{"paper_id":"2d94a7bd-9e89-464e-a8e5-dd68b7fedb57","body_text":"824 m/s n° 10, vol. 31, octobre 2015\nDOI : 10.1051/medsci/20153110003\nNOUVELLE\nLe facteur inhibant la migration \ndes macrophages, une cytokine \nclé dans l’endométriose\nAli Akoum1,2, Khaled Khoufache1\n1Laboratoire d’endocrinologie \nde la reproduction, centre de recherche, \nhôpital Saint-François d’Assise, CHUQ, \nuniversité Laval, 10, rue de l’Espinay, Québec \n(Québec), G1L3L5, Canada.\n2Departement d’obstétrique et gynécologie, \nfaculté de médecine, université Laval, \n10, rue de l’Espinay, local D0-711, Québec \n(Québec), G1L3L5, Canada.\nkhaled.khoufache.1@ulaval.ca\n> L’endométriose est une complication \ng\nynécologique chronique qui affecte \n10 à 15 % des femmes en âge de pro-\ncréer. Elle est définie par la présence \nde lésions extra-utérines ressemblant \nà l’endomètre d’un point de vue his-\ntologique. Elle provoque des douleurs \npelviennes dans 35 à 50 % des cas et \nentraîne une infertilité chez 50 % des \npatientes. Aujourd’hui encore son dia-\ngnostic demeure long et difficile. Le \ntraitement de première intention vise à \ninduire un état hypo-œstrogénique qui \npeut être complété par un geste chirur-\ngical. Toutefois, ces deux approches \nthérapeutiques sont plus d’ordre symp-\ntomatique que curatif, et ont un coût \nélevé. Il est donc important d’identi-\nfier de nouvelles cibles thérapeutiques \npour une meilleure prise en charge des \npatientes [1, 2].\nLe dysfonctionnement du système \nimmunitaire, un facteur de risque \nmajeur d’endométriose\nL’endométriose serait la conséquence de \nmenstruations rétrogrades, un phéno-\nmène présent chez 90 % des femmes. Ce \nphénomène correspond à une inversion \ndu flux sanguin vers la cavité pelvienne, \nobservé lors des menstruations, qui \npourrait conduire à l’implantation et à \nla prolifération de l’endomètre à l’exté-\nrieur de l’utérus. La survie de cet endo-\nmètre ectopique s’expliquerait par un \ndéséquilibre de l’expression respective \ndes protéines Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) \net Bax (Bcl-2–associated x protein). De \nplus, ce déséquilibre serait concomitant \nd’une surexpression des molécules d’ad-\nhésion (intégrine chaîne- V et - 3), \ndes métalloprotéases ( matrix metallo-\nproteinases, MMP) capables de dégrader \nla matrice extracellulaire, et des fac-\nteurs angiogéniques impliqués dans la \nnéovascularisation locale, comme l’IL-8 \n(interleukine-8) et le VEGF ( vascular \nendothelial growth factor).\nSi les menstruations rétrogrades \ntouchent 90 % des femmes, seules 10 % \ndéveloppent une endométriose. Chez \nces femmes, une altération de la sur-\nveillance par le système immunitaire \nlocal est suspectée. En effet, lors de \nla survenue d’une endométriose, 95 % \ndes cellules retrouvées dans le liquide \npéritonéal sont des macrophages acti-\nvés dont la fonction phagocytaire est \naltérée. Ils sont responsables d’une aug-\nmentation, dans le liquide péritonéal, \nde la concentration en cytokines et \nen facteurs de croissance [3]. Le MIF \n(macrophage migration inhibitory fac-\ntor), facteur d’inhibition de la migration \ndes macrophages, pourrait être impliqué \ndans cette situation anormale.\nLe facteur d’inhibition de la migration \ndes macrophages MIF\nLe MIF est une protéine homotrimérique \nde 12,5 kDa, constituée de 115 acides \naminés et codée par un seul gène situé \nsur le chromosome 22. C’est une cytokine \nexprimée de manière constitutive par les \ncellules immunitaires, endocriniennes et \népithéliales. Sa sécrétion ne dépend pas \nd’une séquence signal. Une fois libéré \ndans le milieu extracellulaire, le MIF \nagit de façon autocrine (c’est-à-dire \nsur la cellule qui le produit), mais aussi \nparacrine (sur les cellules voisines). \nIl stimule sa propre production, mais \négalement celle d’autres médiateurs de \nl’inflammation comme des cytokines et \ndes prostaglandines, permettant l’acti-\nvation et la prolifération de cellules \nimmunitaires dont les macrophages et \nles lymphocytes. Il intervient dans la \nréponse immunitaire à médiation cel-\nlulaire en induisant la production d’IL-\n12 par les macrophages, favorisant la \nréponse des lymphocytes de type Th1. \nRécemment, le MIF a été aussi décrit \ncomme étant une enzyme.\nL’analyse cristallographique de la molé-\ncule, réalisée sur un complexe formé avec \nl’acide p-hydroxyphénylpyruvique, l’un de \nses substrats connus, a révélé l’existence \nd’un site actif au niveau d’une cavité \nhydrophobe située entre deux sous-uni-\ntés adjacentes de l’homotrimère. Grâce \nà cette découverte, des inhibiteurs spé-\ncifiques ont pu être développés. Ils ont \npermis de montrer un rôle du MIF dans \nplusieurs pathologies : la polyarthrite \nrhumatoïde, le diabète, les maladies \ninflammatoires chroniques de l’intestin, \nla dermatite, la glomérulonéphrite, le \nchoc septique et plusieurs cancers [4].\nLes taux de MIF sont anormalement \nélevés dans l’endométriose\nDes études effectuées dans notre \nlaboratoire ont révélé des concentra-\ntions élevées de MIF dans le liquide \n péritonéal et le sang périphérique de \nfemmes atteintes d’endométriose [5]. \nCette production de la cytokine dépend \ndu cy\ncle menstruel. Elle n’est en effet \nobservée qu’en fin de phase proliféra-\ntive, en début de phase sécrétoire et en \nfin de cycle [6], suggérant qu’elle est \ncontrôlée par des hormones ovariennes. \nNouvelles_Octobre2015.indd   824Nouvelles_Octobre2015.indd   824 02/10/2015   10:14:1802/10/2015   10:14:18\n\nm/s n° 10, vol. 31, octobre 2015\nNOUVELLES MAGAZINE\n 825\nLIENS D’INTÉRÊT\nLes auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt \nconcernant les données publiées dans cet article.\nREMERCIEMENTS\nLes auteurs souhaitent remercier le Pr \nStéphane Bretagne (PU-PH), chef de service \nde parasitologie au CHU Saint-Louis (Paris, \nFrance) et le Dr Aida Baïram, directrice de \nrecherche au CHUQ de Québec (Québec, \nCanada) pour la relecture de l’article.\nRÉFÉRENCES\n 1. D’Hooghe TM, Fazleabas A, Giudice LC et al. Defining \nfuture directions for endometriosis research: \nworkshop report from the 2011 world congress of \nendometriosis in Montpellier, France. Reprod Sci \n2013 ; 5 : 483-99. \n 2. Khoufache K, Akoum A. shrIL1R2, a potential \ncandidate to treat endometriosis. Med Sci (Paris) \n2013 ; 12 :1097-8.\n 3. Khoufache K, Michaud N, Harir N et al. Anomalies \nin the inflammatory response in endometriosis and \npossible consequences: a review. Minerva Endocrinol \n2012 ; 1 : 75-92.  \n 4. Al-Abed Y, VanPatten S. MIF as a disease target: ISO-1 \nas a proof-of-concept therapeutic. Future Med Chem \n2011 ; 3 : 45-63.\n 5. Morin M, Bellehumeur C, Therriault MJ et al. Elevated \nlevels of macrophage migration inhibitory factor in \nthe peripheral blood of women with endometriosis. \nFertil Steril 2005 ; 4 : 865-72.\n 6. Kats R, Al-Akoum M, Guay S et al. Cycle-dependent \nexpression of macrophage migration inhibitory factor \nin the human endometrium. Hum Reprod 2005 ; 20 : \n3518–25.\n 7. Akoum A, Metz CN, Al-Akoum M et al. Macrophage \nmigration inhibitory factor expression in the \nintrauterine endometrium of women with \nendometriosis varies with disease stage, infertility \nstatus, and pelvic pain. Fertil Steril 2006 ; 5 : 1379-85.\n 8. Kats R, Metz CN, Akoum A. Macrophage migration \ninhibitory factor is markedly expressed in active and \nearly-stage endometriotic lesions. J Clin Endocrinol \nMetab 2002 ; 2 : 883-9.\n 9. Khoufache K, Bazin S, Girard K et al. Macrophage \nmigration inhibitory factor antagonist blocks the \ndevelopment of endometriosis, in vivo. PLoS One \n2012 ; 5 : e37264.\n 10. Rakhila H, Girard K, Leboeuf M et al. Macrophage \nmigration inhibitory factor is involved in ectopic \nendometrial tissue growth and peritoneal-\nendometrial tissue interaction, in vivo: a plausible \nlink to endometriosis development. PLoS One 2014 ; \n10 : e110434.\nL’analyse par PCR des cellules isolées \ndes lésions de souris traitées par ISO-1 \na révélé une forte expression de Bax \n(pro-apoptotique) associée à une dimi-\nnution de celle de Bcl-2 (anti-apop-\ntotique). Au contraire, l’expression \ndes protéines d’adhésion (intégrine \nchaîne-V et - 3), de remodelage de \nla matrice extracellulaire (MMP1 et 2), \nd’inflammation (COX2 :  cyclo-oxygé-\nnase-2) et d’angiogenèse (VEGF) est \nquant à elle réprimée. Ces observations \nont été récemment confirmées chez des \nsouris déficientes en MIF (MIF KO) [9]. \nCes souris développent des lésions qui \nsont moins nombreuses et significative-\nment plus petites que celles observées \nchez des souris sauvages. Inversement, \nl’injection aux souris MIF K O, de MIF, \nsous la forme de protéine recombinante, \nprovoque une augmentation du nombre \net du volume des lésions. De manière \nintéressante, l’implantation de l’endo-\nmètre utérin isolé de souris MIF KO dans \ndes souris sauvages réduit significative-\nment le nombre et la taille des lésions \nd’endométriose. Dans ce cas, l’analyse \nmoléculaire des lésions a montré un \nrapport Bcl-2/Bax faible et une diminu-\ntion de l’expression de COX2 et de VEGF.\nCes données démontrent pour la pre-\nmière fois que le MIF agit directement sur \nla croissance et la progression de lésions \nd’endométriose in vivo. Cette action \ndu MIF peut être abolie par l’ISO-1, \nun antagoniste spécifique qui est bien \ntoléré par les animaux. L’ISO-1 pourrait \nainsi représenter une alternative au \ntraitement médical actuel de l’endo-\nmétriose basé sur l’induction d’un état \nhypo-œstrogénique, qui est souvent \nassocié à un taux de récidive élevé et à \nde nombreux effets secondaires.  ‡\nMacrophage migration inhibitory factor: \na key cytokine for endometriosis\nLe MIF est également très présent au sein \nde l’endomètre. Des dosages réalisés au \nniveau de l’endomètre eutopique ( i.e. \nl’endomètre situé en position normale) \nmontrent des taux plus élevés chez les \nfemmes atteintes d’endométriose que \nchez les femmes témoins, ceux-ci étant \ncorrélés avec la sévérité de l’endo-\nmétriose et l’intensité des principaux \nsymptômes de la maladie (douleurs et \ninfertilité) [7, 8].\nLe MIF, une cible thérapeutique \nsérieuse pour l’endométriose\nLa production locale de MIF par les cel-\nlules endométriosiques, ainsi que ses \npropriétés pro-inflammatoires et angio-\ngéniques, suggèrent que cette cytokine \njoue un rôle clé dans les étapes précoces \nde la maladie, le déclenchement et le \nmaintien des principaux symptômes. Nous \navons montré récemment que l’exposi-\ntion de souris nude (nu/nu) 1, atteintes \nd’endométriose, à un antagoniste du MIF, \nl’ISO-1 ([S,R]-3-[4-hydroxyphényl]-\n4,5-dihydro-5-isoxazole ester méthy-\nlique de l’acide acétique), bloquait le \ndéveloppement de la pathologie [9]. En \neffet, l’administration d’une dose de 4 \nmg/kg d’ISO-1 par voie intrapéritonéale \npendant 14 jours permet de réduire la \nprolifération, l’invasion et la dissémina-\ntion des lésions tissulaires. Le nombre et \nle volume des lésions collectées à partir \ndes souris traitées sont significativement \ninférieurs à ceux mesurés dans des souris \nexposées à une solution saline utilisée \ncomme contrôle. Fait intéressant, le trai-\ntement ISO-1 réduit également le nombre \nd’organes colonisés par l’endométriose.\n1 Les souris nude présentent une mutation du gène Foxn1 \n(Forkhead box N1), situé sur le chromosome 11 qui provoque \nune aplasie du thymus. Elles ont un déficit du système \nimmunitaire qui se traduit par une absence de lymphocytes T.\nTarifs d’abonnement  m/s - 2015\nAbonnez-vous\nà médecine/sciences\n> Grâce à m/s, vivez en direct les progrès\ndes sciences biologiques et médicales\nBulletin d’abonnement\npage 933 dans ce numéro de m/s\nmédecine/ sciences\nNouvelles_Octobre2015.indd   825Nouvelles_Octobre2015.indd   825 07/10/2015   09:10:3207/10/2015   09:10:32","source_license":"CC0","license_restricted":false}