{"paper_id":"2a407e14-9c9d-4393-bd4b-91ae973ec479","body_text":"27\n№ 1 (56), 2023\nОЦЕНКА ТРАНСКРИПТОМА \nЭНДОМЕТРИЯ ПРИ ПОВТОРНЫХ \nНЕУДАЧАХ ИМПЛАНТАЦИИ \nВ ПРОГРАММАХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ \nРЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ \nБогданова Нина Олеговна  — соискатель ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»; врач­репродук­\nтолог клиники «Международный Центр Фертильности». 191002, Россия, г. Санкт­Петербург, \nЗагородный пр­т, д. 18/2. https://orcid.org/0000­0003­1790­7787. Email: bogdanova­no@mail.ru\nН.О. Богданова1, 2 , Е.Н. Лапина1, И.Ю. Коган2 \n1 ООО «Международный Центр Фертильности»; Россия, г. Санкт­Петербург\n2 ФГБНУ «Научно­исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии \nимени Д.О. Отта»; Россия, г. Санкт­Петербург\nРезюмеАвторы\nЦель обзора: рассмотреть опубликованные результаты научных исследований, посвященных \nособенностям рецептивности эндометрия у пациенток с повторными неудачами имплантации.\nОсновные положения.  Нами освещены проблемы рецептивности эндометрия и значение \nее определения у пациенток с повторными неудачами имплантации в программах вспомо ­\nгательных репродуктивных технологий. Приведены текущие данные литературы, подтверж ­\nдающие влияние различных патологических состояний женского организма на нарушение \nпроцессов имплантации, своевременное распознание которых позволит клиницистам лучше \nпонять и оптимизировать материнскую среду в период имплантации. Проанализированы \nопубликованные работы по исследуемой теме как отечественных, так и зарубежных авторов \nв системах поиска eLIBRARY и PubMed с 2011 г. по 2021 г. Для этого использованы следую ­\nщие ключевые слова: «рецептивность эндометрия», «повторные неудачи имплантации». \nВ течение анализируемого периода в системе eLIBRARY опубликованы 294 работы, в систе ­\nме PubMed — 1537 работ. В обзор литературы вошли статьи, посвященные поиску причин \nповторных неудач имплантации, а также исследованию рецептивных свойств эндометрия \nс применением молекулярно­генетического теста (ERA­test). Описано влияние органической \nи соматической патологии материнского организма (в частности эндометриоза, хроническо ­\nго эндометрита, ожирения) на рецептивность эндометрия.\nЗаключение. Современные молекулярно­генетические технологии в сочетании с комплекс ­\nным подходом к лечению пациенток могут стать методом выбора в определенных клиничес­\nких ситуациях. Необходимы дальнейшие исследования возможностей транскриптомного \nанализа для реализации репродуктивной функции у пациенток с повторными неудачами \nимплантации.\nКлючевые слова: рецептивность эндометрия, повторные неудачи имплантации, окно имплан­\nтации, ERA­test.\nБогданова Н.О., Лапина Е.Н., Коган И.Ю. Оценка транскриптома эндометрия при повтор ­\nных неудачах имплантации в программах вспомогательных репродуктивных техноло ­\nгий. Женское здоровье и репродукция. 2023; 1(56). URL: https://whfordoctors.su/statyi/\nocenka­transkriptoma­jendometrija­pri­povtornyh­neudachah­implantacii­v­programmah­\nvspomogatelnyh­reproduktivnyh­tehnologij/ (дата обращения: дд.мм.гггг).\nДля  \nцитирования\n\n28\n№ 1 (56), 2023\nTRANSCRIPTOME ANALYSIS OF ENDOMETRIAL \nTISSUE IN WOMEN WITH RECURRENT \nIMPLANTATION FAILURES UNDERGOING \nASSISTED REPRODUCTIVE TREATMENT\nN.O. Bogdanova1, 2 , E.N. Lapina1, I.Yu. Kogan2 \n1 International Centre for Reproductive Medicine; 18/2 Zagorodniy Ave., St. Petersburg, Russian \nFederation 191002\n2 Federal State Budgetary Scientific Institution “The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and \nReproductology named after D.O. Ott”; 3 Mendeleev line, St. Petersburg, Russian Federation 199034\nAbstract\nObjective of the Review:  A review the results of published scientific research on the special \ncharacteristics of endometrium in women with recurrent implantation failures.\nKey points.  Endometrial receptivity and the importance of its analysis in women with recurrent \nimplantation failures undergoing assisted reproductive treatment were considered. We analysed \nthe current literature data confirming that various pathological conditions of the woman’s body may \ndisturb the implantation process. Timely identification of such conditions may help clinical physicians \nto better understand and improve the state of the woman’s organism during the  implantation \nwindow. Relevant published articles by Russian and international authors in the eLIBRARY and \nPubMed search systems from 2011 to 2021 were analysed. The following key words were used \nin the search: “endometrial receptivity”, “recurrent implantation failures”. Within the analysed \ntimeframe, 294 articles were published in eLIBRARY and 1,537 articles were published in PubMed. \nLiterature review covered the research on finding the causes of recurrent implantation failures and \nstudying endometrial receptivity characteristics with the use of the molecular genetic test (ERA­test). \nThe impact of organic and somatic pathology in the woman’s body (in particular, endometriosis, \nchronic endometritis, obesity) and its affect on the endometrial receptivity were described.\nConclusions. Мodern molecular and genetic technologies combined with a comprehensive \ntreatment approach may be the method of choice in certain clinical situation. Further studies have \nto be done to identify possibilities of transcriptomic analysis for the implementation of reproductive \nfunction in patients with recurrent implantation failures.\nKeywords: endometrial receptivity, recurrent implantation failures, implantation window, ERA­test.\nТермин «повторные неудачи импланта ­\nции»  (ПНИ) относится к области ВРТ. Под ним \nподразумевается такая клиническая ситуация, \nпри которой после нескольких попыток пере ­\nноса эмбрионов хорошего качества не происхо ­\nдят имплантация и развитие беременности  [1]. \nНесмотря на большое количество публикаций \nпо  этой теме, до сих пор не достигнут консен ­\nсус в  критериях ПНИ [2]. Большинство авторов \nсчитают, что о ПНИ можно говорить после трех \nпереносов эмбрионов хорошего качества или \nэуплоид ных. В литературе также встречаются дан ­\nные, где  авторы говорят о диагнозе ПНИ после \nпереноса 10 эмбрионов хорошего качества [3–6]. \nСогласно клиническим рекомендациям (прото ­\nколу лечения) «Вспомогательные репродуктив ­\nные технологии и  искусственная инсеминация» \nМинздрава России 2019 года, такую клиничес­\nкую ситуацию называют «Повторные неудачные \nпопытки переноса эмбрио нов (имплантации)» \nи  относят к ней случаи трех  неудачных попы ­\nток селективного (еСЕТ  или  еДЕТ) переноса све ­\nжих или размороженных эмбрионов у женщин \nмоложе 35  лет и  двух у  женщин 35 лет и старше \nпри отсутст вии каких­либо факторов, снижающих \nшансы наступления беременности [7].\nЛапина Елена Николаевна — к. м. н., медицинский директор, врач­репродуктолог клиники \n«Международный Центр Фертильности». 191002, Россия, г. Санкт­Петербург, Загородный пр­т, \nд. 18/2. https://orcid.org/0000­0002­7535­6381. Email: lapinagyn@mail.ru\nКоган Игорь Юрьевич  — член­корреспондент РАН, д. м. н., профессор, директор ФГБНУ \n«НИИ АГиР им. Д.О. Отта». 199034, Россия, г. Санкт­Петербург, Менделеевская линия д. 3. \nhttps://orcid.org/0000­0002­7351­6900. E­mail: ikogan@mail.ru\n\n29\n№ 1 (56), 2023\nПНИ в программах ЭКО у пациенток с беспло ­\nдием представляют особый научный интерес \nво всем мире [8–10]. Это обусловлено несколькими \nфакторами.\nВо­первых, подобная клиническая пробле ­\nма встречается довольно часто. Так, примерно \nв 60% случаев протокол ЭКО не приводит к насту ­\nплению беременности. Более того, у 20% пациен ­\nток беременность не наступает после использова ­\nния трех протоколов ЭКО [11]. Даже при переносе \nэуплоидного эмбриона в протоколах ЭКО с приме ­\nнением технологии предимплантационного гене ­\nтического тестирования частота беременности \nсоставляет в среднем 50–60% [12, 13]. По данным \nлитературы, примерно 1/3 эуплоидных эмбрионов, \nимеющих хорошие морфологические характерис­\nтики, не способны имплантироваться [14].\nВо­вторых, ПНИ объясняется многими факто ­\nрами, поэтому диагностика причин нарушений \nимплантации сложна. Действительно, нарушения \nимплантации, являющиеся причиной бесплодия, \nнеэффективного протокола ЭКО и невынашива ­\nния беременности ассоциированы с нарушениями \nна  разных уровнях регуляции репродуктивного \nпроцесса: органном, тканевом, клеточном и суб ­\nклеточном (молекулярном) [15].\nВ­третьих, имплантация сильно зависит от интакт­\nности молекулярных механизмов функцио нального \nвзаимодействия эмбриона и эндомет рия, что дикту­\nет применение дополнительных методов детекции \nтаких нарушений, которые пока не применяются в \nрутинной клинической практике. Большое значе ­\nние придают функциональному потенциалу эмб­\nриона, который прежде всего ассоциирован с его \nплоидностью и рядом иных характеристик, многие \nиз которых еще не до конца изучены. Второй детер­\nминантой процесса имплантации является морфо ­\nфункциональное состояние эндометрия в период, \nкоторый условно обозначается как окно импланта­\nции, или рецептивность эндометрия [16, 17].\nДанное свойство эндометрия формируется у жен­\nщины в течение секреторной фазы менст руального \nцикла, в среднем через 7 дней после овуляторного \nпика лютеинизирующего гормона (ЛГ) в естествен­\nном цикле или через 5 дней использования проге ­\nстерона в циклах заместительной гормональной \nтерапии. Предполагается, что длительность фазы \nрецептивности индивидуальна, и у большинства \nженщин репродуктивного возраста она составляет \n12–48 ч, реже — до 3 дней [18–20].\nФаза рецептивности характеризуется особым \nпрофилем экспрессии целого комплекса генов, \nответственных за экспрессию сотен факторов (фак­\nторов роста, цитокинов, хемокинов, других бел ­\nков пролиферации, апоптоза, дифференцировки \nи т. д.), что обеспечивает взаимодействие с эмбрио­\nном и имплантацию.\nИсследования рецептивности эндометрия \nпоследнего десятилетия связаны с применени ­\nем омиксных технологий, позволяющих прово ­\nдить анализ совокупности молекул определенного \nтипа в биологическом образце (биоптате эндомет­\nрия или эндометриальной жидкости). Омиксные \nтехнологии основаны на выявлении различных \nмолекулярных структур (белковых, липидных, гли ­\nкановых), которые принимают участие в форми ­\nровании рецептивности эндометрия. Это направ ­\nление имеет большой потенциал для разработки \nновых диагностических панелей и методик оценки \nсостоя ния эндометрия [19, 21].\nОдной из активно развивающихся областей \nомиксных технологий является транскриптоми ­\nка. Транскриптомика позволяет охарактеризовать \nэкспрессию генов на уровне мРНК, определяя тем \nсамым молекулярный профиль или его «транс ­\nкриптомную сигнатуру» для каждого полученного \nобразца индивидуально. Для исследования чаще \nвсего используются микрочипы или секвенирова ­\nние нового поколения (Next Generation Sequencing, \nNGS) с последующим анализом полученных дан ­\nных с помощью методов биоинформатики.\nАнализ мРНК помогает определить экспрессию \nбелок­кодирующих генов в эндометрии в разные \nфазы менструального цикла [22, 23]. Исследование \nподобного профиля эндометрия позволило по­ново­\nму взглянуть на проблематику рецептивности эндо­\nметрия и получить больше информации об  этом \nфизиологическом явлении. Сформулировано пред­\nположение, что нерецептивное состояние эндоме ­\nтрия может быть одной из причин идиопатическо ­\nго бесплодия или ПНИ.\nНа основании полученной информации в мире \nбыли созданы диагностические панели, базиру ­\nющиеся на анализе мРНК в эндометрии с помо ­\nщью технологии NGS. Так, в 2011 г. P. Díaz­Gimeno \nи соавт. представили научному сообществу первый \nподобный диагностический инструмент — ERA­test \n(Endometrial receptivity array), основанный на ана ­\nлизе экспрессии 238 генов, для диагностики статуса \nрецептивности эндометрия у пациенток с бес ­\nплодием. Для этих генов показано статистически \nзначимое различие уровня экспрессии при ана ­\nлизе образцов рецептивного, пререцептивного, \nпострецептивного эндометрия [24]. Руководствуясь \nрезультатами теста, можно выполнить перенос \nэмбриона в строго лимитированные сроки, когда \nпредполагаемое окно имплантации будет синхро ­\nнизировано с временем переноса эмбриона.\nДля реализации данной методики необходимо \nвыполнить пайпель­биопсию эндометрия. Забор \nткани эндометрия можно осуществить в различ ­\nных вариантах цикла — в натуральном цикле \nЛГ  +  7  (через 7 дней (168 часов) после фиксации \nпика ЛГ с  использованием мочевых тестов или \nв  сыворотке крови) и в цикле заместительной \nгормональной терапии П + 5 (через 5 полных \nдней  (120  часов) использования экзогенного про ­\nгестерона после предварительного приема эстра ­\nдиола). После выполнения биопсии образец эндо ­\nметрия требуется немедленно погрузить в кон ­\nтейнер, содержащий РНК­стабилизатор, и затем \nконтейнер необходимо разместить в холодильни ­\nке при температуре 4°C в течение 4 часов, после \nвыполнения данных условий материал может быть \nпередан в лабораторию для проведения транс ­\nкриптомного анализа. Полученный результат теста \n\n30\n№ 1 (56), 2023\nпоказывает состояние эндометрия на день выпол ­\nнения биопсии в рамках выбранного типа цикла.\nПри рецептивном статусе эндометрия профиль \nэкспрессии генов соответствует благоприятному \nвременнóму промежутку для имплантации эмбрио­\nна, т. е. период предполагаемого окна импланта ­\nции приходится на момент выполнения биопсии. \nПри получении такого результата цикл персона ­\nлизированного переноса эмбриона важно выпол ­\nнять в полном соответствии с протоколом при \nподготовке к исследованию с учетом типа цикла.\nВ случае нерецептивного статуса эндометрия \nрезультат свидетельствует о смещении предполага­\nемого окна имплантации. Анализ транскриптомно­\nго профиля образца эндометрия позволяет сделать \nпредположение о временнóм промежутке смеще ­\nния окна имплантации относительно дня биопсии. \nРекомендованное время коррекции для  достиже ­\nния рецептивного статуса может варьировать от \n± 12 часов до ± 1, 2 и даже 3 дня.\nСчитается, что результат транскриптомного \nстатуса эндометрия действителен на протяжении \nдостаточно длительного времени (до 29–40 меся ­\nцев), что, вероятно, свидетельствует об относи ­\nтельной стабильности окна имплантации [25].\nВ последующем были предложены другие ана ­\nлогичные коммерческие диагностикумы от разных \nкомпаний по всему миру под разными аббревиа­\nтурами и с разной доказательной базой, напри ­\nмер Wintest, основанный на определении эксп­\nрессии мРНК 13 генов с помощью технологии \nRT­qPCR  (количественная полимеразная цепная \nреакция с обратной транскрипцией). На данный \nмомент опубликовано небольшое количество ста ­\nтей, демонстрирующих транскриптомную и клини­\nческую доказательность данной методики [26].\nER Map/ER Grade и ERPeak — в обоих случа ­\nях исследователи выделяют 40 генов эндомет­\nрия, активность которых изменяется в период \nпредполагаемого окна имплантации. Технология \nдетекции экспрессии мРНК определяется также \nс помощью методики количественной полимераз ­\nной цепной реакции с обратной транскрипцией. \nПри сравнении результатов с тестом ERA получено \nсовпадение для 97,59% тестовых образцов и для \n91,67% экспериментальных образцов. Интересно, \nчто только 7 генов совпадают в этих двух вариан ­\nтах анализа [27].\nH. Teder и соавт. предложили тест beREADY, \nоснованный на анализе экспрессии 57 генов \nс помощью NGS. По их мнению, также существует \nотдельный пул генов, отвечающих за формиро ­\nвание фазы рецептивности эндометрия в период \nокна имплантации [23, 28].\nВсе вышеперечисленные тесты позволяют вери­\nфицировать в исследуемых образцах эндометрия \nразное количество генов с применением разных \nтехнологий определения мРНК. При этом во всех \nпредложенных тестах, как и в тесте ERA, статус \nрецептивности эндометрия может быть опреде ­\nлен как рецептивный, пре­ и пострецептивный. \nОднако оценка транскриптома с помощью мето ­\nдики количественной полимеразной цепной реак ­\nции с обратной транскрипцией является более \nтрудоемкой и способна охарактеризовать лишь \nнебольшой участок транскриптома, в то время \nкак технология оценки транскриптома с помощью \nNGS обладает большей пропускной способностью \nи в рамках одного исследования позволяет иссле ­\nдовать экспрессию сотен и даже тысячи генов [29].\nНесмотря на разнородность данных, все иссле ­\nдователи приходят к выводу, что определение \nтранскриптомного профиля эндометрия играет \nбольшую роль в преодолении неудач импланта ­\nции. В связи с этим требуются дальнейшие мас ­\nштабные исследования во всем мире для поиска \n«идеального» молекулярно­генетического метода \nопределения рецептивности эндометрия.\nВ России, на сегодняшний день мы не имеем \nотечественного теста для оценки рецептивности \nэндометрия, поэтому отечественные исследования \nбазируются на одном из вышеприведенных тестов.\nК настоящему времени опубликован ряд иссле ­\nдований, посвященных использованию ERA­test \nу пациенток с ПНИ, в том числе в протоколах ВРТ \nс применением предимплантационного генети ­\nческого тестирования эмбрионов. В частнос ти, \nпоказано, что нерецептивный эндометрий у паци ­\nенток с ПНИ встречается в 26–36,8% случаев. \nТаким образом, исследователи пришли к выво ­\nду, что смещение окна имплантации встречается \nу более трети женщин, столкнувшихся с неудачами \nимплантации. При выполнении персонализиро ­\nванного переноса эмбриона частота наступления \nбеременности составила 50%, а частота импланта ­\nции — 38,5% [30–32].\nПри этом нужно отметить тот факт, что результа­\nты применения теста оценки рецептивности эндо ­\nметрия являются неоднозначными. С одной сторо­\nны, имеется ряд работ, в которых установлен факт \nповышения частоты имплантации и клинической \nбеременности у пациенток с ПНИ при переносе \nэмбрионов с учетом результатов ERA­test по срав ­\nнению с таковой при стандартном подходе [33–35]. \nПоказатели эффективности подобных протоколов \nВРТ были достаточно высокими. По данным J. Tan \nи соавт. (2018), частота имплантации и прогресси ­\nрующей беременности при переносе эуплоидных \nэмбрионов у пациенток с ПНИ составила соответст­\nвенно 66,7 и 44,4%.\nС другой стороны, результаты других исследова­\nний не продемонстрировали преимущества такого \nподхода. Авторы считают, что вопрос эндомет­\nриальной рецептивности все еще открыт и требует \nдальнейших масштабных исследований [36–38].\nИнтересную гипотезу выдвинули P. Sebastian­\nLeon и соавт. (2018). На основании ряда транс ­\nкриптомных исследований они предложили новую \nклассификацию фенотипов эндометрия у  пациен ­\nток с ПНИ. По их мнению, повторяющееся отсутст­\nвие имплантации может быть вызвано двумя \nпричинами — сдвигом или укорочением окна \nимплантации или патологическим формировани ­\nем окна имплантации. Указанные варианты могут \nсуществовать  изолированно или сочетаться друг \nс другом. В случае, если не наблюдается ни сдвиг, \n\n31\n№ 1 (56), 2023\nни патология окна имплантации, можно заподо ­\nзрить другие причины ПНИ. Авторы склоняются \nк  дообследованию и поиску других причин неу ­\nдач (например, агрессия иммунной системы, нару ­\nшение микробиома). Исследователи предположи ­\nли, что наряду с изменением экспрессии генов и \nмолекулярных нарушений в эндометрии имеет \nбольшое значение сопутствующая соматическая \nпатология, которая может играть свою роль в гене­\nзе неудач [39].\nДанная идея развивается также в исследованиях, \nпосвященных трансформации фазы рецептивнос­\nти эндометрия при некоторых гинекологических \nи экстрагенитальных заболеваниях (хроническом \nэндометрите, в том числе «тонком эндометрии», \nнаружном генитальном эндометриозе, аденомио ­\nзе, ожирении). Так, по данным японских исследо ­\nвателей, хронический эндометрит ассоциирован \nне только с увеличением частоты нерецептивного \nэндометрия, но и с проблемой неэффективности \nпротоколов ЭКО даже с применением персони ­\nфицированного переноса эмбрионов, что позво ­\nлило авторам сделать вывод о целесообразности \nпроведения курса антибактериальной терапии \nдо выполнения ERA­test [40].\nРезультаты некоторых исследований подтверди­\nли ассоциацию наружного генитального эндомет­\nриоза и повреждения фазы рецептивности эндо­\nметрия [41–44]. Однако эта позиция подтверждена \nне во всех работах [45].\nУ пациенток с аденомиозом выявлена высокая \nчастота нерецептивной фазы эндометрия (47,2%), \nа при наступлении беременности (с помощью теста \nоценки рецептивности эндометрия) — и самопро ­\nизвольного аборта (62,5%), что, вероятно, диктует \nпри планировании беременности рассмотрение \nвопроса лечения основного заболевания [46].\nI.A. Comstock и соавт. (2017), J. Bellver и соавт. \n(2021) показали значительные сдвиги транс ­\nкриптомного профиля эндометрия у пациенток \nс ожирением [47, 48].\nЗаключение\nТест для оценки транскриптома эндометрия \nпостроен на концептуальной модели, которая \nпредполагает, что изменение времени или про ­\nдолжительности окна имплантации может играть \nглавную роль в генезе инфертильности, в том \nчисле при неоднократных неудачах импланта ­\nции эмбрионов хорошего качества и эуплоидных \nв  циклах ВРТ. Применение данного теста в стра ­\nтегиях ВРТ может стать основой индивидуального \nподхода к преодолению бесплодия.\nПри этом в последние годы становится все более \nочевидным, что воздействие на основную причи ­\nну нарушения репродуктивной функции в прекон ­\nцепционном периоде может существенным обра ­\nзом повлиять на течение постимплантационных \nстадий развития, обеспечивающих нормальное \nтечение гестационного процесса. Для построе ­\nния  индивидуальной траектории реализации \nрепродуктивной функции с применением транс ­\nкриптомного анализа необходимы дальнейшие \nисследования.\n1. Coughlan C., Ledger W., Wang Q., Liu F. et al. Recurrent \nimplantation failure: definition and management. Reprod. \nBiomed. Online . 2014; 28(1): 14–38. DOI: 10.1016/j.\nrbmo.2013.08.011\n2. Maesawa Y., Yamada H., Deguchi M., Ebina Y. \nHistory of biochemical pregnancy was associated \nwith the  subsequent reproductive failure among \nwomen with  recurrent spontaneous abortion. \nGynecol. Endocrinol.   2015; 31(4): 306–8. DOI: \n10.3109/09513590.2014.994601\n3. Penzias A.S. Recurrent IVF failure: other factors. \nFertil. Steril.   2012; 97(5): 1033–8. DOI: 10.1016/j.\nfertnstert.2012.03.017\n4. Fox C., Morin S., Jeong J.­W., Scott R.T. Jr et al. Local and \nsystemic factors and implantation: what is the evidence? \nFertil. Steril.  2016; 105(4): 873–84. DOI: 10.1016/j.\nfertnstert.2016.02.018\n5. Koot Y.E.M., Hviid Saxtorph M., Goddijn M., de Bever  S. \net  al. What is the prognosis for a live birth after \nunexplained recurrent implantation failure following IVF/\nICSI? Hum. Reprod. 2019; 34(10): 2044–52. DOI: 10.1093/\nhumrep/dez120\n6. Shaulov T., Sierra S., Sylvestre C. Recurrent implantation \nfailure in IVF: a Canadian fertility and andrology society \nclinical practice guideline. Reprod. Biomed. Online.  2020; \n41(5): 819–33. DOI: 10.1016/j.rbmo.2020.08.007\n7. Абубакиров А.Н., Адамян Л.В., Аншина М.Б., \nБичевая  Н.К. и др. Вспомогательные репродуктив ­\nные технологии и  искусственная инсеминизация. \nКлинические рекомендации (протокол лечения) от \n21 февраля 2019 года, № 15­4/466­07. [Abubakirov A.N., \nAdamyan L.V., Anshina M.B., Bichevaya N.K. et al. Assisted \nreproductive technologies and artificial insemination. \nClinical guidelines (treatment protocol) dated February \n21, 2019 No. 15­4/466­07. (in Russian)]\n8. Das M., Holzer H.E.G. Recurrent implantation failure: \ngamete and embryo factor. Fertil. Steril.  2012; 97(5): \n1021–7. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2012.02.029\n9. Половнева М.И., Корнеева И.Е., Бурменская О.В. \nСовременные методы воздействия, направленные \nна повышение рецептивности эндометрия у пациен ­\nток с безуспешными попытками экстракорпорально ­\nго оплодотворения (обзор литературы).  Гинекология . \n2018; 20(3): 66–70. [Polovneva M.I., Korneeva  I.E., \nBourmenskaya O.V. Modern methods of influence \nat endometrial receptivity in patients with recurrent \nimplantation failure. Gynecology. 2018; 20(3): 66–70. (in \nRussian)]. DOI: 10.26442/2079­5696_2018.3.66­70\n10. Жуковская С.В. (мл.), Жуковская С.В. Рецидивирующие \nнеудачи имплантации в программах экстра ­\nкорпорального оплодотворения: этиология и \nпатогенетичес кие механизмы (обзор литерату ­\nры). Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. \n2019; 9(5): 586–97. [Zhukovskaya S. Jr, Zhukovskaya S. \nRecurrent implantation failure during in vitro fertilization \nprograms: etiology and pathogenetic mechanisms \n(literature review). Reproductive Health. Eastern Europe. \n2019; 9(5): 586–97. (in Russian)]\nЛитература\n\n32\n№ 1 (56), 2023\n11. Liu L., Zhou F., Lin X., Li T. et al. Recurrent IVF failure is \nassociated with elevated progesterone on the day of hCG \nadministration. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.  2013; \n171(1): 78–83. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2013.08.025 \n12. Forman E.J., Hong K.H., Ferry K.M., Tao X. et al. In \nvitro fertilization with single euploid blastocyst transfer: \na  randomized controlled trial. Fertil. Steril.  2013; 100(1): \n100–7.e1. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2013.02.056\n13. Dahdouh E.M., Balayla J., García­Velasco J.A. Impact \nof blastocyst biopsy and comprehensive chromosome \nscreening technology on preimplantation genetic \nscreening: a systematic review of randomized controlled \ntrials. Reprod. Biomed. Online. 2015; 30(3): 281–9. DOI: \n10.1016/j.rbmo.2014.11.015\n14. Yang Z., Liu J., Collins G.S., Salem Sh.A. et al. Selection \nof single blastocysts for fresh transfer via standard \nmorphology  assessment alone and with array CGH for \ngood prognosis IVF patients: results from a randomized \npilot study. Mol.  Cytogenetics. 2012; 5(1): 24. DOI: \n10.1186/1755­8166­5­24\n15. Lessey B.A., Young S.L. What exactly is endometrial \nreceptivity? Fertil. Steril.  2019; 111(4): 611–17. DOI: \n10.1016/j.fertnstert.2019.02.009\n16. Крылова Ю.С., Кветной И.М., Айламазян Э.К. Рецеп­\nтивность эндометрия: молекулярные механиз ­\nмы регуляции имплантации. Журнал акушерства и \nженских болезней.  2013; 62(2): 63–74. [Krylova Y.S., \nKvetnoy I.M., Aylamazyan E.K. Endometrial receptivity: \nthe  molecular mechanisms regulation of implantation. \nJournal of Obstetrics and Women's Diseases . 2013; 62(2): \n63–74. (in Russian)]. DOI: 10.17816/JOWD62263­74\n17. Митюрина Е.В., Перминова С.Г., Демура Т.А., \nГаллямова  Е.М. Рецептивность эндометрия в про ­\nграмме экстракорпорального оплодотворения. Аку-\nшерство и гинекология.  2014; 2: 14–20. [Mityurina E.V., \nPerminova S.G., Demura T.A., Gallyamova  E.M. \nEndometrial receptivity in an in­vitro fertilization \nprogram. Obstetrics and Gynecology . 2014; 2: 14–20. (in \nRussian)]\n18. Teh W.T., McBain J., Rogers P. What is the contribution of \nembryo­endometrial asynchrony to implantation failure? \nJ.  Assist. Reprod. Genet . 2016; 33(11): 1419–30. DOI: \n10.1007/s10815­016­0773­6\n19. Коган И.Ю., ред. Эндометрий в репродукции. \nОценка функции и возможности коррекции: руко ­\nводство  для  врачей. М.: ГЭОТАР­Медиа; 2022. \n480  с. [Kogan  I.Yu., ed. Endometrium in reproduction. \nEvaluation of the  function and the possibility of  \ncorrection: a guide for doctors. M.: GEOTAR­Media; 2022. \n480 p. (in Russian)]. DOI: 10.33029/9704­6608­7­END­\n2022­1­480\n20. Young S.L. Oestrogen and progesterone action on \nendometrium: a translational approach to understanding \nendometrial receptivity. Reprod. Biomed. Online.  2013; \n27(5): 497–505. DOI: 10.1016/j.rbmo.2013.06.010\n21. Зиганшина М.М., Абдурахманова Н.Ф., Павлович С.В., \nГвоздева А.Д. и др. Гликом эндометрия в менструаль ­\nном цикле и рецептивность эндометрия. Акушерство \nи гинекология.  2017; 12: 17–24. [Ziganshina  M.M., \nAbdurakhmanova N.F., Pavlovich S.V., Gvozdeva A.D. \net al. Endometrial glycome in the menstrual cycle and \nendometrial receptivity. Obstetrics and Gynecology.  \n2017;  12: 17–24. (in Russian)]. DOI: 10.18565/\naig.2017.12.17­24\n22. Cakmak H., Taylor H.S. Implantation failure: molecular \nmechanisms and clinical treatment. Hum. Reprod. \nUpdate.  2011; 17(2): 242–53. DOI: 10.1093/humupd/\ndmq037\n23. Altmäe S., Koel M., Võsa U., Adler P. et al. Meta­signature \nof human endometrial receptivity: a meta­analysis and \nvalidation study of transcriptomic biomarkers. Sci. Rep.  \n2017; 7(1): 10077. DOI: 10.1038/s41598­017­10098­3\n24. Díaz­Gimeno P., Horcajadas J.A., Martínez­Conejero J.A., \nEsteban F.J. et al. A genomic diagnostic tool for human \nendometrial receptivity based on the transcriptomic \nsignature. Fertil. Steril.  2011; 95(1): 50–60.e15. DOI: \n10.1016/j.fertnstert.2010.04.063\n25. Díaz­Gimeno P., Ruiz­Alonso M., Blesa D., Bosch N. et al. \nThe  accuracy and reproducibility of the endometrial \nreceptivity array is superior to histology as a diagnostic \nmethod for endometrial receptivity. Fertil. Steril.  2013; \n99(2): 508–17. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2012.09.046\n26. Haouzi D., Entezami F., Torre A., Innocenti C. et al. \nCustomized frozen embryo transfer after identification \nof the receptivity window with a transcriptomic approach \nimproves the implantation and live birth rates in patients \nwith repeated implantation failure. Reprod. Sci.  2021; \n28(1): 69–78. DOI: 10.1007/s43032­020­00252­0\n27. Enciso M., Carrascosa J.P., Sarasa J., Martínez­Ortiz P.A. \net al. Development of a new comprehensive and reliable \nendometrial receptivity map (ER Map/ER Grade) based \non RT­qPCR gene expression analysis. Hum. Reprod. 2018; \n33(2): 220–8 DOI: 10.1093/humrep/dex370\n28. Teder H., Koel M., Paluoja P., Jatsenko T. et al. TAC­seq: \ntargeted DNA and RNA sequencing for precise biomarker \nmolecule counting. NPJ Genom. Med.  2018; 3(1): 34. DOI: \n10.1038/s41525­018­0072­5\n29. Lowe R., Shirley N., Bleackley M., Dolan S. et al. \nTranscriptomics  technologies. PLoS Computational \nBiol.  2017; 13(5): e1005457. DOI: 10.1371/journal.\npcbi.1005457\n30. Ruiz­Alonso M., Blesa D., Díaz­Gimeno P., Gómez E. et al. \nThe  endometrial receptivity array for diagnosis and \npersonalized embryo transfer as a treatment for patients \nwith repeated implantation failure. Fertil. Steril.  2013; \n100(3): 818–24 DOI: 10.1016/j.fertnstert.2013.05.004\n31. Mahajan N. Endometrial receptivity array: clinical \napplication. J. Hum. Reprod. Sci. 2015; 8(3): 121–9. DOI: \n10.4103/0974­1208.165153\n32. Hromadová L., Tokareva I., Veselá K., Trávník P. et al. \nEndometrial receptivity analysis — a tool to increase \nan implantation rate in assisted reproduction. Ceska \nGynekol. 2019; 84(3): 177–83.\n33. Tan J., Kan A., Hitkari J., Taylor B. et al. The role of \nthe  endometrial receptivity array (ERA) in patients who \nhave failed euploid embryo transfers.  J. Assist. Reprod. \nGenet. 2018; 35(4): 683–92. DOI: 10.1007/s10815­017­\n1112­2\n34. Hashimoto T., Koizumi M., Doshida M., Toya M. et al. \nEfficacy of the endometrial receptivity array for repeated \nimplantation failure in Japan: a retrospective, two­centers \nstudy. Reprod. Med. Biol. 2017; 16(3): 290–6. DOI: 10.1002/\nrmb2.12041\n35. Patel J.A., Patel A.J., Banker J.M., Shah S.I. et al. Personalized \nembryo transfer helps in improving in vitro fertilization/\nICSI outcomes in patients with recurrent implantation \nfailure. J. Hum. Reprod. Sci. 2019; 12(1): 59. DOI: 10.4103/\njhrs.JHRS_74_18\n36. Bassil R., Casper R., Samara N., Hsieh T.­ B. et al. \nDoes the  endometrial receptivity array really provide \npersonalized embryo transfer? J. Assist. Reprod. Genet.  \n2018; 35: 1301–5. DOI: 10.1007/s10815­018­1190­9\n37. Cohen A.M., Ye X.Y., Colgan T.J., Greenblatt E.M. et al. \nComparing endometrial receptivity array to histologic \ndating of the endometrium in women with a history of \nimplantation failure. Syst. Biol. Reprod. Med. 2020; 66(6): \n347–54. DOI: 10.1080/19396368.2020.1824032\n38. Riestenberg C., Kroener L., Quinn M., Ching K. et al. \nRoutine  endometrial receptivity array in first embryo \ntransfer cycles does not improve live birth rate.  \nFertil. Steril . 2021; 115(4): 1001–6. DOI: 10.1016/j.\nfertnstert.2020.09.140\n39. Sebastian­Leon P., Garrido N., Remohí J., Pellicer A. et al. \nAsynchronous and pathological windows of implantation: \n\n33\n№ 1 (56), 2023\ntwo causes of recurrent implantation failure. Hum. Reprod. \n2018; 33(4): 626–35. DOI: 10.1093/humrep/dey023\n40. Kuroda K., Horikawa T., Moriyama A., Nakao K. et  al. \nImpact of chronic endometritis on endometrial \nreceptivity analysis results and pregnancy outcomes. \nImmun. Inflamm. Dis. 2020; 8(4): 650–8. DOI: 10.1002/\niid3.354\n41. Маева Н.Х., Хабаров С.В. Опыт применения ERA ­\nтеста для диагностики рецептивности эндометрия \nв криопротоколах у пациенток с наружным гени ­\nтальным эндометриозом. Акушерство и гинекология.  \n2021; 12. [Maeva N.Kh., Khabarov S.V. Experience in \nusing ERA­test for diagnosis of endometrial receptivity in \nfrozen embryo transfers in patients with endometriosis. \nObstetrics and Gynecology. 2021; 12: 128–34. (in Russian)]. \nDOI: 10.18565/aig.2021.12.128­134\n42. Hwang K.R., Choi Y.M., Kim J.J., Jeon H.W. et al. DNA \nmicroarray analysis of gene expression in eutopic \nendometrium from patients with endometriosis. \nAdv. Reprod. Sci. 2017; 5(4): 75–96. DOI: 10.4236/\narsci.2017.54009\n43. Benagiano G., Brosens I. Adenomyosis and endometriosis \nhave a common origin. J. Obstet. Gynecol. India. 2011; \n61(2): 146–52 DOI: 10.1007/s13224­011­0030­y\n44. Tamaresis J.S., Irwin J.C., Goldfien G.A., Rabban J.T. \net  al. Molecular classification of endometriosis and \ndisease stage using high­dimensional genomic data. \nEndocrinology. 2014; 155(12): 4986–99. DOI: 10.1210/en.  \n2014­1490\n45. Garcia­Velasco J.A., Fassbender A., Ruiz­Alonso M., \nBlesa D. et al. Is endometrial receptivity transcriptomics \naffected in women with endometriosis? A pilot study. \nReprod. Biomed. Online.  2015; 31(5): 647–54. DOI: \n10.1016/j.rbmo.2015.07.014\n46. Mahajan N., Kaur S., Alonso M.R. Window of implantation \nis significantly displaced in patients with adenomyosis \nwith previous implantation failure as determined by \nendometrial receptivity assay. J. Hum. Reprod. Sci. 2018; \n11(4): 353. DOI: 10.4103/jhrs.JHRS_52_18\n47. Comstock I.A., Diaz­Gimeno P., Cabanillas S., Bellver J. et al. \nDoes an increased body mass index affect endometrial \ngene expression patterns in infertile patients? \nA functional genomics analysis. Fertil. Steril. 2017; 107(3): \n740–8.e2. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.11.009\n48. Bellver J., Marín C., Lathi R.B., Murugappan G. et al. \nObesity affects endometrial receptivity by displacing \nthe window of implantation. Reprod. Sci. 2021; 28(11): \n3171–80. DOI: 10.1007/s43032­021­00631­1","source_license":"CC0","license_restricted":false}