{"paper_id":"1b423274-9263-43b9-84fe-2d9cf0c42780","body_text":"JOURNAL FÜR\nFERTILITÄT UND REPRODUKTION\nJOURNAL FÜR\nFERTILITÄT UND REPRODUKTION\nKrause & Pachernegg GmbH · VERLAG für MEDIZIN und WIRTSCHAFT · A-3003 Gablitz\nZEITSCHRIFT FÜR IN-VITRO-FERTILISIERUNG, ASSISTIERTE REPRODUKTION UND KONTRAZEPTION\nIndexed in EMBASE/\nExcerpta Medica\nHomepage:\nwww.kup.at/fertilitaet\nOnline-Datenbank mit\n Autoren- und Stichwortsuche\nHORNUNG D, CHAO VA, TAYLOR RN, VIGNE J-L, WALLWIENER D\nGlycodelin vermindert die Makrophagenanzahl in der\nPeritonealhöhle von C57BL/6-Mäusen - Neue Therapiemöglichkeit bei\nEndometriose?\nJournal für Fertilität und Reproduktion 2003; 13 (1) (Ausgabe\nfür Schweiz), 13-15\nJournal für Fertilität und Reproduktion 2003; 13 (1) (Ausgabe\nfür Österreich), 16-20\n\n\n\n\nGlycodelin vermindert die Makrophagenanzahl in\nder Peritonealhöhle von C57BL/6-Mäusen –\nNeue Therapiemöglichkeit bei Endometriose?\nD. Hornung1, 2, J.-L. Vigne2, V. A. Chao2, D. Wallwiener1, R. N.Taylor2 \nEine erhöhte Anzahl von aktivierten Peritonealmakrophagen, die durch Chemokine angezogen werden, sind ein wichtiges pathophysiologisches Merk­\nmal für Frauen mit Endometriose. In dieser Studie charakterisier en wir die inflammatorische Antwort in einem in vivo-Mausmodell von Peritonitis und \nuntersuchen die antiinflammatorischen Effekte v on Glycodelin. Menschliches Gly codelin wird in den Endometriumz ellen der späten sekretorischen \nPhase und in der F rühschwangerschaft unter Hormoneinfluß s ynthetisiert. Die genaue ph ysiologische R olle v on Gly codelin ist bish er noch nicht \nbekannt. Seine Expression während der Nidation des Embryos und seine Verhinderung der T-Zell-Proliferation läßt jedoch auf eine  immunmodulatori­\nsche Rolle schließen. Die intraperitoneale Injektion v on Thioglycollat-Medium in 7 Wochen alte, weibliche C57BL/6-Mäuse wurde d azu benutzt, um \neine Rekrutierung von aktivierten Peritonealmakrophagen hervorzurufen. RT-PCR für Maus-spezifische c-fms mRNA-Transkripte verifizierte den mono­\nzytischen Ursprung dieser Z ellen. Glycodelin, ein Glyk oprotein von 27 kDa, welches zuv or schon in vitr o seine immunsuppr essiven Effekte gez eigt \nhatte, verhinderte die Makrophagenakkumulation im Mausmodell. Außerdem sekretierten die Peritonealmakrophagen der Glycodelingruppe weniger \nRANTES und IL-1β-Protein, wenn sie in vitro kultiviert und mit TNF-α für 48 h stimuliert wurden, als die der Thioglycollatgruppe. Wir schlagen vor, daß \nweitere Studien durchgeführ t werden sollten, um zu zeigen, ob Glycodelin als neue Therapie für Frauen mit Endometriose eingeset zt werden kann. \nElevated numbers of activated peritoneal macrophages, attracted by chemokines, are important pathophysiological features in women with endo­\nmetriosis. In the current studies we characterized the inflammatory response in an in vivo murine model of peritonitis and assessed the anti-inflamma­\ntory effect of gly codelin. Human gly codelin is s ynthesized by endometrial cells in the late secr etory phase and early pr egnancy under hormonal \nregulation. Whereas the pr ecise physiological r ole of gly codelin is unkno wn, its e xpression during embr yonic nidation and its i nhibition of T cell \nproliferation suggests an immunomodulator y role. Intraperitoneal injection of thioglycollate solution into 7-week-old female C57BL/6 mice was used to \nelicit the r ecruitment of activ ated peritoneal leuk ocytes. RT-PCR for mouse c-fms mRN A transcripts v erified the monocy tic derivation of these cells. \nGlycodelin, a 27 kDa glycoprotein with recently documented immunosuppr essive effects in vitr o, inhibited macr ophage accumulatio n in the mouse \nmodel. When the murine peritoneal macrophages were cultured in vitro and stimulated with TNF-α for 48 hours, prior exposure to glycodelin resulted \nin less RANTES and IL-1β protein secretion than from cells of mice treated with thioglycollate alone. We propose that further studies should be done to \nshow, if glycodelin could be consider ed as a novel therapy for women with endometriosis.  J Fertil Reprod 2003; 13: 16 –20. \nE\nndometriose mit der Anwesenheit von ektopem Endo- Die Thioglycollatinjektion in Mäuse induziert ein P eri­\nmetrium-Stroma und -Drüsen ist ein häufiger Grund für tonealexsudat, welc hes das inflammatorisc he Milieu bei \nDysmenorrhoe, Unterbauc hschmerzen und Infertilität [1, Patientinnen mit Endometriose gut widerspiegelt [16, 17]: \n2]. Die P athophysiologie der endometrioseassoziierten Die Immunantwort ist hauptsächlich monozytisch. Unsere \nSymptome ist noch nicht vollständig geklärt, aber es deu- Daten zeigen, daß Glycodelin die Monozytenmigr ation in \ntet vieles darauf hin, daß die Symptome der Endometriose vivo im Maus-Modell hemmen kann. Klinisc he Studien \ndas Produkt einer lokalen, inflammatorisc hen Antwort müssen zeigen, ob die anti-inflammatorische Wirkung von \nsind [3–6]. Endometrioseläsionen treten hauptsäc hlich in Glycodelin dazu dienen kann, die Symptome der Patientin \nder Peritonealhöhle auf. In den letzten 20 J ahren wurde mit Endometriose zu behandeln. \nentdeckt, daß die Endometriose-Implantate von einer Im­\nmunzell-Infiltration begleitet sind. Endometriose ist mit Tiere und Methodik \neinem hauptsäc hlich monozytisc hen P eritonealexsudat \nverbunden [1, 7]. Mit der Hilfe v on Bo yden-Kammern Wir benutzten für diese Experimente 7 Wochen alte, weibli­\nkonnten wir die Monozytenmigr ation in vitro quantifizie- che C57BL/6 Mäuse. Die Mäuse wurden in der Uni versity \nren und demonstrieren, daß Glycodelin die mensc hliche of California, San F rancisco in den USA gehalten. Sie er -\nMonozytenchemotaxis inhibiert [8]. hielten Wasser und Futter ad libitum. Die Experimente \nwurden von dem UCSF Animal Care and Use Committee \nEndometriose tritt spontan bei F rauen und menstruie- genehmigt und entspr achen den Ric htlinien des National \nrenden Primaten auf [9–11], jedoch nicht bei anderen Tie- Institute of Environmental Health Sciences. \nren. Modelle der Endometriose wurden bei Ratten dadurch \nkreiert, daß uterines Gewebe an das Bec kenperitoneum Medien und Reagenzien \ngenäht wurde [12, 13] oder dadur ch, daß ath ymischen 1 ml 4 % Thioglycollat-Medium (Sigma, St. Louis, USA) \nMäusen menschliches Endometrium intraperitoneal appli- wurde dazu benutzt, P eritonealmakrophagen in die P eri­\nziert wurde [14, 15]. K eines dieser Modelle spiegelt tonealhöhle anzuziehen [16, 17]. Glycodelin wurde aus \njedoch die lokale Immunantwort dar , die typisch für die der Dezidua des ersten Sc hwangerschaftstrimesters extr a­\nperitoneale Endometriose bei F rauen ist. hiert, wie zuv or besc hrieben [8]. Alle zuv or genannten \nReagenzien waren endotoxinfrei und wurden in Kalzium \nund Magnesium freier , Phosphat gepufferte NaCl-Lösung \nVon der 1Universitätsfrauenklinik Tübingen, Deutschland und dem (PBS) gelöst, um die Effekte der Zelladhäsion zu minimie-\n2Center for Reproductive Sciences, University of California, ren.\nSan Francisco, USA\nKorrespondenzadresse : Priv. Doz. Dr. Daniela Hornung, Universitäts- Stimulation und Gewinnung der inflammatorischen\nfrauenklinik Tübingen, D-72076 Tübingen, Calwerstraße 7; Peritonealzellen\nE-mail: D.Hornung@macnews.de 1 ml 4 % Thioglycollat-Medium oder PBS (K ontrolle) wur-\nDiese Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft, de in die Peritonealhöhle von je 4 Mäusen an den Behand-\nProjekt Ho 1832/2-2 (DH), und v on der NIH/NICHD,\n lungstagen 1 und 3 injiziert. Zusätzlic h zu Thioglycollat \nProjekt U54-HD37321, gefördert (DH, J-L V, VAC und RNT). erhielten je 4 Mäuse 20 µg Glycodelin intr aperitoneal an \n16 J. FERTIL. REPROD. 1/2003 \nFor personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. \nHomepage Journal für Fertilität und Reproduktion: http://www.kup.at/fertilitaet \n\nden Tagen 1 und 3 appliziert. An dem 4. Behandlungstag \nwurden die Tiere dekapitiert, um eine traumatische Blutung \nin die Peritonealhöhle zu minimieren. Diese Versuche wur­\nden dreimal wiederholt, so daß insgesamt 12 Mäuse pro \nBehandlungsgruppe untersuc ht wurden. Die P eritoneal­\nflüssigkeit wurde folgendermaßen gew onnen: 4 ml PBS \nwurde in die P eritonealhöhle injiziert und das Abdomen \nvorsichtig massiert, um die Flüssigkeit gleichmäßig zu ver­\nteilen. Das Abdomen wurde daraufhin durch eine Ventral­\ninzision eröffnet, w obei darauf geachtet wurde, daß der \nInhalt nic ht verloren wurde. Die Flüssigkeit wurde aspi­\nriert, nochmals 3 ml PBS instilliert und der Aspirationspro­\nzeß wiederholt. Die Zellen wurden unter dem Mikroskop \nin einer Neubauer-Zählkammer von 3 unabhängigen Beob­\nachtern in jeweils 4 Meßquadr aten ausgezählt. \nReverse Transcription-Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) \nDie Gesamt-RNA von den Peritonealmakrophagen wurde \nmit Trizol® isoliert und 2 µg v on jeder RN A-Probe wurde \nmittels MML V rev erser Transkriptase, oligo-dT und Ran­\ndomhexamer-Primern rev ers tr anskribiert, wie zuv or be­\nschrieben [18]. Die PCR-Amplifikation v on cDNA wurde \nmit c-fms-spezifischen Primern wie nachfolgend durchge­\nführt: upstream: 5’-GGT GCG CTG GAA GA T CAT CGA \nGAG ATA-3’; downstream: 5’-CTC CGT GA G TAC AGG \nCTC CC A AGA GGT T-3’. Die Zykluspar ameter für die \nPCR-Amplifikation w aren: 9 4°C, 11 Minuten; 8 Zyklen \nvon94°C, 40s; 60°C, 20s,75°C, 80s, 30 Zyklen von 94°C, \n40s; 62°C, 20s,75°C, 80s. Eine abschließende Extensions­\nrunde (75°C, 10 Min) wurde dazu benutzt, um die kom­\nplette Produktformation zu optimieren. 10 µl v on jedem \nPCR-Produkt wurde mit Samplepuffer gemisc ht und auf \nein 4 % E-Gel Agarosegel aufgetragen (Invitrogen, Carls­\nbad, USA). Die RT-PCR für GAPDH-Transkripte wurde als \nKontrolle eingesc hlossen, um die Integrität der RN A zu \nbestätigen. \nStatistische Analysen \nDie Daten werden als Mittelwert ± Standardabweic hung \nangegeben. J edes Experiment wurde dreimal wiederholt. \nWir benutzten non-par ametrische Methoden (Kruskal-\nWallis- und Mann-Whitney-Statistiken), um die Daten zu \nanalysieren. Signifikante Untersc hiede wurden akzeptiert, \nwenn die Analysen einen P-Wert < 0,05 ergaben. \nErgebnisse \nDie Peritonealzellen wurden direkt nach ihrer Gewinnung \nan Tag 4 gezählt. Die Gesamtzellanzahl in der K ontroll­\ngruppe (PBS) betrug 117.000 ± 11.000 Zellen. Die Anzahl \nder Zellen v on Mäusen, die nur mit Thioglycollat behan­\ndelt worden waren, betrug 381.000 ± 69.000 und war da-\nmit mehr als dreifach gegenüber der Kontroll-PBS-Gruppe \nerhöht. Die Mäuse, die mit Thioglycollat plus Glycodelin \nbehandelt wurden, zeigten eine Reduktion der Zellanzahl \num 44 % auf 233.000 ± 19.000 Zellen v erglichen mit der \nGruppe, die aussc hließlich Thioglycollat erhalten hatte. \nBeide Ergebnisse waren statistisch signifikant (p < 0,05). \nDie P eritonealzellen wurden gew onnen, gew aschen \nund auf Gewebekultursc halen kulti viert. Wir konnten \ndurch RT-PCR für Maus c- fms mRNA verifizieren, daß es \nsich bei den gew onnenen Zellen um Makrophagen han­\ndelte. c-fms kodiert den CSF-1-Rezeptor, der spezifisch für \nMakrophagen bei Mäusen ist. Die R T-PCR für alle experi­\nmentellen Gruppen w ar positi v für c- fms. Eine positi ve \nKontrolle wurde dur ch die RNA von Maus-Plazenta, eine \nnegative Kontrolle durch RNA von adrenalen MA10-Zellen \ndurchgeführt. GAPDH-Transkripte als positive Kontrolle für \ndie Integrität der mRNA war in allen Proben nachweisbar. \nDie RANTES-Protein-Produktion der Mausmakropha­\ngen in K ulturmedium wurde nac h 4 8 h Stimulation mit \n100 ng TNF-α gemessen. Die Sekretion v on Maus-RAN-\nTES wurde mit Hilfe eines ELISA gemessen und pro \n100.000 Zellen angegeben. Die P eritonealmakrophagen \nder Kontrollgruppe (PBS) produzierten 1551 ± 198 pg/ml \nRANTES pro 100.000 Zellen. Die RANTES-Sekretion v on \nMausmakrophagen der Thioglycollatgruppe war auf 3393 \n± 1062 pg/ml/100.000 Zellen erhöht und betrug damit \n218 %\n mehr als bei der negativen Kontrolle mit PBS. Glyco­\ndelin bewirkte eine signifikante Hemmung der RANTES-\nSekretion der Makrophagen auf 1919 ± 368 pg/ml/ \n100.000 Zellen und damit um 8 0% v erglichen mit der \nGruppe, die nur mit Thioglycollat behandelt w orden war \n(p < 0,05). \nDie selben Zellkulturüberstände wurden ebenfalls mit \nHilfe eines ELISA untersuc ht und die Menge an sekretier ­\ntem IL-1β gemessen. IL-1 β von Mauszellen der PBS-K on­\ntrollgruppe betrug 20 ± 4 pg/ml/100.000 Zellen. IL-1 β der \npositiven Kontrolle (Thioglycollat) war auf 34 ± 12 pg/ml/ \n100.000 Zellen und damit um 172 % gegenüber der nega­\ntiven K ontrolle erhöht. Die IL-1 β-Produktion der P erito­\nnealmakrophagen in der Glycodelingruppe war auf 26 ± 2 \npg/ml/100.000 Zellen und damit um 5 5 % verglichen mit \nder Thioglycollatgruppe signifikant supprimiert (p < 0,05). \nDiskussion \nThioglycollat-Medium, ein unspezifisc hes Irritanz, konnte \nein monozytisches, peritoneales Exsudat im Nagetiermo­\ndell hervorrufen [16, 17]. Es wurde behauptet, daß die in­\nflammatorische Antwort mit einer reduzierten F ertilität \neinherging [16]. Diese Beobac htung wurde jedoc h v on \neiner anderen Arbeitsgruppe widerlegt [17]. In unserer \nStudie konnten wir bestätigen, daß Thioglycollat eine peri­\ntoneale Inflammation hervorrufen kann. Obwohl die \nPeritonealhöhle viele v erschiedene Immun- und Meso­\nthelzellen enthält, ist der v orherrschende Zelltyp in Thio­\nglycollat-stimuliertem P eritonealexsudat der P eritoneal­\nmakrophage, wie durch Immunfluoreszenz-Flowzytometrie \ngezeigt werden konnte [19]. Wir haben die Makrophagen­\ncharakteristik dieser Zellen dur ch die Demonstr ation der \nMaus c-fms-mRNA-Expression verifiziert [20]. \nDie Behandlung mit Glycodelin, einem Endometrium-\nLipocalin, reduzierte die Monozyteninfiltr ation im Maus­\nmodell. Zuvor konnten wir sc hon zeigen, daß diese Sub­\nstanz auch die mensc hliche Monozytenmigr ation in vitro \nin Boydenkammer-Versuchen gehemmt hatte [8]. Glyco­\ndelin war im Vergleich zu anderen Substanzen, wie z . B. \nCiglitazone aus der Gruppe der Thiazolidinedione, dur ch \neine noc h deutlichere Makrophagenmigr ationshemmung \ncharakterisiert. Auch die Reduktion der Zytokinproduktion \nvon RANTES und IL-1 β nach 48h TNF-α-Stimulation war \nbei den Zellen v on Tieren, die zuv or mit Glycodelin be­\nhandelt wurden, deutlic her als nac h Vorbehandlung mit \nThiazolidinedionen [21, 22]. Ein Problem für die klinische \nAnwendung v on Glycodelin könnte darin bestehen, daß \neine Herstellung von Glycodelin bisher nicht kommerziell \ndurchgeführt wird, sondern seine Extraktion aus menschli­\ncher Dezidua des ersten Trimesters oder aus Amnionflüs­\nsigkeit mittels aufwendiger HPLC-T echnik dur chgeführt \nwerden muß [8]. Auf Basis unserer präklinischen Versuche \nschlagen wir v or, daß die Wirkungen und das Nebenwir -\n18 J. FERTIL. REPROD. 1/2003 \n\nkungsspektrum v on Glycodelin noc h näher untersuc ht \nwerden sollten, bevor Glycodelin möglicherweise als me­\ndikamentöse Therapie bei Frauen mit Endometriose einge­\nsetzt werden kann. \nLiteratur: \n1. Halme J, Becker S, Hammond M, Raj M, Raj S. Increased acti vation \nof pelvic macrophages in infertile w omen with mild endometriosis. \nAm J Obstet Gynecol 1983; 145: 333–7. \n2. Klein N A, P ergola GM, Rao-T ekmal R, Dey TD, Sc henken RS. \nEnhanced expression of resident leukoc yte interferon gamma mRNA \nin endometriosis. Am J Reprod Immunol 1993; 30: 74–81. \n3. Hornung D, Bentzien F, Wallwiener D, Kiesel L, Taylor RN. Chemo­\nkine bioactivity of RANTES in endometriotic and normal endometrial \nstromal cells and peritoneal fluid. Mol Hum Reprod 2001; 7: 163–8. \n4. Lebovic DI, Mueller MD , Taylor RN. Immunobiology of endo­\nmetriosis. Fertil Steril 2001; 75: 1–10. \n5. Mueller MD , Lebo vic DI, Garrett E, Taylor RN. 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Geb F ra 2002; 9: 882–6. \nPriv.-Doz. Dr. med. Daniela Hornung \nGeboren 1964 in F reiburg/Breisgau. Medizinstudium in F reiburg/Br., St aatsexamen und P romotion 1992.\nFacharztausbildung an der Univ ersitätsfrauenklinik Tübingen. Fachärztin seit 1998,  Oberär ztin seit 2001.\nForschungsaufenthalte 1995/1996 und 1999–2001 an der UCSF San F rancisco, bei Prof. R. N. Taylor (DFG\nAusbildungs- und Habilit ationsstipendien). Habilitation 2002 an der Universitätsfrauenklinik Tübingen.\n1991 Gödecke-Forschungspreis (Freiburg/Br.), 1997 Preis der Oberrhein. Gesellschaft für Gynäk ologie und\nGeburtshilfe (Rastatt), 2002 First Prize Paper Award, Welt-Endometriose-Kongreß, San Diego.\nWissenschaftliche Schwerpunkte: Endometriose, Zytokine, Immunologie.\nMitgliedschaften: World Endometriosis Society (WES), Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrino­\nlogie und Fortpflanzungsmedizin (DGGEF).\n19 Originalarbeiten, 9 Buchkapitel, 29 Abstracts.\n20 J. FERTIL. REPROD. 1/2003 \n\nMitteilungen aus der Redaktion\nHaftungsausschluss\nDie in unseren Webseiten publizierten Informationen richten sich ausschließlich an geprüfte \nund autorisierte medizinische Berufsgruppen und entbinden nicht von der ärztlichen Sorg-\nfaltspflicht sowie von einer ausführlichen Patientenaufklärung über therapeutische Optionen \nund deren Wirkungen bzw. Nebenwirkungen. Die entsprechenden Angaben werden von den \nAutoren mit der größten Sorgfalt recherchiert und zusammengestellt. Die angegebenen Do-\nsierungen sind im Einzelfall anhand der Fachinformationen zu überprüfen. 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