{"paper_id":"20e44005-5474-4db7-8d13-61c01333a093","body_text":"Giorn. It. Ost. Gin. Vol. XXVII - n.  9\nSettembre 2005\nEziopatogenesi dell’endometriosi\nM. FARINA, I.R. TOMASELLI, A. CIANCI\nL'endometriosi costituisce una delle patologie più\nfrequenti e studiate in campo ginecologico e, quantun-\nque negli ultimi decenni sia stata pubblicata un'enorme\nquantità di dati sull'argomento, la causa precisa ed i\nmeccanismi eziopatogenetici coinvolti nel suo deter-\nminismo rimangono tuttora poco chiari. La sua reale\nincidenza resta difficile da valutare perché la diagnosi\npuò essere formulata con precisione soltanto tramite la\ndiretta visualizzazione del reperto istologico.\nL'eziopatogenesi dell'endometriosi, quindi, appare\ntuttora ampiamente controversa. Le numerose teorie\nche fino ad oggi hanno cercato di spiegare un possibile\nmeccanismo patogenetico, variamente sviluppate e\nsostenute da dati sperimentali o da osservazioni clini-\nche, mancano spesso di sufficiente rigore scientifico.\nDal punto di vista strettamente anatomico l'origine\nè stata a lungo dibattuta, ma sostanzialmente le teorie\nsi dividono in quelle che suggeriscono uno sviluppo\ndella patologia in situ, attraverso fenomeni di metapla-\nsia celomatica, e quelle che ne fanno risalire l'origine\nalla disseminazione dell'endometrio in sedi ectopiche,\ncon meccanismi quali la mestruazione retrograda, la\ndisseminazione linfatica e/o vascolare e l'invasione\nendometriale diretta.  Secondo la più moderna “teoria\nmista” o “dell'induzione”, l'endometriosi potrebbe\nessere, infine, il risultato di una metaplasia locale indot-\nta dalla presenza di endometrio. Tuttavia la maggior\nparte degli esperti è favorevole più per l'origine “endo-\nmetriale” che per quella “mesoteliale” dell'epitelio\nectopico.\nLa più antica e fra le più discusse tra le suddette ipo-\ntesi, consisterebbe nel reflusso tubarico di sangue\nmestruale e nel successivo impianto dei frustoli endo-\nmetriali nei vari tessuti pelvici, con potenzialità di\nattecchimento e di sviluppo. Secondo alcuni autori\nquesta ipotesi, nota anche come “teoria della mestrua-\nzione retrograda”, si troverebbe in apparente opposi-\nzione con i principi basilari della fisiologia, secondo i\nquali sarebbe impensabile, o quanto meno improbabi-\nle, l'eventualità di impianto di sangue mestruale e di\ndetriti necrotici degli elementi costitutivi dell'endome-\ntrio in disfacimento. \nSecondo la “teoria della metaplasia dell'epitelio celo-\nmatico” o “mülleriana” le lesioni endometriosiche si\nsvilupperebbero dalle frazioni persistenti di tale epitelio,\nnel mesotelio di rivestimento degli organi pelvici e nella\nzona di transizione tra miometrio ed endometrio.\nPer alcune localizzazioni a distanza, quali ad esem-\npio, quelle pleuriche, si è pensato ad una metastatizza-\nzione dell'endometrio normale per via linfatica o, come\nad esempio, nei rarissimi casi di localizzazione polmo-\nnare, di metastatizzazione di endometrio in fase\nmestruale per via venosa. \nLa disseminazione chirurgica, infine, responsabile\ndi alcune localizzazione sulle cicatrici laparotomiche o\nepisiotomiche, appare, invece, ovvia. \nLa presenza di teorie talmente controverse e la\nmancanza di una visione eziopatogenetica univoca\ndella malattia, giustificherebbero, in un certo senso, la\npresenza del profondo dualismo che separa la comu-\nnità scientifica internazionale in due correnti di pensie-\nro contrapposte. L'endometriosi, infatti, sarebbe una\nsingola malattia con manifestazioni anatomo-patologi-\nche molteplici e variegate oppure rappresenterebbe un\ninsieme di malattie diverse con eziologie ed aspetti\nistologici e clinici specifici ed indipendenti?\nQuantunque, a tal proposito, i focolai peritoneali\npotrebbero trovare facile spiegazione nel fenomeno\ndella mestruazione retrograda; le cisti ovariche sareb-\nbero logica conseguenza di processi metaplastici dell'e-\npitelio celomatico e le lesioni rettovaginali e vescicali si\npotrebbero spiegare con la trasformazione di residui\nmülleriani retroperitoneali, (supportando l'ipotesi di\nmalattie diverse) non si può tuttavia escludere una più\nampia definizione eziopatogenetica dell'endometriosi\nche accomuna e interseca quanto appena descritto, e\nnon è tanto meno da sminuire l'importanza dirimente\ndi eventuali alterazioni locali e sistemiche del sistema\nimmune nell'attecchimento e nella progressione della\nmalattia. Ciò potrebbe spiegare, infatti, la presenza di\nuna tale eterogeneità di manifestazioni cliniche e ana-\ntomo-patologiche della stessa malattia.\nUniversità degli Studi di Catania, c/o Ospedale S. Bambino, Catania\nDipartimento di Scienze Microbiologiche e Scienze Ginecologiche\nSezione di Ginecologia.\n© Copyright 2005, CIC  Edizioni Internazionali, Roma\n297\n\nLa prima teoria relativa all'istogenesi dell'endome-\ntriosi, quella della metaplasia celomatica, è stata propo-\nsta all'inizio dello scorso secolo da Meyer (1). Giacché\nsia le gonadi femminili sia i dotti mülleriani derivano\ndal mesotelio celomatico, i fautori di questa teoria pro-\ntendono per l'ipotesi che l'epitelio germinativo ovarico\npossa anche differenziarsi in tessuto endometriale (1),\nspiegando lo sviluppo dell'endometriosi in questa sede.\nLa totipotenzialità del mesotelio peritoneale, da alcuni\ndefinito come “sistema mülleriano secondario”, ha,\ntuttavia, permesso che altri autori suggerissero la pos-\nsibilità che anche le lesioni peritoneali potessero essere\nsecondarie a processi metaplasici a livello mesoteliale.\nQuesto meccanismo fisiopatologico, tuttavia, pre-\nsuppone alcune condizioni essenziali, ovvero che la\nmalattia dovrebbe svilupparsi anche in assenza di\nendometrio (come ad esempio, può accadere in\npazienti Rokitansky Kuster Hauser) e che la metaplasia\nperitoneale dovrebbe verificarsi anche nei soggetti\nmaschili (come si può dimostrare nella prostata di indi-\nvidui sottoposti a terapie estrogeniche ad alte dosi).\nL'evidenza che, invece, la metaplasia celomatica\ndovrebbe avvenire solo nei siti sede di membrane celo-\nmatiche (ma l'endometriosi può verificarsi anche in\norgani distanti) e che, similmente ad ogni processo\nmetaplasico dovrebbe verificarsi con maggiore fre-\nquenza con l'avanzare dell'età (e generalmente l'endo-\nmetriosi colpisce donne in età fertile) non soddisfano\npienamente questa teoria che, pertanto, non può essere\nconsiderata come l'unica candidata per spiegare l'isto-\ngenesi della malattia (1).\nA tal proposito, la teoria dell'induzione, secondo la\nquale alcuni specifici fattori endogeni possono indurre\nle cellule indifferenziate ad andare incontro a trasfor-\nmazione endometriale, potrebbe rappresentare una\nvalida estensione della spiegazione metaplastica.\nLa teoria più accreditata sulla patogenesi dell'endo-\nmetriosi suggerisce, tuttavia, che frammenti endome-\ntriali provenienti da mestruazioni retrograde si impian-\ntino a livello peritoneale. La mestruazione retrograda\npuò essere definita come il passaggio in cavità perito-\nneale, attraverso le tube, di sangue, cellule e ghiandole\nendometriali durante la mestruazione ed è ritenuto un\nfenomeno universale nelle donne in età riproduttiva.\nNella maggior parte degli studi tale fenomeno è stato\ndefinito come la presenza di liquido peritoneale rosso\no rosato durante la fase mestruale. La sua prevalenza\nglobale varia dal 76% (2) al 100% (3), risultando più\nelevata nei soggetti con endometriosi (97%) rispetto ai\ncontrolli (60%) (2). Nella patogenesi della malattia, la\nricorrenza della mestruazione retrograda potrebbe\nessere più importante della prevalenza, dal momento\nche cicli ravvicinati con flussi mestruali lunghi ed\nabbondanti sono stati descritti come fattori di rischio\nper la malattia (4). Non esistono dati sulla ricorrenza\ndel fenomeno nella specie umana (5), mentre nei bab-\nM. Farina e Coll.\nTABELLA 1 - PREVALENZA DELL’ENDOMETRIOSI NELLE PARENTI DI PRIMO GRADO DELLE DONNE AFFETTE.\nAutori Controlli Sorelle Madri Sorelle o Madri\nSimpson Parenti di 9/153 5.8% 10/123 8.1%\net al. 1° grado dei\n(1980) mariti delle pazienti vs vs vs vs\n1/104 1% 1/107 0.9%\nCoxhead Parenti di 1° 6/64 9.4%\n& grado di\nThomas donne con vs vs\n(1993) pelvi normale 2/128 1.6%\nMoen & Parenti di 1° 25/253 4.8% 20/515 3.9%\nMagnus grado di vs vs vs vs\n(1993)* donne con\npelvi  normale 1/169 0.6% 1/149 0.7%\nKennedy Nessun 5/35 14.3%\net al. controllo\n(1998)**\n*Malattia definita come endometriosi e/o adenomiosi;\n** Malattia definita come segni radiologici di lesioni >1cm Ø (escluso adenomiosi)\n(Modificata da Kennedy S. Genetica dell’endometriosi: aspetti di base e clinici. (2001) Parthenon Publishing, Casterton Hall, \nCarnforth Lancs, UK. P. 3)\n298\n\nbuini la ricorrenza in due laparoscopie consecutive è\nrisultata maggiore nei soggetti affetti (100%) che nei\ncontrolli (25%) (6). La presenza di liquido peritoneale\nrossastro durante il periodo mestruale non è, tuttavia,\nnecessariamente una prova sufficiente di mestruazione\nretrograda, dal momento che è stata riportata un'inci-\ndenza del 60-80% di liquido peritoneale emorragico\nanche durante le altre fasi del ciclo (7) ed è stata descrit-\nta un'incidenza del 75% durante i 5 giorni successivi\nall'ovulazione (8). Essendo, pertanto, apparentemente\ndebole la correlazione tra colorazione del liquido peri-\ntoneale e presenza di cellule endometriali durante il\nperiodo mestruale, è necessaria una migliore definizio-\nne del fenomeno per porre chiarezza su questa ipotesi.\nBisognerebbe, pertanto, considerare se realmente il\nliquido peritoneale contenga cellule endometriali,\nghiandolari e stroma o sia soltanto tinto dalla presenza\ndi pigmenti ematici e, purtroppo, la maggior parte degli\nstudi a nostra disposizione si è limitata ad osservare il\nfenomeno da un punto di vista grossolanamente\nmacroscopico. A soccorso di quanto accennato, un'e-\nsperienza del 1991, tramite colture in vitro di cellule\ncentrifugate dal liquido peritoneale durante i primi\nsette giorni del ciclo, ha sottolineato che le cellule con\ncapacità di aderire e proliferare erano soltanto il 9%\n(9), evidenziando come il numero di colonie cellulari\nsia altamente variabile e sostanzialmente paragonabile\nnelle pazienti con endometriosi e nei controlli. Il loro\neventuale attecchimento e l'intensità della conseguente\nreazione algica e flogogena sarebbero, verosimilmente\ndeterminati dall'attività di fattori immunitari ed infiam-\nmatori a livello locale e sistemico.\nNella maggior parte delle donne normomestruate il\nreflusso mestruale nella pelvi non è sufficiente per svi-\nluppare lesioni endometriosiche clinicamente evidenti,\ndal momento che il materiale refluito sarebbe pronta-\nmente distrutto dalle NK, fagocitato dai macrofagi\n(10) e andrebbe rapidamente incontro ad apoptosi. Nei\nsoggetti che sviluppano patologia, invece, le cellule\nendometriali aderirebbero alla superficie peritoneale,\ncostituendo un potente stimolo pro-infiammatorio per\nil sistema immune ed innescando una reazione flogisti-\nca sia acuta che cronica, che determinerebbe, come\ndiretta conseguenza, la comparsa del dolore e lo svilup-\npo delle aderenze pelviche (11). \nNelle pazienti che sviluppano la malattia sintomati-\nEziopatogenesi dell’endometriosi\nFig. 1 - Network citochinico nella patogenesi della malattia endometriosica (Vedi testo).\n299\n\nca esiste, quindi, uno squilibrio tra i fattori promuoven-\nti l'attecchimento degli impianti (abbondanza del\nreflusso mestruale, resistenza delle cellule endometriali\nalla lisi e flogosi locale) ed i fattori inibenti la formazio-\nne delle lesioni (sistema scavenger costituito da macro-\nfagi, NK e citochine inibenti la proliferazione, la che-\nmiotassi e la differenziazione delle cellule endometria-\nli). Il delicato equilibrio tra questi processi sarebbe\ninfluenzato dalle cellule e dalle citochine presenti nel\nfluido peritoneale.\nLe RANTES (Regulated on Activation, Normal T-\nCell Expressed and Secreted) sono citochine prodotte\nda alcune cellule ematopoietiche, epiteliali e mesenchi-\nmali che vengono ampiamente secrete dal comparti-\nmento stromale dell'endometrio eutopico e, a concen-\ntrazioni ancora più elevate, da quello ectopico. Nelle\ndonne con endometriosi si possono, infatti, riscontrare\nlivelli peritoneali di RANTES maggiori rispetto ai con-\ntrolli (12). Queste citochine svolgono un ruolo deter-\nminante nell'innescare i meccanismi della flogosi, gra-\nzie alla loro proprietà chemiotattica su monociti e\nmacrofagi e di attivazione dei linfociti T della memoria\n(13), a loro volta in grado di secernere altre citochine\npro-infiammatorie. Fra queste, una delle principali è\nl'interleuchina-1 (IL-1), che attiva la cascata citochinica\ndeterminando la flogosi e la risposta immunitaria ed\ninduce l'attivazione dei linfociti T e la differenziazione\ndei linfociti B, con un effetto finale che favorisce l'at-\ntecchimento, la proliferazione (14) e l'angiogenesi (15)\ndegli impianti e delle lesioni endometriosiche (Figg. 1-\n2).\nSecondo le più recenti ed attuali acquisizioni, quin-\ndi, si fa strada l'ipotesi di una patogenesi autoimmuni-\ntaria, secondo la quale l'endometriosi sia causata, o\nquanto meno favorita, da complesse ed articolate alte-\nrazioni dell'immunità umorale e cellulo-mediata. A\nriprova di quanto detto, anche alcune condizioni in\nseguito alle quali in numerose pazienti con endome-\ntriosi minima si verifica sterilità o abortività ricorrente,\nsono state attribuite ai meccanismi immunologici che\nsottenderebbero questa malattia. Gli impianti di endo-\nmetrio ectopico avrebbero, infatti, uno spiccato potere\nantigenico, per cui si formerebbero anticorpi antiendo-\nmetrio a livello uterino, serico e peritoneale, capaci di\ninterferire sulle possibilità dell'embrione di impiantarsi\nnell'utero e, con buona probabilità, anche sulla possibi-\nM. Farina e Coll.\nFig. 2 - Network citochinico nella patogenesi della malattia endometriosica  (Vedi testo).\n300\n\nlità dello spermatozoo di fecondare l'ovocita e sulla\nvitalità dell'embrione nelle primissime fasi del suo svi-\nluppo. \nSono numerose le evidenze secondo le quali l'endo-\nmetriosi si caratterizzerebbe per specifiche modifica-\nzioni del sistema immune (16) con una stretta analogia\ncon quelle riscontrabili in tutte le categorie di cellule\ncon capacità di eludere l'immunosorveglianza (17). Le\nspecifiche alterazioni che consentono alle cellule endo-\nmetriali di impiantarsi, crescere e vascolarizzare in sede\nectopica non sarebbero in grado, di per sé, di garantire\nlo sviluppo della malattia, la cui espressione dipende-\nrebbe, infatti, anche dalla loro capacità di contrastare\nun'efficace risposta immune a livello locale. I meccani-\nsmi con cui le cellule tumorali e, in generale, tutte le\ncellule che albergano in siti immunologicamente privi-\nlegiati (i cosiddetti “santuari”) riescono a sottrarsi al\nriconoscimento immunologico, risultano essere essen-\nzialmente i seguenti e, generalmente, sono tutti riscon-\ntrabili nei meccanismi patogenetici dell'endometriosi:\n1. modificazioni dell'espressione di antigeni HLA rile-\nvanti per il riconoscimento immunologico;\n2. secrezione di antigeni circolanti che competono\ncon quelli di superficie critici per il riconoscimento\nimmunologico;\n3. produzione diretta o indiretta di fattori ad azione\nimmunosoppressiva; \n4. induzione di apoptosi nelle cellule effettrici del\nsistema immune mediane l'interazione Fas-Ligando\ndi Fas;\n5. perdita di antigeni cellulo-specifici rilevanti per la\npresentazione ai linfociti T citotossici (17).\nIn dettaglio, secondo alcune segnalazioni, l'espres-\nsione dell'MHC di classe I nelle cellule endometriali\nectopiche tenderebbe ad essere aumentata rispetto a\nquanto riscontrabile in quelle eutopiche, onde esercita-\nre un blocco della lisi mediata dalle cellule natural killer\n(NK) (18) che lisano specificatamente le cellule con\nlivelli molto bassi o assenti di molecole MHC-I. Le\ndonne con endometriosi mostrano livelli maggiori di\nmolecole MHC-I solubile che, legandosi ai recettori\ninibitori presenti sulle cellule NK (KIR), ne ostacolano\ne ne inibiscono la lisi. La stessa espressione del recetto-\nre KIR tenderebbe, infine, ad essere maggiore a livello\ndelle cellule NK peritoneali dei soggetti con endome-\ntriosi (Fig. 3).\nLe cellule endometriali eutopiche delle pazienti con\nendometriosi, rilasciano, inoltre, maggiori livelli di inter-\nEziopatogenesi dell’endometriosi\nFig. 3 - Aspetti immunologici dell’etiopatogenesi dell’endometriosi (1) (Vedi testo).\n301\n\ncellular adhesion molecule-1  (ICAM-1)  solubili rispetto\nalle cellule eutopiche dei controlli (19) e le cellule ectopi-\nche ne rilasciano livelli ancora maggiori rispetto a quelle\neutopiche. L'ICAM-1 rappresenta una delle molecole\nstimolatorie impegnate nel riconoscimento NK-media-\nto. La sua forma solubile, mediante competizione con la\nforma di superficie per il legame allo stesso recettore\nsulle cellule del sistema immune, è in grado di disturbare\nla lisi delle cellule linfoidi verso i propri target, prevenen-\ndo un'effettiva reazione immunologica. Una correlazio-\nne dei livelli della proteina secreta dalle cellule endome-\ntriali eutopiche delle donne con endometriosi è stata\nriscontrata con vari parametri indicativi della severità\ndella malattia, così come ben si correlano le concentra-\nzioni della proteina ed il numero di impianti peritoneali\npresenti in queste pazienti (20) (Fig. 4).\nNumerosi fattori in grado di contrastare la risposta\nimmune, quali il transforming growth factor-\nβ\n(TGFβ), le prostaglandine E 2 (PGE2), la proteina pla-\ncentare 14 o glicodelina (PP14) e l'interleuchina-10\n(IL-10), sono stati dimostrati aumentati nel fluido peri-\ntoneale e nel tessuto endometriosico di donne affette\n(16, 21) Un ambiente ricco di tali fattori implicherebbe\nuna soppressione aspecifica dell'immunità cellulo-\nmediata, ben correlandosi con l'attività funzionalmen-\nte difettosa esercitata dalle cellule NK, a livello locale,\nnell'endometriosi (16) (Fig. 5).\nInfine, pare che le cellule endometriali possano uti-\nlizzare anche il sistema Fas-Ligando di Fas per creare\nuno stimolo apoptogeno nelle cellule effettrici del\nsistema immune. Specifici fattori di crescita che\naumentano nel liquido peritoneale delle donne affette,\nsono in grado di aumentare l'espressione del ligando di\nFas sulle cellule endometriali e, come conseguenza,\naumentano  l'apoptosi delle cellule linfoidi Fas-positive\n(22) (Fig. 6).\nLa perdita di antigeni cellulo-specifici rilevanti per\nla presentazione ai linfociti T citotossici, infine, pur\ncostituendo un'ipotesi altrettanto convincente di quelle\nprecedentemente elencate, non è stata ancora speri-\nmentalmente dimostrata per l'endometriosi, dal\nmomento che non sono stati individuati antigeni endo-\nmetriosi specifici.\nIn conclusione, quindi, le cellule endometriali ecto-\npiche tenderebbero ad utilizzare meccanismi classici\nper eludere l'immunosorveglianza.\nL'evidenza più suggestiva a supporto dell'associa-\nzione tra endometriosi ed inadeguatezza della risposta\nM. Farina e Coll.\nFig. 4 - Aspetti immunologici dell’etiopatogenesi dell’endometriosi (2) (Vedi testo).\n302\n\nimmune locale è comunque rappresentata dalla dimo-\nstrazione che tale patologia sia controllabile, in vivo,\nmediante immunoterapia. Non mancano, infatti, le\nesperienze che, utilizzando modelli animali di endome-\ntriosi, hanno dimostrato come terapie in grado di atti-\nvare specifiche componenti del sistema immune abbia-\nno prevenuto, o quanto meno ridotto, lo sviluppo e la\nprogressione della patologia. Fra queste, la sommini-\nstrazione di interleuchina-12 (IL-12) è in grado di pre-\nvenire la formazione delle lesioni in alcuni ceppi muri-\nni, facendo registrare una riduzione del peso e della\nsuperficie delle stesse rispettivamente fino al 77% ed al\n61% (23). Questa particolare citochina viene precoce-\nmente prodotta in risposta agli stimoli flogogeni, con-\ntribuendo, tramite la produzione di interferone-\nγ\n(IFNγ) e di altre citochine, al processo infiammatorio,\nmediante l'attivazione dei macrofagi e delle NK e indi-\nrizzando il sistema immune verso una risposta di tipo\nT helper-1. Rappresenta pertanto un ponte tra l'immu-\nnità naturale e quella acquisita e svolge un ruolo chiave\nnei fenomeni autoimmunitari, in quelli allergici e nella\nregolazione della risposta alle infezioni ed ai processi\nneoplastici (24). \nSempre su modelli murini, una significativa riduzio-\nne dell'estensione della malattia già istaurata (fino al\n40%) è stata, inoltre, ottenuta con la somministrazione\nintraperitoneale di interferone-\nα-2b (IFN α-2b), che\nad un'azione diretta sul sistema immune molto simile a\nquella esercitata dall'IL-12, associa una spiccata azione\nantiproliferativa (25).\nInfine, in un modello simile, anche il trattamento\ncon loxoribina, un analogo della guanosina ad azione\nimmunomodulante, si è dimostrato in grado di indurre\nuna significativa riduzione delle lesioni (26).\nUn interessante spunto speculativo nella compren-\nsione dei fini meccanismi della patogenesi dell'endo-\nmetriosi è offerto, inoltre, dalla distribuzione anatomi-\nca delle lesioni. La patogenesi degli endometriomi ova-\nrici è alquanto controversa, potendo, questi ultimi,\nessere il risultato di una metaplasia dell'epitelio celoma-\ntico che riveste la gonade (27) o dell'invaginazione della\ncorticale ovarica in seguito all'adesione del peritoneo\npelvico dovuta all'impianto di endometrio rigurgitato\nattraverso le tube (28). L'analisi accurata della distribu-\nzione anatomica delle lesioni endometriosiche potreb-\nbe facilitare la comprensione della patogenesi della\nmalattia (29). L'ipotesi della mestruazione retrograda\ncome fonte di endometrio ectopico verrebbe confer-\nEziopatogenesi dell’endometriosi\nFig. 5 - Aspetti immunologici dell’etiopatogenesi dell’endometriosi (3) (Vedi testo).\n303\n\nmata da un quadro di lesioni determinato principal-\nmente dalla gravità, dalla prossimità del sito di ingresso\naddominale e da variabili anatomo-fisiologiche. Al\ncontrario, se la metaplasia celomatica fosse l'unica spie-\ngazione della malattia, le lesioni non dovrebbero essere\ndistribuite in relazione a fattori influenzanti la dissemi-\nnazione e l'impianto di cellule endometriali in cavità\nperitoneale.\nLa compatibilità della localizzazione dei siti d'im-\npianto peritoneali con il suddetto concetto è stata\nampiamente dimostrata. Già Jenkins e coll., nel 1986,\nhanno descritto un più frequente coinvolgimento della\ngonade sinistra (44%) rispetto a quella controlaterale\n(31%) (29); risultati ampiamente confermati da un più\nmoderno studio di Vercellini che, nel 1998, ha conside-\nrato 1.054 casi di endometriosi diagnosticata laparo-\nscopicamente o laparotomicamente, rispettivamente\nallo stadio I (30%), II (13%), III (28%) e IV (29%). Fra\nquesti sono state rinvenute 561 cisti endometriosiche di\ncui il 63% a carico dell'ovaio sinistro ed il 37% a carico\ndel destro (30). Valutando i sottogruppi in base al\nnumero di parti, le indicazioni all'intervento chirurgico,\ne l'età al momento dell'intervento, la discrepanza del\nrapporto tra cisti sinistre e destre era virtualmente ana-\nloga, a conferma della coerenza dei risultati generali.\nQuanto detto si verificherebbe come conseguenza\ndella diversità anatomica fra le due regioni annessiali.\nL'ovaio sinistro, protetto dalla parete pelvica e dal lega-\nmento largo omolaterali, nonché dalla faccia laterale\ndel sigma, si troverebbe, infatti, in un “microambiente”\nche lo isolerebbe dalla “corrente peritoneale” che si\nmuove con un flusso in senso orario e, di conseguenza,\ndall'azione del sistema macrofagico presente nel fluido\nperitoneale (Fig. 7). Ciò consentirebbe maggiori possi-\nbilità di adesione, impianto e crescita degli impianti\nendometriosici derivanti dal materiale endometriale\nrefluito. A supporto di questa teoria ben si colloca il\nmaggiore coinvolgimento del sigma nelle lesioni endo-\nmetriosiche dell'ovaio sinistro, rispetto al cieco negli\nendometriomi destri; il fatto che, una volta insorto, la\ncrescita di un endometrioma è indipendente da variabi-\nli anatomiche; la simile  frequenza di distribuzione\ndelle cisti endometriosiche secondo i vari diametri per\nentrambe le ovaie e, non ultimo, la maggiore frequenza\ndelle lesioni ureterali di sinistra rispetto quelle a con-\ntrolaterali.\nDi contro, non vi sono, in letteratura, evidenze di\n“asimmetria” di distribuzione delle cisti ovariche beni-\nM. Farina e Coll.\nFig. 6 - Aspetti immunologici dell’etiopatogenesi dell’endometriosi (4) (Vedi testo).\n304\n\ngne non endometriosiche.\nDi più recente acquisizione sono, infine, le cono-\nscenze circa una possibile suscettibilità genetica di svi-\nluppare la malattia, le cui segnalazioni sono cominciate\nad apparire in seguito al riscontro di certi livelli di fami-\nliarità di questa condizione (31). Rispetto alla popola-\nzione generale, infatti, la prevalenza aumenta di 6-9\nvolte nelle parenti di primo grado di donne affette (32-\n33), essendo presente nel 7% delle parenti di primo\ngrado e nel 2% di quelle di secondo grado delle pazien-\nti con malattia (Tab. 1). Di non secondaria importanza\nappare infine l'evidenza che, spesso, la familiarità si\nassocia ad una condizione clinica di maggiore severità.\nA supporto di questa ipotesi si segnala anche la con-\ncordanza nelle gemelle monozigotiche (34) e la simile\netà di insorgenza dei sintomi nelle gemelle entrambe\naffette (35). La prevalenza della malattia determinata\nmediante risonanza magnetica (RMN) potrebbe addi-\nrittura essere del 15% nelle sorelle di donne con endo-\nmetriosi grave (36).\nL'endometriosi, pertanto, influenzata da diversi\ngeni, potrebbe rappresentare una malattia poligenica,\nnella quale più geni interagiscono tra loro, e multifatto-\nriale, risultando spesso dall'interazione tra fattori gene-\ntici ed ambientali diversi (37). Ci sono, infatti, suffi-\ncienti prove scientifiche che, attraverso un'interazione\ngenetica, anche fattori ambientali, primo fra tutti l'e-\nsposizione cronica alla diossina, possano avere un\nruolo nella patogenesi della malattia (38). \nSono molti i prodotti industriali, chimici ed agrari e\ni loro metaboliti clorinati che interferiscono con l'atti-\nvità ormonale e, fra questi, la diossina può determinare\nuna serie di effetti avversi mediati da modificazioni\nbiochimiche delle catene enzimatiche deputate alla\ndetossificazione; interferenze con il sistema immune\n(comprovate dalla diminuzione del volume del timo in\nseguito all'esposizione cronica); diminuzione dell'atti-\nvità estrogenica ed interferenza genetica (effetto muta-\ngeno e carcinogenetico) (39). I primi suggerimenti in\nmerito ad una relazione tra diossina ed endometriosi\nsono giunti attraverso la dimostrazione di livelli\naumentati di questa sostanza nelle pazienti affette\nrispetto ai controlli (39), ma la dimostrazione speri-\nmentale è stata proposta soltanto, in seguito alla pub-\nblicazione del primo studio che ne ha dimostrato una\nrelazione diretta (40), condotto effettuando una lapa-\nroscopia diagnostica a tre gruppi di scimmie rhesus\nsottoposte rispettivamente alla somministrazione di\ndiossina a basse ed alte dosi per cinque anni, o trattate\ncome controlli. Dopo dieci anni di osservazione si è\nvisto, infatti, che a dispetto del 33% di casi di endome-\ntriosi nei controlli, le scimmie sottoposte a dosaggi\nbassi o alti di diossina presentavano rispettivamente il\n71% e l'86% di malattia. Inoltre nel gruppo trattato\ncon alti dosaggi sono sopraggiunte tre morti (una dopo\n5 e due dopo 7 anni) alla cui autopsia è stata dimostrata\nla presenza di endometriosi peritoneale severa. Altre\nesperienze, effettuate su modello murino, hanno dimo-\nstrato chiaramente una relazione dose-dipendente tra\ndosaggio di diossina e diametro delle lesioni (39).\nQualunque siano i meccanismi genetici predispo-\nnenti o determinanti la malattia endometriosica, sareb-\nEziopatogenesi dell’endometriosi\nFig. 7 - Diversità anatomica fra le due regioni annessiali: differente esposizione alla “corrente peritoneale” ed all’azione de l sistema macrofagico presente nel fluido\nperitoneale e “microambiente isolato” del campo annessiale di sinistra .\n305\n\nbero indifferentemente responsabili di un deficit del-\nl'immunità cellulare, determinando l'incapacità di ope-\nrare il rigetto di cellule endometriali quando queste ten-\ndano ad impiantarsi in un'area anatomica non abituale.\nUn'evenienza a favore di un possibile ruolo genetico\nnel determinismo dell'endometriosi risiederebbe in\nalcune caratteristiche compatibili con quelle delle cellu-\nle neoplastiche, quali la clonalità e la perdita di eterozi-\ngoti. Caratteristiche, queste ultime, che rivestono\nimportanti implicazioni nello studio dell'eziologia della\nmalattia e delle lesioni neoplastiche in genere. In detta-\nglio, nell'endometriosi, la clonalità, confermata per gli\nendometriomi ovarici ma non per gli impianti perito-\nneali, consisterebbe nell'espansione clonale non neo-\nplastica di una singola cellula che ha subito un danno\ngenetico, mentre la perdita di eterozigoti, che si tradur-\nrebbe in una maggiore suscettibilità alla malattia, inte-\nresserebbe loci contenenti geni soppressori per i tumo-\nri ovarici.\nIn base al concetto che le tossine ambientali siano\ndei fattori predisponenti sono stati studiati alcuni geni\ncandidati allo sviluppo dell'endometriosi. Fra questi, gli\nenzimi appartenenti alla famiglia della glutatione-S-\ntransferasi (GST) sono coinvolti nella detossificazione\ndegli idrocarburi aromatici policiclici e dei pesticidi.\nMutazioni non senso in due dei geni codificanti per\nquesti enzimi (GSTM1 e GSTT1), provocano una per-\ndita della loro attività, che si associa ad alcune forme\ncancerose indotte da sostanze ambientali. \nUna mutazione del gene GSTM1 è stata dimostrata\nnell'81-86% delle donne affette da endometriosi,\nrispetto al 39-46% dei controlli (41-42) e, similmente,\nanche la prevalenza di omozigosi per GSTT1, pur non\nessendo statisticamente significativa, è maggiore nelle\ndonne affette (20%) rispetto a quelle sane (10%) (43).\nDi contro, non mancano studi in cui non è stata osser-\nvata alcuna differenza nella frequenza di mutazioni\nnon-senso di GSTM1 e GSTT1 tra casi e controlli.\nSimilmente, è stata descritta in più studi un'associazio-\nne tra endometriosi e polimorfismi della N-acetiltran-\nsferasi di tipo 2 (NAT2) (44-45) (un enzima coinvolto\nnella biotrasformazione delle amine aromatiche o delle\nidrazine) che determinano un'alterazione della propria\nattività. Gli omozigoti per l'allele wild type NAT2*4\nsono acetilatori veloci; gli eterozigoti con un allele\nmutante NAT2*5, *6 o *7 mostrano una ridotta attività\nenzimatica. Gli omozigoti per gli alleli mutanti sono,\ninvece, acetilatori lenti. Le donne con endometriosi\nallo stadio I e II si sono dimostrate più frequentemente\nacetilatrici lente rispetto ai controlli (69% vs 39%),\nmentre non è stata notata alcuna differenza nella velo-\ncità di acetilazione tra pazienti con endometriosi allo\nstadio III-IV e controlli (43). Altri studi, infine, hanno\nevidenziato il fenotipo di acetilatore lento nel 55%\ndelle endometriosi di stadio III-IV . \nUlteriori esperienze sono state condotte studiando\nil gene della galattosio 1-fosfato uridiltransferasi\n(GALT), ed è stata osservata una prevalenza del 30%\ndi almeno un allele N\n314\nD (una transizione A > G in\nposizione 2744 nell'esomero che sostituisce\nl'aspartato\n314\ncon l'asparagina\n314\n) nelle donne con endo-\nmetriosi rispetto al 45% osservato nei controlli (45).\nAnche in questo caso, tuttavia, non mancano esperien-\nze che, di contro, non hanno evidenziato alcuna asso-\nciazione tra questo polimorfismo e l'endometriosi.\nIn conclusione, secondo le più moderne vedute, ed\nin base a quanto precedentemente osservato, si ritiene,\npertanto, che l'insorgenza di tale malattia possa dipen-\ndere dall'articolata interazione di una serie complessa\ndi eventi che implicano una predisposizione genetica,\ndiversi livelli di anomalie a carico del sistema immuni-\ntario, fattori anatomici e, non ultimo, interferenze\nambientali esterne.\nM. 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