitude de 15,4 - 321,0 pg/ml) aos 9 meses e 94,05 pg/ml (amplitude de 30,1 -\n725,0 pg/ml) aos 12 meses. Após o terceiro mês do término do tratamento os níveis \nséricos do estradiol baixam para uma mediana de 21,40 pg/ml (amplitude de 5,0-61,6 \npg/ml). \nO aumento do Estradiol foi estatisticamente significativo dos 3 meses aos 12 \nmeses de tratamento (p< 0,001). \npglml \n800~--------------------------------------------~ \no \no \no \no o \no \n-~~---,~-----r------,-----~r-----~------~--~ o 12 ~ +3 \nsem tratamento \nmeses \nFIGURA 4. Variabilidade dos níveis séricos de estradiol antes do início da TRH, 3, 6, \n9, 12 meses de tratamento e 3 meses após a suspensão do mesmo. \ni (p < 0,001 em relação ao tempo 0). \n\n( \n( \n\\ \n( \n( \n\\ \n( \n3 RESULTADOS 32 \n( 3.3 AVALIAÇÃO DA ESPESSURA ENDOMETRIAL \n( \nA medida ultra-sonográfica da espessura endometrial está representada na \nFigura 5, sendo que a mesma foi medida antes do início da terapia de reposição \nhonnonal e durante os 6 e 12 meses após o início da mesma. A espessura média do \nendométrio foi de 5,05 ± 0,43mm antes de iniciar a TRH, passando para 5,53 ± 0,53 \nmm aos 6 meses de tratamento e 5, 77 ± 0,54 mm ao fmal dos 12 meses, não tendo \napresentado modificação estatisticamente significativa. \nmm \n~~------------------------------------------------------------------------------------~ \n12 \n10 \nO L-_._____. __________________ ~-----------------------~ \no 6 12 meses \nFIGURA 5. Avaliação ecográfica da espessura endometrial antes do início da \nTRH, aos 6 meses e 12 meses de tratamento. \n3.4 A V ALIAÇÃO HISTEROSCÓPICA DA CAVIDADE UTERINA \nA histeroscopia diagnóstica foi realizada três vezes durante a pesqmsa. A \nprimeira, antes do início da terapia de reposição hormonal, a segunda aos 6 meses e a \nterceira ao fmal dos 12 meses de tratamento. \nConforme demonstra a Figura 6-A, no tempo Inicial 6 (30%) pacientes não \nrealizaram o procedimento porém foram submetidas a biópsia de endométrio conforme \n\n( \nc \n( \n\\ \n( \n( \n( \n( \n3 RESULTADOS 33 \ncritérios previamente estabelecidos. Das demais 14 pacientes, 13 ( 65%) apresentaram \nendométrio do tipo atrófico e 1 ( 5%) endométrio com características proliferativas. \nAos seis meses de tratamento (Fig. 6-B) todas as pacientes foram submetidas ao \nprocedimento sendo que 13 ( 65%) apresentaram endométrio atrófico enquanto que 5 \n(25%) passaram a apresentar um endométrio do tipo proliferativo e 2 (1 0%) \nendométrio com características secretoras. \nAo final dos 12 meses de tratamento (Fig. 6-C) em 12 (60%) pacientes foi \ndiagnosticado endométrio atrófico, em 7 (35%) endométrio proliferativo e 1 (5%) \nendométrio de aspecto secretor. \nCinco pacientes apresentaram pólipo endometrial ao exame histeroscópico \ninicial não tendo apresentado modificações macroscópicas e histológicas no decorrer \ndos 12 meses da terapia de reposição honnonal. Após o término do tratamento as cinco \npacientes foram submetidas a polipectomia por via histeroscópica com comprovação \nanátomo-patológica. \nA \n65% \nl•sem exame • Atrófico OProliferatlvo I \nS% \nc \nB I• Secretor • Atrófico D Proliferativo I \n65% \n60% \nFIGURA 6. Achados endometriais sob visão histeroscópica (A) Antes de iniciar a TRH. (B) \nAos 6 meses. (C) Aos 12 meses de tratamento. \n\n( \n( \n( \n3 RESULTADOS \n3.5 A V ALIAÇÃO HISTOLÓGICA DAS BIÓPSIAS ENDOMETRIAIS \nAs biópsias de endométrio foram realizadas em todas as pacientes e em todos os \ntempos previstos no protocolo de pesquisa. Após o início da TRH a biópsia foi \nrealizada na vigência da terceira semana de reposição· hormonal. A Tabela 7 descreve \nos achados para o tempo inicial ( correspondeu as biópsias realizadas antes do início do \ntratamento) aos 6 meses e aos 12 meses de terapia de reposição hormonal. \nAs biópsias realizadas antes do início do tratamento apresentaram diagnóstico \nhistológico de endométrio atrófico em 95% das vezes correspondendo a 19 pacientes \nsendo que em 1 ( 5%) paciente o diagnóstico foi de endométrio proliferativo inicial. \nAos 6 meses de tratamento 11 (55%) pacientes permaneceram com o \nendométrio atrófico, enquanto que 4 (20%) apresentaram endométrio do tipo \nproliferativo inicial, 1 ( 5%) endométrio proliferativo intermediário, 2 ( 1 O%) com \nendométrio proliferativo tardio e 2 ( 10%) com endométrio do tipo secretor tardio (em \ndescamação ). \nAo término dos 12 meses de tratamento 11 (55%) pacientes apresentaram \ndiagnóstico de endométrio atrófico, 7 (35%) pacientes diagnosticou-se endométrio do \ntipo proliferativo inicial, 1(5%) proliferativo intermediário, 1 (5%) paciente com \nendométrio secretor inicial. \n3.6 VARIAÇÃO DO ÍNDICE DE MASSA CORPÓREA \nO índice de massa corpórea, representado na Figura 7, foi de 27,81 ± 3,96 \nKg/m2 antes do início da TRH e 28,08 ± 4,68 no fmal dos 12 meses do mesmo, não \napresentando modificações estatisticamente significativas. \n3.7 AVALIAÇÃO DO PADRÃO DE SANGRAMENTO \nA Figura 8-A representa o comportamento das 20 mulheres quanto a presença \nou não de sangramento durante a terapia de reposição hormonal. O sangramento que \nocorreu no intervalo da medicação foi considerado como \"sangramento de privação\" \nenquanto o que ocorreu na vigência da mesma foi denominado como \"escape\". \n\n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \nc \n( \nc \n( \n( \nc c \n( \n( \n( \n3 RESULTADOS 35 \nComo mostra a figura 8-A, 14 pacientes apresentaram algum tipo de \nsangramento em três ocasiões ou mais, independentemente se esta ocorreu no intervalo \nda medicação ou durante o uso da mesma. Estas pacientes foram consideradas como \napresentat1do sangramento \"freqüente\". \nAs 6 .. pacientes ·que sangraram 2 vezes ou menos durante todQ o tratamento \nforam consideradas como apresentando sangramento \"raro ou ausente\". \nNo grupo \"freqüente\" (14 pacientes), a paciente que sangrou menos apresentou \nquatro \"sangramentos de privação\" e um \"escape\" enquanto a que sangrou mrus vezes \napresentou onze \"sangramentos de privação\" e nove \"escapes\". \nDas 6 pacientes do grupo \"raro ou ausente \" duas não sangraram durante todo o \ntratamento, duas apresentaram um \"sangramento de privação\", uma apresentou dois \n\"sangramentos de privação\" e uma teve apenas um \"escape\". \nA Figura 8-B compara os dois grupos ( \"freqüente\" e \"raro ou ausente\") quanto \nao sangramento de privação analisando a idade das pacientes, o índice de massa \ncorpórea e o tempo de menopausa. As pacientes do grupo \"freqüente\" apresentaram \numa idade média de 58,1 ± 1,3 anos, um IMC de 29,1 ± 1,1 Kg/m2 e um tempo médio \nde menopausa de 6,3 ± 1,3 anos. As pacientes do grupos \"raro ou ausente\" \napresentaram uma idade média de 55,0 ± 2,6 anos, um IMC de 24,6 ± 1,1 Kg/m2 e um \ntempo médio de menopausa de 3,8 ± 1,3 anos. Ao compararmos os dois grupos para as \nvariáveis do estudo, apenas o índice de massa corpórea foi estatisticamente diferente \n(p< 0,05). \nTABELA 7. Avaliação histológica das biópsias endometriais antes de iniciar a TRH \n(inicial), aos 6 meses e 12 meses de tratamento. \nTempo Atrófico Proliferativo Secretor \nInicial Intermediário Tardio Inicial Intermediário Tardio \nInicial 19 1 \n6 meses 11 4 1 2 2 \n12 meses 11 7 1 1 \nTotal 41 12 2 2 1 2 \n\n3 RESULTADOS \nIMC \nm~----------------------------------------------------~ \nO• \nroL---------------,---------------------~--------------~ \n6 12 meses \nFIGURA 7. Representação do índice de massa corpórea antes do início da \nTRH e ao término dos 12 meses de tratamento. \n36 \n\nFIGURA 8. (A)- Apresentação do padrão de sangramento das 20 pacientes ao longo dos 12 meses de tratamento. \n(B)- Comparação entre os grupos que apresentaram sangramento \"freqüente\" e \"raro ou ausente\" \nquanto a idade, imc e anos pós-menopausa. \n\n( \n( \n( \n{ \n\\ \n4 DISCUSSÃO \nOs dados apresentados neste trabalho fazem parte de um estudo mais amplo que \nbuscou caracterizar um esquema de reposição hormonal com hormônios naturais e em \ndoses específicas como alternativa para pacientes com fatores de risco cardiovascular, \nno caso, a hipertensão arterial sistêmica. Neste sentido, os dados referentes aos \naspectos cardiovasculares e alterações metabólicas foram já apresentados (SPRITZER \net a/.1996, SPRITZER et al., 1998 ) e demonstraram a segurança deste esquema de \nTRH sobre níveis pressóricos, concentrações séricas de lipídios e avaliação \necocardiográfica. \nNo presente estudo, procuramos avaliar especificamente a efetividade deste \nesquema de TRH do ponto de vista clínico e hormonal, bem como testar se a adição da \nprogesterona natural micronizada, nas doses utilizadas, permitiria uma contraposição \nefetiva do estímulo proliferativo endometrial ao estradiol percutâneo. \nA amostra do estudo incluiu vinte mulheres com idades variando entre 48 e 67 \nanos (57 + 5,0 anos), que tiveram menopausa natural entre os 41 e 62 anos (50± 5 \nanos) cujo tempo de amenorréia variou entre I e 25 anos (mediana de 4) e todas com \nútero e ovários íntegros. Esta amostra apresenta uma heterogeneidade quanto a idade \ndas pacientes, a idade da menopausa e o tempo de amenorréia incluindo assim \npacientes em pós-menopausa recente e tardia quando comparado com estudos prévios \nque utilizaram o 17 p estradiol percutâneo (LYNERAS et al., 1981; MAUVAIS­\nJARVIS et al., 1982; HOLST et al., 1983; DE LIGNIERES et al., 1986; MORJANI et \nal., 1991; SCOTT et al., 1991; OSÓRIO, VITOLA, SPRITZER, 1992). Em relação ao \níndice de massa corpórea, 1 O pacientes apresentaram-se dentro dos parâmetros de \nnormalidade (até 27 Kg/m2 ), 5 pacientes foram classificadas como-sobrepeso (27-30 \n\n( \n( \nl \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n' \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n\\ \n( \n( \n( \n4 DISCUSSÃO 39 \nKg/m2) e 5 pacientes foram consideradas obesas (>30 Kg/m2). Como característica \nespecífica e comum a todas, apresentavam hipertensão leve a moderada, controladas \npor amlodipina ao iniciar a terapia de reposição hormonal. Estas características são \nsemelhantes a estudos previamente realizados, incluindo mulheres hipertensas, onde o \n17 ~ estradiol percutâneo foi utilizado (PHILIPPE et ai., 1993; L YNERAS et ai., \n1981, HOLST et ai, 1983, WENDER, VITOLA, SPRITZER, 1997). \nAssim, o 17 ~ estradiol percutâneo, na dose de 1,5 mg/dia foi associado à \nprogesterona natural micronizada, via vaginal, 100 mg/dia, em forma sequencial de \n21128 dias, durante 12 meses. No que se refere à dose de 17 ~ estradiol percutâneo, \nestudos prévios realizados em mulheres normotensas demonstraram que a terapia de \nreposição com estrogênio natural por via não oral não modificou ou até reduziu os \nníveis tensionais ( HASSAGER et ai.,1987). Mais recentemente, nosso grupo de \npesquisa confirmou os mesmos achados numa amostra de mulheres climatéricas \nhipertensas tratadas durante 3 meses (OSÓRIO, VITOLA, SPRITZER, 1992; \nWENDER, VITOLA, SPRITZER, 1997). \nA utilização de progestogênios no tratamento de reposição hormonal do \nclimatério associada aos estrogênios é amplamente difundida, embora haja \ncontrovérsias sobre as vantagens I riscos das diferentes moléculas. Pouco é conhecido \nsobre o uso de progesterona natural em doses menores do que 200 mg/dia durante 12-\n14 dias/mês, em relação à proteção do endométrio, embora sua inocuidade sobre os \naspectos metabólicos e cardiovasculares esteja bem estabelecida ( PEPI TRIAL, 1995; \nGUNNAR et ai., 1979; ROSANO et ai., 1996). \nDE LIGNIERES et ai. (1986), estudaram de forma comparativa os efeitos \nmetabólicos de estrogênios conjugados por via oral e 17 ~ estradiol percutâneo \nassociados ao acetato de medroxiprogesterona ou progesterona micronizada. Os \nautores demonstraram que a progesterona micronizada, na dose de 200 mg/d durante \n15 dias, não reduzia o efeito benéfico dos estrogênios conjugados sobre os lipídios e \nfrações como acontece com o MP A. Entretanto, no grupo que utilizou o 17 ~ estradiol \npercutâneo ocorreu uma redução destes efeitos metabólicos com a adição de \nprogesterona micronizada ao tratamento estrogênico. Por esta razão, tratando-se de \n\n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n\\ \n( \n/ \n\\ \n( \n\\ \n( \n4 DISCUSSÃO 40 \npacientes com maior risco cardiovascular, procurou-se utilizar uma dose mensal de \nprogesterona micronizada menor em cerca de 25% que a dose tradicional. \nA dose de 100 mg/dia, por via oral, foi utilizada por GILLET et al. (1994), \nPHILLIPE et a/. (1993), NILLIUS & JOHANSSON (1971) e GLAEZENER, BAILEY, \nHULL ( 1985) com a intenção de diminuir os efeitos colaterais da progesterona \nmicronizada, uma vez que na dose preconizada até então por LANE (1989), estes \npodem ser .de grande importância. Aproximadamente 30% das pacientes apresentam \nsonolência (WIITTEHEAD, HILLARD, CROOK, 1990), e outros como vertigens (DE \nLIGNIERES & VINCENS, 1982), efeitos hipnóticos (ARAFAT et a/., 1988) e \nsíndrome de tensão pré-menstrual \"like\" com mastalgia, edema, ansiedade, \nirritabilidade e depressão (WHITEHEAD, HILLARD, CROOK, 1990). Estes efeitos \nsão minimizados com a utilização da via vaginal, principalmente o efeito hipnótico. \nA TRH utilizando estrogênios naturais por via não oral vem sendo usada há \ncerca de 10 anos. Vários estudos, como os de HASSENGER e/ al. (1987), MORJANI \net a/. (1991) e SCOTT et a/. (1991), tem mostrado a efetividade do uso do 17 J3 \nestradiol administrado pela via percutânea quanto ao aumento dos níveis séricos de \nestradiol e a diminuição dos níveis de gonadotrofinas. SITRUK-WARE (1986), \nutilizando a via de administração percutânea na dose diária de 1,5mg de 17 J3 estradiol \nsob forma de gel, demonstrou concentrações séricas de E2 que variaram entre 50 a 11 O \npg/ml. Nossos achados confirmam estes estudos sendo que o efeito inibitório máximo \ndo 17 J3 estradiol sobre a secreção do FSH no presente trabalho deu-se nos meses 6, 9 \ne 12 (p < 0,001) após o início da TRH. O LH também apresentou uma diminuição \ndesde os primeiros três meses de tratamento, porém a diminuição máxima deu-se aos 9 \ne 12 meses (p < O, 005). O estradiol apresentou aumento estatisticamente significativo \n(p < O, 00 1) desde os primeiros 3 meses de tratamento, atingindo níveis que \ncorrespondem a fase folicular em mulheres no menacme. Ao avaliarmos isoladamente \nas dosagens do estradiol, observamos que 7 dosagens foram muito elevadas em relação \nàs demais, chegando a atingir um máximo de 725,0 pg/ml. Uma das explicações para \neste achado pode estar relacionada ao local de aplicação do gel. As pacientes foram \norientadas para aplicarem o gel na região abdominal, entre a cicatriz umbilical e a \n\n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \niH b li o hHH~ \ninserção dos pelos pubianos, ou na face anterior do braço, preferentemente no mesmo \nhorário e à noite. É possível que ao aplicarem o gel o fizeram em uma região do braço \nmuito próximo ao local da punção venosa para a coleta do sangue, assim como em \nhorário diferente do previamente determinado, de forma que alterou o resultado dos \nmesmos. Este achado e justificativa também é relatado em outro estudo prévio \n(HIRVONEN, 1997). \nA relação estrona : estradiol, um marcador do efeito biológico do estrogênio \nutilizado em TRH, não pôde ser analisada uma vez que por razões técnicas a estrona \nnão pôde ser dosada. \nEm relação ao índice de massa corpórea não houve modificação \nestatisticamente significativa quando as pacientes foram comparadas antes e após o \ntérmino do tratamento. Estes achados vêm confmnar os resultados do PEPI TRIAL \n(1995), que contou com a participação de 875 mulheres e analisou os efeitos do \nestrogênio e do estrogênio associado à progesterona sobre os fatores de risco para \ndoença cardiovascular em mulheres pós-menopáusicas. Cinco grupos de mulheres \nforam estudadas de forma que o grupo I usou placebo; o grupo 11, estrógeno eqüino \nconjugado (CEE), 0,625 mg/dia; o grupo III, CEE 0,625 mg/dia mais MPA 10 mg/dia \ndurante 12 dias do mês; o grupo IV, CEE 0,625 mg/dia mais MPA 2,5mg/dia contínuo \ne o grupo V, CEE 0,625 mg/dia mais progesterona micronizada cíclica, 200 mg/dia \ndurante 12 dias no mês. Após 3 anos de estudo concluíram que todas as mulheres \nganharam peso sendo que as mulheres que usaram placebo apresentaram um ganho \nmédio maior (2, 1 Kg) do que as mulheres que utilizaram a TRH. Entre as pacientes \nque utilizaram medicação hormonal, o menor ganho médio (0, 7 kg) ocorreu nas que \nutilizaram o CEE 0,625 mg/dia, contínuo, porém não houve diferença estatisticamente \nsignificativa entre as que utilizaram os outros esquemas de reposição. \nA análise do endométrio das vinte pacientes em estudo foi realizado através de \numa associação de métodos diagnósticos. Assim, a ultra-sonografia pélvica \ntransvaginal, a histeroscopia diagnóstica seguida de biópsia e o estudo anátomo­\npatológico, considerado o padrão ouro, foram os métodos utilizados. \n\n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n4 DISCUSSÃO 42 \nA medida da espessura endometrial pela ultra-sonografia transvaginal dá-se pela \nfacilidade da colocação do transdutor de alta freqüência o mais próximo possível do \nútero, permitindo assim uma melhor resolução. Após a identificação do eixo \nlongitudinal do útero, do canal cervical ao fundo uterino, escolhe-se o local de maior \nespessura endometrial para ser medido. O marcador do ultra-som é colocado em ambas \nbordas externas do endométrio altamente ecogênico junto ao limite da área \nhipoecogênica que representa a borda interna hipovascular do miométrio, e então \nrealizada a medida incluindo o conteúdo da cavidade (KARLSSON et a/., 1994; \nLEHTOVIRTA et al., 1987; GRANBERG et al., 1988). \nAs medidas da espessura endometrial pela ultra-sonografia pélvica transvaginal \ndas 20 mulheres do nosso estudo, não apresentaram modificações estatisticamente \nsignificativas quando comparadas nos tempos O, antes de iniciar o tratamento, aos 6 e \n12 meses de TRH. \nDesde que a ultra-sonografia transvaginal para a medida da espessura \nendometrial foi aceita como um método para excluir a patologia do endométrio, houve \na necessidade de se estabelecer um ponto de corte a partir do qual este risco é baixo. \nTrabalhos iniciais de mulheres assintomáticas na pós-menopausa foram publicados \nrelacionando este ponto de corte como sendo de 3,2 mm de espessura (GRANBERG et \nal., 1991; OSMERS, VÓLKSEN, SCHAUER, 1990; NASRI et al., 1991; VARNER et \nal., 1991). Em um estudo randomizado de 364 mulheres pós-menopáusicas sem uso de \nqualquer medicação honnonal (GRANBERG et a/1996), 328 (90%) mulheres tinham \num endométrio ::::;; 4 mm, 25 (7%) tinham uma espessura entre 5 a 7 mm, e 11 (3%) \ntinham uma espessura endometrial ~ 8 mm. Utilizando os mesmos pontos de corte para \nmulheres pós-menopáusicas na vigência de TRH foi, respectivamente, 49%, 42% e \n9%. A critica a esta publicação é que não foi realizado nenhum tipo de investigação \ncitológica ou histológica do endométrio para confrontar os achados. Atualmente, \nbaseado em estudos de mulheres com sangramento pós-menopáusico onde a ultra­\nsonografia e a amostragem endometrial por curetagem uterina foram realizados, aceita­\nse como normal, a espessura endometrial de até 4 mm. A análise estatística para o \ncálculo de probabilidade de patologia endometrial mostrou um risco de 5,5% quando o \n\n( \n\\ \n( \n( \n4 DISCUSSÃO 43 \nendométrio mediu s 4 mm de espessura passando para 8,5% quando esta foi s 5 mm \n(KARLSSON et a/., 1995). Com base nestes dados sugere-se como rastreamento de \npatologia endometrial em pacientes na pós-menopausa sem sangramento a medida \nendometrial ultra-sonográfica de 5 mm ou menos (GRANBERG et a/., 1996). \nA histeroscopia diagnóstica seguida de biópsia diagnosticou pólipo endometrial \nem 5 (~?!'~-p~ci':~!e,s~ Quando comparado este achado individualmente com a medida \nda espessura endometrial pela ultra-sonografia inicial apenas uma paciente teve \nendométrio de 4 mm e que correspondeu na avaliação histeroscópica ao menor pólipo \ndiagnosticado, medindo menos do que 5 mm em seu maior diâmetro. As outras quatro \npacientes apresentaram um endométrio inicial que variou entre 5 a 8 mm de espessura. \nA espessura inicial do endométrio não diferiu significativamente entre as pacientes \ncom e sem pólipo. Todos os pólipos tiveram diagnóstico de benignidade pelo exame \nanátomo-patológico e foram ressecados por via histeroscópica após o término do \ntratamento pois apesar da malignização de um pólipo endometrial ser bastante rara, em \ntomo de 0,6% (SALM, 1972), estudos têm demonstrado uma correlação significativa \nentre a presença de pólipos endometriais e sangramento uterino (SUGIMOTO, 1975) \nassim como câncer de endométrio (PETTERSSON et a/., 1985; ARMENIA, 1967). \nApesar da histeroscopia não ser o método mais adequado para a medida da \nespessura do endométrio, esta pode ser realizada com maior precisão quando este \nmedir menos de 5 mm, uma vez que a forma de medi-lo é através da comparação \nentre o diâmetro da óptica utilizada (5mm) com a altura do endométrio. Ao contrário \nda ultra-sonografia, em todas as histeroscopias realizadas o endométrio foi menor do \nque 4 mm de espessura. Mesmo após o 6~ e o 12~ mês de TRH, o mesmo permaneceu \natrófico, observando-se apenas a presença de glândulas mais ou menos dilatadas, \ndistantes, não formando um tecido de continuidade, localizadas principalmente nas \nparedes anterior e posterior do corpo uterino, e mais próximas do fundo. Este achado, \nque não encontra concordância com o exame ultra-sonográfico, pode ser explicado \natravés de trabalho realizado por KARLSSON et a/. (1994), onde foi comparada a \nmedida da espessura endometrial por ultra-sonografia transvaginal com a medida \nendometrial feita pelo patologista imediatamente após a histerectomia. O principal \n\nc .. \nc \n( \n( \nc \n( .. \n( \n(' \n( \n( \n( \n(. \n( \nc \n( \nc \n('' \nc \n( \n( \n( \nc \n( \nc \n( \n( \n( \n\\, \n( \nc \nc \n( \n( \n4 DISCUSSÃO 44 \nfator de discordância deu-se pelo fato de que a TVS para medir a espessura \nendometrial, utilizando a medida entre as duas bordas, inclui a cavidade uterina e seu \nconteúdo, como a ·presença de fluídos e processos expansivos como pólipos e \nmiomas. Da mesma forma que o :patologista, respeitando as diferenças de técnica, na \nhisteroscopia diagnóstica a medida da espessura endometrial também não inclui o \nconteúdo da cavidade uterina, explicando assim a :não concordância entre os dois \nmétodos. \nApós o término do exame histeroscópico diagnóstico, foi realizada a biópsia de \nendométrio de todas as pacientes. Quando se encontrava uina zona de maior relevância \nmacroscópica, esta era biopsiada de forma dirigida seguida de reavaliação \nhisteroscópica. Quando a histeroscopia não mostrava nenhum local \nmacroscopicamente diferente, a biópsia era feita com uma cureta do tipo Sims, número \nO, na parede uterina anterior, parede uterina posterior, parede lateral direita e parede \nlateral esquerda do corpo uterino. A escolha da histeroscopia diagnóstica para a \nidentificação do local mais adequado para a realização da biópsia, foi baseada em \nvários estudos que demonstraram achados falso-negativos entre 2 e 6% para \ndiagnóstico de câncer endometrial e hiperplasia de endométrio quando esta coleta foi \nrealizada por curetagem uterina (MAC KENZIE, BffiBY, 1978; GRIMES, 1982; \nWORD, GRA VLEE, WIDEMAN, 1958; VUOP ALA, 1977; STOCK & KANBOUR, \n1975). Uma das razões para esta baixa acurácia em diagnosticar patologia endometrial \npela curetagem uterina foi demonstrada por SOTCK & KANBOUR (1975). Eles \nprovaram que em aproximadamente 60% das mulheres submetidas a curetagem uterina \npreviamente à histerectomia, menos da metade da cavidade uterina era curetada. Isto \ntambém é verdadeiro para métodos menos invasivos, tais como a coleta de endométrio \npela cureta de Vabra ou Pipelle (KOONINGS, MOVER, GRIMES, 1990; VUOPAiA, \n1977). \nA avaliação histológica mostrou que antes do início do tratamento 19 pacientes \ntinham endométrio atrófico, enquanto uma apresentara endométrio proliferativo. Aos 6 \nmeses de TRH, 11 pacientes permaneciam com endométrio atrófico, 4 pacientes com \nendométrio proliferativo inicial, uma paciente com proliferativo intermediário, 2 \n\n( \n( \n4 DISCUSSÃO 45 \npacientes com proliferativo tardio e 2 pacientes com endométrio secretor tardio, \nmostrando uma resposta endometrial ao esquema hormonal utilizado. Ao término dos \n12 meses de tratamento, 11 pacientes apresentaram endométrio atrófico, 7 pacientes \nendométrio proliferativo inicial, uma paciente proliferativo intermediário e uma \npaciente endométrio secretor inicial. \nSe compararmos somente o tempo inicial com o término do tratamento, \nconstatamos que 11 (55%) pacientes encerraram o estudo com endométrio atrófico. \nDestas, 6 (30%) pacientes permaneceram com atrofia endometrial durante todo o \nestudo, enquanto 5 (25%) pacientes apesar de terem apresentado modificações \nhistológicas aos 6 meses também atrofiaram o endométrio até o término do tratamento. \nAs outras 9 pacientes apresentaram modificações histológicas que mudaram de \ndiagnóstico aos 6 e 12 meses da terapia de reposição, porém não foi observado em \nnenhuma paciente uma evolução endometrial progressiva no sentido endométrio \natrófico, para endométrio proliferativo inicial e endométrio proliferativo tardio. Da \nmesma forma nenhuma biópsia diagnosticou qualquer tipo de hiperplasia endometrial \nou câncer de endométrio. A ausência de uma evolução proliferativa progressiva sugere \na ação biológica protetora da progesterona na inibição do efeito proliferativo do \nestradiol a nível endometrial. \nGILLET et a/. (1994) e PHILIPPE et a/. (1993), utilizaram dois esquemas \nsemelhantes de reposição hormonal com o estradiol percutâneo 1,5mg/dia associado a \nprogesterona micronizada 100 mg/dia, por via oral, em forma seqüencial de 21:28 dias \ne 25 dias calendário/mês. O estudo de Gillet observou 98 pacientes, durante 6 meses \nde tratamento, sendo que 87 destas utilizaram a medicação no esquema de 25 dias \ncalendário/mês, enquanto nas 11 restantes o esquema foi 21:28 dias. No trabalho \nmulticêntrico de Philippe, foram acompanhadas 78 pacientes, durante um período que \nvariou entre 5 e 13 meses, sendo que 71 utilizaram o esquema de 25 dias \ncalendário/mês e 7 o esquema 21 :28 dias. Ambos trabalhos diferem do nosso protocolo \nquanto ao tempo de duração, a avaliação endometrial por ultra-sonografia prévia e \ndurante o tratamento e a biópsia endometrial que foi coletada por cureta de Novak ou \npipeta de Cornier, somente uma vez, em média aos 6 meses após o início da TRH. A \n\n( \n( \n\\. \nf \\ \n( \n\\ \n4 DISCUSSÃO 46 \navaliação histológica endometrial de ambos estudos também obedeceu uma \nclassificação diferente da nossa. Levando em consideração o número de mitoses I 1000 \ncélulas glandulares e a medida do diâmetro glandular o endométrio foi classificado em \n4 grupos: endométri() atrófico ou sub atrófico, quiescente ou inativo, pouco ativo e \nsecretor marginal. A avaliação de ambos estudos não mostrou diferença entre os \nesquemas utilizados e foi: endométrio atrófico I sub atrófico 3,8%, endométrio inativo \n61,5%, endométrio pouco ativo 23,1% e endométrio secretor parcial 7,7%. Em 3,8% \ndos exames o material foi insuficiente ou inadequado. Nenhum caso de hiperplasia ou \ncâncer endometrial foi diagnosticado, assim como, nenhum endométrio atingiu o nível \nde proliferação de uma fase proliferativa tardia de um ciclo normal. Apesar das \ndiferenças com o nosso trabalho, a avaliação histológica endometrial demonstrou que a \nprogesterona micronizada em doses baixas, na forma utilizada, contrapõe de forma \neficiente a proliferação endometrial induzida pelo estradiol. O PEPI TRIAL ( 1996), \ncom duração de 3 anos, avaliou os efeitos da TRH sobre a histologia endometrial em \nmulheres na pós-menopausa, comparando o uso de placebo, uso contínuo de CEE \n0,625 mg/dia, CEE 0,625 mg/dia associado a 10 mg/dia de MPA durante 12 dias/mês, \nCEE 0,625 mg/dia associado a MP A 2,5 mg/dia contínuo e CEE 0,625 mg/dia \nassociado a 200 mg/dia de progesterona micronizada durante 12 dias/mês. Todos os \ngrupos foram submetidos a biópsia de endométrio antes do início do esquema proposto \ne uma vez ao ano nos 3 anos seguintes. Os resultados demonstraram a presença de \nalgum tipo de hiperplasia em 62,2% das pacientes que usaram o CEE 0,625mg/dia, ao \ntérmino do terceiro ano. Quando analisadas estas pacientes isoladamente ao longo dos \n3 anos a hiperplasia foi diagnosticada em 21,0% no primeiro ano, 24,4% no segundo e \n16,8% no terceiro ano de tratamento. Quando comparado o grupo de pacientes que \nusou placebo ou qualquer outro esquema de estrogênio e progesterona acima descrito, \na incidência de hiperplasia foi menor do que 2%. Concluem que os esquemas \nutilizados de estrogênio e progesterona foram efetivos em preverur a hiperplasia \nendometrial. Citam também que outros estudos utilizando o CEE 0,625 mg/dia \nassociado a MPA na dose de 5mg/dia e 10 mg/dia, durante 14 dias/mês, também \nconferem a mesma proteção, assim como, a associação desta dosagem estrogênica com \n\n( \n( \n( \n\\ \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n4 DISCUSSÃO 47 \n2,5 mg ou 5 mg/dia dado de forma contínua, durante 1 ano (WOODRUFF & PICKAR, \n1994). \nQuando avaliamos o padrão de sangramento, as 20 mulheres do estudo podem \nser divididas em dois grupos, quais sejam: sangramento \"freqüente\" e sangramento \n\"raro ou ausente\". Do_ grupo freqüente, fizeram parte 14 (70%) pacientes as quais \napresentaram algum tipo de sangramento em três ocasiões ou mais, independente se \neste ocorreu no intervalo da medicação ou durante o uso da mesma. Apenas uma \npaciente apresentou somente sangramentos de privação sendo que as demais também \napresentaram sangramento de escape. \nO grupo \"raro ou ausente\", contou com 6 (30%) pacientes que sangraram 2 \nvezes ou menos durante todo o tratamento. Destas, somente 2 pacientes apresentaram \namenorréia. \nAo compararmos os dois grupos para as variáveis do estudo, apenas o índice de \nmassa corpórea foi estatisticamente diferente (p< 0,05). \nEsta diferença pode ser associada ao fato das pacientes mms obesas \napresentarem uma diminuição da proteína ligadora de hormônios sexuais (SHBG), e \ncom isso, um aumento do estradiollivre, que efetivamente é o estrogênio mais ativo. \nOutra hipótese, associa-se ao fato das pacientes obesas apresentarem uma maior \nquantidade de tecido adiposo onde ocorre a aromatização periférica dos hormônios \nproduzidos pelos ovários e supra-renais elevando assim os níveis séricos de estrona. \nQuando comparamos os nossos resultados com os estudos de GILLET et al. \n(1994) e PHILIPPE et al. (1993), também encontramos diferenças. Gillet refere \nausência de sangramento cíclico ou escape em 73,3% das pacientes aos 3 meses de \nTRH e 82, 1% ao término dos 6 meses. Philippe demonstrou uma incidência de \namenorréia em 92,3% e 91,6% das pacientes aos 3 e 6 meses de tratamento \nrespectivamente. A incidência de escape diminuiu gradativamente do 1 o ao 6° mês de \ntratamento atingindo 8,2% ao término deste. Conclui Philippe que a resposta \nendometrial obtida com este esquema de reposição hormonal correlaciona-se com a \npresença gradativa de amenorréia. \n\n( \n( \nf \n\\ \n( \n4 DISCUSSÃO 48 \nApesar de não dispormos dos dados em relação ao IMC das pacientes dos \nreferidos estudos é bem possível que esta variável, como demonstrado anteriormente, \npossa de alguma forma ter contribuído para a maior incidência de sangramento no \nnosso estudo, uma vez que 10 (50%) pacientes encontram-se na faixa entre sobre peso \n'J -·-\n(5) e obesidade (5). Assim, com um nível estrogênico mais elevado induzindo um \nefeito proliferativo mais persistente ou mais intenso sobre o endométrio necessitamos \nde um tempo mais prolongado para que a progesterona se contraponha a esta ação e \nconsequentemente leve à atrofia endometrial e amenorréia. \nPara entendermos melhor os sangramentos de privação ou de escape, asst.m \ncomo a proteção endometrial alcançada durante a terapia de reposição hormonal \nseqüencial que utilizamos, estudos posteriores necessitam ser realizados levando em \nconsideração as inúmeras variáveis que podem interferir no desencadeamento deste. \nAssim, MOYER et a/. (1993) e DE LIGNIERES & DE MOYER (1993), demonstram \nque a redução máxima da taxa de mitoses obtidas após o 1 0.!! dia de exposição a \nprogesterona está associada à ausência de crescimento endometrial cíclico e a \nregressão do endométrio, assim como a uma secreção marginal e uma maior freqüência \nde amenorréia. Uma maturação secretora completa do endométrio acompanhada de \nsangramentos cíclicos não é necessária para prevenir um câncer endometrial DE \nLIGNIERES & DE MOYER,1993). Porém a dose mínima eficaz e a duração da \nadministração do progestogênio são importantes quando se pensa em terapia de \nreposição hormonal a longo prazo. \nPor outro lado, a avaliação do endométrio nos estudos apresentados com este \nesquema de reposição hormonal, é feita levando-se em consideração apenas o estudo \nqualitativo baseado no exame histológico das amostras endometriais, necessitando de \nestudos complementares que realizem a análise bioquímica e morfométrica celular. \nBaseado na avaliação qualitativa da histologia endometrial que dispomos, \nconsideramos que a progesterona micronizada administrada em doses baixas pode \nlimitar de forma eficaz a proliferação endometrial induzida pelo estrogênio, não \nnecessariamente levando a uma atrofia. Este pensamento encontra subsídio nas \npalavras de GAMBRELL (1977) quando diz: \n\n( \n( \n( \n( \n( \n( \n4 DISCUSSÃO 49 \n\"No sangramento pós-menopáusico em endométrio tratado honnonalmente, o \nendométrio secretor ou proliferativo, pode ser encontrado e é considerado benigno se \nem ausência de hiperplasia ou atipia endometrial \". \n\n( \n5 CONCLUSÕES \n1. Estudo do endométrio \n1.1 O sangramento vaginal \"freqüente\", caracterizado por três ou mais \nepisódios de sangramento de privação ou escape em 12 meses, esteve \npresente em 70% das pacientes. Este grupo de pacientes apresentou um \níndice de massa corpórea maior quando comparado com as pacientes que \napresentaram sangramento \"raro ou ausente\" (30%), duas vezes ou \nmenos. Quando comparados os níveis de Estradiol, FSH e LH destes dois \ngrupos, não houve diferenças estatisticamente significativas. \n1.2 A espessura endometrial pela ultra-sonografia pélvica transvaginal não \ndemonstrou modificações significativas ao longo do tratamento. \n1.3 A histeroscopia diagnóstica demonstrou em 5 pacientes a presença de \npólipos na cavidade uterina. O exame histológico destes confirmou o \nachado histeroscópico assim como sua benignidade. A medida da \nespessura endometrial por esta técnica manteve-se abaixo de 4 mm \ndurante todo o tratamento. \n1.4 O exame histológico das biópsias endometriais demonstrou que antes do \ninício da reposição hormonal 90% eram atróficas. Ao término do \ntratamento, 55% permaneciam atróficas enquanto as demais apresentaram \nmodificações entre endométrio proliferativo e secretor. Nenhum caso de \nhiperplasia ou câncer de endométrio foi diagnosticado. \n\nI \n51 \n2 O uso do 17 f3 estradiol percutâneo associado à progesterona natural, via \nvaginal, nas doses prescritas, reduziu os níveis séricos das gonadotrofmas, \ndemonstrando boa absorção do estradiol por esta via de administração \natravés do efeito de retroalimentação negativa sobre o FSH e LH. Os níveis \nplasmáticos do estradiol aumentaram, atingindo valores de mulheres no \nmenacme durante os 12 meses de tratamento, reforçando a boa absorção do \nestrogênio por esta via de administração. \n3 O índice de massa corpórea não se alterou durante o período de tratamento. \n4 Os dados desse estudo indicam que este esquema de terapia de reposição \nhormonal foi efetivo e seguro do ponto de vista endometrial durante o \nperíodo de tratamento observado. \n\n( \n6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS \n1. ARAFAT, E.S.; HARGROVE, J.T.; MARSON, W.S.; DESIDERIO, D.M.; \nWENTZ, A.C.; ANDERSON, R.N. 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' I \n15 193555 59 2,00 1 o 163 14 70,2 i \n16 434947.8 54 1,00 o o 152 3 I 52,5 I \n17 395052.4 56 2,00 1 o 163 7 ! 72,0 i \n18 590952.8 59 1,00 1 1 150 9 83,71 \n19 536148 54 2,00 1 1 154 2 59,0 \n20 443809.9 49 2,00 1 1 160 2 78,0 i \n( 1-1 \n\n( c:\\windows\\spss\\tese\\gustavo.sav \npeso2 imc1 imc2 estarea idmenop protocol espes esp1 esp2 \n1 52,0 24,6 24,1 507 41 10 6,0 4,0 5,0 \n2 72,8 34,0 34,2 1781 51 8 2,0 5,0 3,0 \n3 62,0 25,5 27,2 575 51 7 4,0 7,0 7,0 \n4 85,0 32,6 32,0 1921 48 12 3,5 3,0 6,0 I \n5 69,5 30,0 30,5 1051 42 19 4,0 7,0 7,0 \n6 67,2 26,3 27,3 817 57 13 4,0 5,6 4,5 \n7 75,2 30,8 32,1 1906 50 5 9,0 3,0 2,0 \n8 72,3 28,6 29,7 237 53 14 5,0 4,0 5,0 \n9 66,5 26,5 26,0 693 54 6 4,0 7,0 8,0 \n( 10 66,4 26,5 25,9 237 62 2 8,0 12,0 4,0 \n( 11 59,5 23,4 23,2 261 47 1 7,0 8,0 9,0 \n12 71,0 29,7 28,1 883 54 15 4,0 5,0 5,0 \n13 76,0 28,0 28,3 1639 52 16 3,5 ' 2,0 \n14 49,0 21,0 20,9 914 43 20 2,0 3,0 3,0 \n15 69,7 26,4 26,2 I 45 22 7,0 5,0 10,0 \n16 53,5 22,7 23,2 2354 51 4 7,0 6,0 4,0 I \n( \n( 17 70,7 27,1 26,6 1256 49 9 5,0 7,0 7,0 \n18 94,8 37,2 42,1 858 50 11 5,0 ' 8,0 \n19 59,0 24,9 24,9 2321 52 21 4,0 5,0 10,0 \n20 75,0 30,5 29,3 784 47 18 7,0 3,1 6,0 \n( \n( \n( \n( \n( \nc \n( \nc \n( 1-2 \n( \nc \n( \n( \n( \n( \n\nI \n\\ \n( \n\\ \n( \n( \n\\ \n1 \n2 \n3 \n4 \n5 \n6 \n7 \n8 \n9 \n10 \n11 \n12 \n13 \n14 \n15 \n16 \n17 \n18 \n19 \n20 \ndfsh \n-69,8 \n-42,2 \n11,2 \n-70,5 \n-47,0 \n-42,4 ... \n-72,1 \n-17,9 \n-32,3 \n-45,2 \n2,0 \n-37,1 \n-30,6 \n-42,7 \n-52,4 \n-83,3 \n16,0 \n-27,0 \n-67,8 \n-42,4 \nfsh fsh1 \n151,0 91,0 \n44,5 2,9 \n21,7 29,9 \n76,8 28,8 \n68,6 27,2 \n. 60,5. 16,9 \n100,0 16,0 \n76,0 58,1 \n67,2 41,3 \n91,6 ,9 \n82,4 85,7 \n50,9 14,9 \n61,8 27,3 \n80,0 41,4 \n76,8 18,9 \n138,0 37,7 \n6,3 28,8 \n51,4 19,7 \n73,5 13,2 \n50,0 5,1 \nc:\\windows\\spss\\tese\\gustavo.sav \nfsh2 fsh3 fsh4 fsh5 dlh Ih \n96,5 76,8 81,2 112,0 -7,3 48,3 \n,7 3,0 2,3 ' -14 15 5 i \n' : \n21,0 29,0 32,9 ' -2,3 12,3 \nI \n' i \n12,7 14,0 6,3 73,6 -27 28,6: \nI \n16,8 21,1 21,6 59,3 3,4 14,2 i \n15,8. 39,8 18,1 ........ 49,7 · ... -11 .24,5 ; \n23,8 27,9 114,0 -12 \nI \n' 21,1 i \n' \n63,4 44,2 58,1 80,1 34,7 \nI \n23,4: \nI \n25,7 51,2 34,9 52,8 -16 \nI \n28,3; \nI \n72,0 47,0 46,4 45,3 26,3 18 1 f \n' I \n77,4 84,0 84,4 ' -9,1 36,5 r \n16,6 13,4 13,8 44,4 -23 26,61 \n30,0 25,5 31,2 55,3 -3,7 i 29,1 ! \nI \n44,6 36,6 37,3 74,9 -27 39 3! ' i \n43,0 36,3 24,4 74,8 -33 \ni \n38,9 1 \n39,2 48,6 54,7 115,0 -42 58,0 1 \n18,6 20,2 22,3 76,0 -5,9 gol \n' ! \n22,4 31,5 24,4 54,6 -4,0 15,5[ \n34,5 16,8 5,7 73,2 -41 41,5 I \n23,8 11,4 7,6 45,7 -17 18,51 \n1-3 \n\nc:\\windows\\spss\\tese\\gustavo.sav \nlh1 lh2 lh3 lh4 lh5 de2 e2 e3 \n1 30,9 ' 31,0 41,0 40,8 82,2 6,2 19,5 \n2 1,3 ,7 1,1 1,9 ' 118,1 10,9 139,0 \n3 10,1 16,0 14,9 10,0 ' 57,3 14,3 51,4 \n4 11,0 4,1 2,0 1,6 26,7 681,4 16,6 93,2 \n5 16,7 - 12,2 14,1 17,6 41,4 164,8 10,2 64,6 \n6 3,0 5,9 18,8 13,6 23,6 181,0 5,0 70,0 \n7 3,2 ' 5,4 9,1 56,5 225,1 6,9 125,0 \n8 15,9 37,2 26,0 I 58,1 19,1 31,2 5,0 12,0 \n9 29,7 11,5 20,5 . 12,1 22,4 170,0 6,0 42,2 \n10 ,1 28,2 13,7 44,4 40,1 22,3 7,8 13,5 \n11 31,0 27,3 27,0 27,4 ' 8,1 23,1 23,2 \n12 5,2 6,2 5,4 3,7 30,1 34,3 14,5 22,8 \n13 26,2 26,3 27,6 25,4 26,6 34,2 13,7 141,0 \n14 13,5 8,0 4,8 . 12,5 30,0 57,2 10,0 25,8 \n15 5,5 25,4 15,7 6,2 162,0 128,0 12,0 224,0 \n16 17,6 8,6 13,2 15,9 30,0 97,8 1,9 144,0 \n17 2,5 2,1 2,0 3,1 32,1 55,4 ' 9,6 140,6 \n18 4,3 6,9 16,9 11,5 20,1 43,8 11,9 47,0 \n19 2,5 13,7 8,7 1,0 35,2 713,5 11,5 164,0 \n20 ,9 8,1 4,2 1,3 22,1 443,0 5,0 429,0 \n1-4 \n\nc:\\windows\\spss\\tese\\gustavo.sav \ne4 e5 e6 e? e2medio hscO hsc6 hsc12 \n1 10,0 92,3 88,4 15,7 52,6 1 1 \n2 194,0 191,0 129,0 ' 163,3 1 1 \n3 44,2 53,3 71,6 ' 55,1 1 1 1 \n4 160,0 319,0 698,0 35,1 317,6 1 1 \n5 117,0 76,2 175,0 55,0 108,2 1 2 1 \n6 91,4 15,4 186,0 23,8 90,7 1 2 1 \n7 ' 219,0 232,0 5,0 ' 2 3 2 \n8 9,4 37,0 36,2 22,9 23,7 1 1 1 \n9 39,4 58,6 176,0 11,5 79,1 1 2 2 \n10 25,7 21,0 30,1 36,6 22,6 1 1 1 \n11 14,0 22,7 31,2 ' 22,8 1 1 \n12 124,0 .. 116,0 48,8 61,6 77,9 1 1 2 \n13 334,0 40,7 47,9 21,4 140,9 1 1 2 \n14 94,3 146,0 67,2 20,0 83,3 1 2 1 \n15 64,9 100,0 140,0 32,1 132,2 1 1 \n16 308,0 282,0 99,7 10,0 208,4 2 2 \n17 131,0 110,0 65,0 12,0 111,7 1 1 1 \n18 136,0 69,2 55,7 29,9 77,0 1 1 2 \n19 223,0 321,0 725,0 20,0 358,3 1 3 2 \n20 22,4 77,4 448,0 12,0 244,2 1 1 2 \n1-5 \n\nc:\\windows\\spss\\tese\\gustavo.sav \nbeO be6 be12 filter_$ \n1 1 1 1 1 \n2 1 1 1 1 \n3 1 1 1 1 \n4 1 1 5 1 \n5 1 3 2 1 \n6 1 1 1 o \n7 2 6 2 1 \n8 1 1 1 1 \n- .. \n9 1 2 1 1 \n10 1 1 1 o \n11 1 1 1 o \n12 1 1 3 1 \n13 1 1 1 1 \n14 1 4 1 1 \n15 1 2 2 1 \n16 1 2 2 o \n17 1 1 2 1 \n18 1 4 1 o \n19 1 6 2 1 \n20 1 2 2 1 \n1-6 \n\n( \n( \n( \n( \nf \\ \n( \n( \nf \\ \n( \n( \n( \n( \n\\ \n( \n\\ \n( \n( \n( \n/ \n\\ \n( \n( \n( \n( \n[~ \n\\ \n( \n( \n( \n2. Consentimento Informado \nUnidade de Endocrinologia Ginecológica - HCP A \nServiço de Endocrinologia \nCONVITE PARA PARTICIPAR DO ESTUDO SOBRE TRATAMENTO DA \nMENOPAUSAEMPACIENTES IDPERTENSAS \nAlém do atendimento assistencial, este ambulatório - a Unidade de \nEndócrinologia Ginecológica de HCP A - também se preocupa em pesquisar \nnovos métodos de diagnóstico e tratamento. Temos várias pesquisas em \nandamento e gostaríamos de convidá-la para participar do projeto sobre \ntratamento da menopausa em pacientes hipertensas. Os sintomas decorrentes \nda menopausa bem como a prevenção da osteoporose geralmente são tratados \ncom hormônios femininos por via oral. Entretanto, em mulheres que \napresentam níveis elevados de pressão arterial o tratamento convencional pode \nser contra-indicado. Preocupados com isso, estudamos uma forma alternativa \nde tratamento que tem se mostrado eficaz nesta situação ( menopausa e \nhipertensão). Como este é o seu caso, solicitamos sua concordância em \nparticipar do estudo. As vantagens deste tratamento são: \n1 o. A segurança: os medicamentos em estudo não são novos, sendo \nutilizados há alguns anos para corrigir outros distúrbios hormonais da mulher. \n2° A tolerabilidade: sendo drogas conhecidas, sabemos que são bem \ntoleradas pelas pacientes. \nEstas drogas não estão disponíveis no Brasil e são comercializadas \nna Europa, em especial, na França, com o nome de \"Estrogel\" e \"Utrogestan\". \nVocê deverá utilizar a medicação conforme orientação da equipe médica da \nUnidade de Endocrinologia Ginecológica do HCP A, pelo período de um ano, \njunto com o tratamento anti-hipertensivo e será reavaliada periodicamente. \nPoderá ocorrer sangramento vaginal ao final de um ciclo de tratamento, \nespecialmente nos primeiros meses. \nParticipando do estudo você não será submetida a nenhum exame \nextra, além daqueles que são rotineiros para o controle de casos como o seu. \nSe você decidir participar do estudo deverá assinar este documento. Caso \nqueira retirar-se, estará livre para fazê-lo em qualquer momento que desejar. \nParticipando ou não do estudo, você receberá tratamento e continuará sendo \nacompanhada da mesma forma neste ambulatório. \nEu............................................................................................... após ler estas \nnormas, concordo com seus termos. \nPorto Alegre .................................................................. . \n\n( \n\\ ' \n{ \n\\ ' \nI \n\\ -· \n( \n( \n( \nf \n\\. \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \nc \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \nc \n( \n( \n3. Protocolo de Pesquisa \nUNIDADE DE ENDOCRINOLOGIA GINECOLÓGICA \nHOSPITAL DE CLÍNICAS DE PORTO ALEGRE \nPROTOCOLO: CLIMATÉRIO E HAS \nIdentificação \nData da I\" consulta: ...... ./ .... ./ .... . Protocolo No.: ........... .. \nProtocolo do HCPA No.: .................................. .. \nNome: .............................................................. .. Idade: ........... . \nEndereço: ........................................................... . \nAnamnese \nAntecedentes gineco-obstétricos \nMenarca:................................. Sexarca: .................... . \nCiclos menstruais nos últimos 3 anos: ................................................................. . \nHisterectomia: (S) (N) Data: ................. .. \nOutra cirurgia ginecológica: (S) (N) \nQual?............................................................................. Data: ......................... . \nAmenorréia desde: ....................................................... . \nGesta: ........... Para: ............ Cesariana:....... Aborto: ..................... . \nTratamento prévio (0): nenhum (1) hormonal (2) outros \nQual? .......................................................................................................................... . \nDuração: ............................................................................................................. . \nAntecedentes Cardiovasculares \nSabe ser hipertensa desde: ................................................... .. \nA I . - , . va taçao prevta: .......................................................................................................... . \nTratamento: ................................................................................................................. . \nOutras patologias ou \nI. -comp tcaçoes: .................................................................................................... .. \nAntecedentes Gerais \n(O) Nenhum (1) DM (2) Dislipidemia (3) Neoplasias (4) Ortopédicos (5) Miomas \n( 6) Varizes (7 Flebite (8) Cirurgias. \nCirurgias, \nqurus: ................................................................................................ : .................. . \n\nc \n( \n( \nOutros: ................................................................................................................ . \nAntecedentes Familiares \n(1) Neoplasia. \nQuais: ............................................................................................................ . \n(2) HAS (3) DM (4) Dislipidemias (5) Cardiopatia (6) Outros \nOutros: ................................................................................................................. . \nExame Físico \nGeral \n'Peso: ...................... Altura: ...................... IMC: ......................... . \nM d.d d PA e I a a lt na primeira consu a \nPosição da medida 1· medida 2· medida \nPA (supina) \nP A ( ortostática) \nExtremidades \nVarizes: (O) Sem varizes (1) Varizes superficiais \nEdema: (O) Sem edema (1) Edema ................ (+em4) \n(3) Com cacifo \nMédia \nFC \nFC \n(2) Varizes calibrosas \n(2) Sem cacifo \nFundoscopia: ....................................................................................................... . \nGinecológico \nMamas: (O) Normal (1) Nódulos (2) Displásicas (3) Outros \nVulva: (O) Normal (1) Lesões (2) Atrofia de mucosa (3) Outros \nVagina: (O) Normal (1) Secreções (2) Seca (3) Sem pregas (4) Outros \nCérvix: (O) Normal (1) Ectopia (2) Apagado (3) Outros \nÚtero: (O) Normal (1) Volume aumentado (2) Volume diminuído (3) Outros \nAnexos: (O) Impalpáveis (1) Palpáveis \nObservações: ..................................................................................................... . \nE C 1 t xames omp emen ares \nExame solicitado Avaliação inicial 6 meses 12 meses \nECG \nEcocardiograma \nRaio X de tórax \nMamo grafia \nCP de colo uterino \nBiópsia endométrio \n\n( \n( \n( \n( \n{ \n\\ \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \nI Eco transvaginal \nExame \nsolicitado \nColesTotal \nTriglicerideos \nHDL/LDL \nTGO \nTGP \nFA \nBT \nBD \nCreatinina \nUréia \nK \nHemograma \nGlicemia2h \nFSH \nLH \nEl \nE2 \nSub. Renina \nAldosterona \nATrombina 111 \nAvaliação 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses 3 mese~ \ninicial após TRH \n\n( \n( \n( \n( \nc \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \nTerapia de Reposição Hormonal \nMedicação: Oestrogel e Utrogestan, 21 dias mês \nData início:.......................... Data frm: ...................... . \nPLANILHA DE CONTROLE DA MEDIDA DA PRESSÃO ARTERIAL \nSem anti-hipertensivo P A, Supina ( FC ) P A, Ortostática ( FC ) \n1 \n2 \n3 \n4 \n5 \n6 \n7 \nA_Q_ós Amlodipina \n1 \n2 \n3 \n4 \n5 \n6 \nDe O - 3 meses de TRH \n1 \n2 \n3 \n4 \n5 \n6 \nDe 3 - 6 meses de TRH \n1 \n2 \n3 \n4 \n5 \n6 \nDe 6 - 9 meses de TRH \n1 \n\n' \\ .. \nC. \n( \n( \n( \n( \n( \n{ \n' \n( \n( \n( \n( \n( \nc c \nc \n( \nc \n( \n( \nc \n(, \n( \n\\ \n( \n2 \n3 \n4 \nDe 9 - 12 meses de TRH \n1 \n2 \n3 \n4 \n5 \n6 \nDe 9 - 12 meses de TRH \n1 \n2 \n3 \n4 \n5 \n6 \n\n( \n' ' \nr \\_ \n( \n( \n( \n( \n{-\n' \n( \n( \n\\ \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \n( \nProtocolo de Histeroscopia \nLAUDO DE HISTEROSCOPIA \nNome: ...................................................................................................... . \nIdade: .......................... . \nEndereço: ................................................................................. ~.:.:: .... : ................. . \nRegistro:....................... Data: ........ -.................. ; .. \nIn.dicação: ............................................................................................................ .. \nEcografia: ( I I ) Útero: ............................................................... . \nEndométrio: ...................... . \nOD: ............................................................... . \nOE: ............................................................... . \nHSG: ............................................................................................................................. . \nDUM: .................... Dia do ciclo:....................... Tempo de menopausa: ............ .. \nGesta:............... Para:......... Cesária:............ Aborto:........... Cureta: ............ . \nLT: ........... . \nAnestesia: Não ( ) \nCanal: \nParacervical: ( ) Geral: ( ) \nCavidade: ........................................................................................................ ~ ............. . \nH. t tn' 1s erome a: ........................................ .. \nEndométrio: < 5mm ( ) 5-IOmm ( ) 10-15mm ( ) 15-20mm ( ) >20mm ( ) \nOTD: ............................................................... . \nOTE: ............................................................... . \nConclusão: \n1 ........................................................................................................................... . \n2 .......................................................................................................................... . \nBiópsia: Sim ( ) Não ( ) Cureta ( )","source_license":"CC0","license_restricted":false}