{"paper_id":"1068dee0-6578-4724-bc09-9ce17ce76bda","body_text":"ГИНЕКОЛОГИЯ\nГинекология. Том 20, № 6 (2021)  |                       | 57\nПатогенез имплантационной \nнесостоятельности эндометрия  \nпри эндометриоз-ассоциированном бесплодии\nЛ.М. Михалева 1 , М.Р. Оразов 2 , С.В. Волкова 2 , М.Б. Хамошина 2 , Т.Н. Хованская 1 , В.Б. Шустова 3\n1  ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека»; Россия, г. Москва\n2  ФГ АОУ ВО «Российский университет дружбы народов»; Россия, г. Москва\n3  ООО «МедИнСервис» — Центр репродукции и генетики Nova Clinic; Россия, г. Москва\nМихалева Людмила Михайловна (автор для переписки) — д. м. н., профессор, директор ФГБНУ НИИМЧ. 117418, Россия, г. Москва, \nул.  Цюрупы, д. 3. eLIBRARY.RU SPIN: 2086-7513. https://orcid.org/0000-0003-2052-914X. E-mail: mikhalevalm@yandex.ru\nОразов Мекан Рахимбердыевич — профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института \nФ ГАО У ВО РУДН, д. м. н., профессор. 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. eLIBRARY.RU SPIN: 1006-8202. https://orcid.org/0000-\n0002-5342-8129. E-mail: omekan@mail.ru\n(Окончание на с. 58.)\nЦель исследования: расширить представления о патогенезе имплантационной несостоятельности эндометрия у женщин с эндомет-\nриоз-ассоциированным бесплодием.\nДизайн: проспективное открытое сравнительное исследование.\nМатериалы и методы. В настоящее исследование включены 78 женщин. Основную группу составили 32 пациентки с наружным гени-\nтальным эндометриозом (НГЭ) и бесплодием, группу сравнения — 33 пациентки с НГЭ, реализовавшие свою репродуктивную функцию \nне более 3 лет назад от момента исследования и не имевшие в анамнезе бесплодия; группу морфологического контроля — 13 фер-\nтильных женщин без НГЭ. Материалом исследования являлись биоптаты эндометрия, полученные путем пайпель-биопсии на 5–7-й день \nпосле пика концентрации лютеинизирующего гормона в крови — в период предполагаемого окна имплантации.\nРезультаты. При сравнении пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием и фертильных женщин с НГЭ мы отметили в строме \nу бесплодных женщин повышение экспрессии GATA2 в 1,6 раза, GATA6 — в 1,7 раза, SF-1 — в 1,5 раза и снижение экспрессии HOXA10 \nв 2,9 раза (во всех случаях р < 0,05). При сравнении пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием и фертильных женщин \nбез НГЭ наблюдались статистически значимые (р < 0,05) повышение экспрессии GATA2 в строме (в 2,5 раза) и в железах (в 2,2 раза), \nGATA6 и SF-1 в строме (в обоих случаях в 2 раза) и снижение экспрессии HOXA10 как в строме (в 3,6 раза), так и в железах (в 2,8 раза).\nЗаключение. В основе патогенеза имплантационной несостоятельности эндометрия при эндометриоз-ассоциированном бесплодии \nлежат нарушения рецептивности эндометрия, которые вызваны аберрантной экспрессией транскрипционных факторов, влияющих \nна локальный гормональный баланс.\nКлючевые слова: эндометриоз-ассоциированное бесплодие, имплантационная несостоятельность эндометрия.\nDOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-6-57-61\nВклад авторов: Михалева Л.М. — разработка дизайна исследования, проведение, анализ и интерпретация результатов морфологического \nи иммуногистохимического исследований, проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации; Оразов М.Р. — \nотбор пациенток, разработка дизайна исследования, проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации; \nВолкова С.В. — обзор публикаций по теме статьи, сбор клинического материала, обработка, анализ и интерпретация, статистическая обра-\nботка данных, написание текста рукописи; Хамошина М.Б. — проверка и редактирование текста, утверждение рукописи для публикации; \nХованская Т.Н. — проведение морфологического и иммуногистохимического исследований, анализ, интерпретация и статистическая обра-\nботка данных; Шустова В.Б. — обзор публикаций по теме статьи, сбор клинического материала.\nРЕЗЮМЕ\nКонфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.\nДля цитирования: Михалева Л.М., Оразов М.Р., Волкова С.В., Хамошина М.Б., Хованская Т.Н., Шустова В.Б. Патогенез имплантационной \nнесостоятельности эндометрия при эндометриоз-ассоциированном бесплодии. Доктор.Ру. 2021; 20(6): 57–61. DOI: 10.31550/1727-2378-\n2021-20-6-57-61\nPathogenesis of Implantation Incompetence of Endometrium in \nEndometriosis-Associated Infertility\nL.M. Mikhaleva 1 , M.R. Orazov 2 , S.V. Volkova 2 , M.B. Khamoshina 2 , T.N. Khovanskaya 1 , V.B. Shustova 3  \n1  Scientific and Research Centre of Human Morphology; 3 Tsiurupa Str., Moscow, Russian Federation 117418\n2  Peoples’ Friendship University of Russia (a Federal Government Autonomous Educational Institution of Higher Education);  \n6 Miklouho-Maclay St., Moscow, Russian Federation 117198\n3  MedInService LLC — Centre for Reproduction and Genetics Nova Clinic; 20 Lobachevsky Str., Moscow, Russian Federation 119415\nABSTRACT\nStudy Objective: T o expand the idea of the pathogenesis of implantation incompetence of endometrium in women with endometriosis-\nassociated infertility.\nStudy Design: open perspective comparative study.\n\nGYNECOLOGY\n|                        |   Gynecology. Vol. 20, No. 6 (2021)58\nВолкова Снежана Владимировна — аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института \nФ ГАО У ВО РУДН. 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. eLIBRARY.RU SPIN: 4330-9246. https://orcid.org/0000-0003-2198-7927. \nE-mail: dr.slupus@yandex.ru\nХамошина Марина Борисовна — профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института \nФ ГАО У ВО РУДН, д. м. н., профессор. 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. http://orcid.org/0000-0003-1940-4534. E-mail: \nkhamoshina@mail.ru \nХованская Татьяна Николаевна — младший научный сотрудник ФГБНУ НИИМЧ. 117418, Россия, г. Москва, ул. Цюрупы, д. 3. eLIBRARY.RU SPIN: \n4330-9246. http://orcid.org/0000-0002-5646-2605. E-mail: zimavnebe@mail.ru\nШустова Виктория Борисовна — врач акушер-гинеколог, репродуктолог ООО «МедИнСервис» — Центр репродукции и генетики Nova Clinic. \n119415, Россия, г. Москва, ул. Лобачевского, д. 20. https://orcid.org/0000-0003-4397-0042. E-mail: shustova.vik@yandex.ru\n(Окончание. Начало см. на с. 57.)\nВВЕДЕНИЕ\nВлияние эндометриоза на фертильность широко обсуждает-\nся в научной литературе, так как почти 50% женщин, страда-\nющих этим заболеванием, бесплодны [1–3]. Одной из при-\nчин, вызывающих бесплодие при эндометриозе, считается \nимплантационная несостоятельность эндометрия, лежащая \nв основе нарушений его рецептивности.\nРецептивность эндометрия — это комплекс его струк-\nтурно-функциональных параметров с четкими временны ’ми \nи пространственными константами, характеризующими \nего способность к имплантации и вынашиванию беремен-\nности [4]. Подсчитано, что нарушения рецептивности эндо-\nметрия являются причиной ~40% неудач при имплантации \nэуплоидных эмбрионов [5]. Считается, что две трети таких \nнеудач обусловлены эндометриальным фактором и лишь \nодна треть — эмбриональным [6]. Подтверждением служат \nисследования биоптатов этой уникальной ткани в период \nпредполагаемого окна имплантации, соответствующего мак-\nсимальной рецептивности эндометрия. В биоптатах выявле-\nна аберрантная экспрессия таких маркеров рецептивности, \nкак рецепторы прогестерона и эстрогенов, интегрины, фак-\nтор, ингибирующий лейкемию (LIF), гликоделин A (GdA), \nостеопонтин (OPN), рецептор лизофосфатидной кислоты 3 \n(LP A3), HOXA10 и др. [7].\nСледует отметить, что существует и ряд контраверсион-\nных убеждений, основанных на выводах клинических иссле-\nдований, демонстрирующих большее влияние эмбриональ-\nного и овариального факторов при неудачах преодоления \nэндомет риоз-ассоциированного бесплодия, опровергаю-\nщих наличие функциональных изменений эутопическо-\nго эндомет  рия при наружном генитальном эндометрио-\nзе (НГЭ) [6, 8, 9].\nС учетом противоречивости и актуальности данной темы \nнеобходимы дальнейшие исследования, в первую очередь \nпосвященные изучению патогенеза нарушений импланта-\nционной несостоятельности эндометрия у женщин, страдаю-\nщих бесплодием на фоне НГЭ.\nЦель исследования: расширить представления о пато-\nгенезе имплантационной несостоятельности эндометрия \nу женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием.\nМАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ\nВ настоящее исследование включены 65 женщин в возрас-\nте от 29 до 40 лет (средний возраст составил 35 ± 4,2 года) \nс морфологически верифицированным НГЭ (МКБ-10: N80.1, \n80.3, 80.4). Исследование проведено на клинических базах \nкафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии \nМедицинского института ФГ АОУ ВО РУДН в 2019–2020 гг.\nОсновную группу составили 32 пациентки с НГЭ и беспло-\nдием (МКБ-10: N97.8, средняя продолжительность бес-\nплодия — 4,5 ± 0,8 года), имевшие de facto в анамнезе 2 \nи более безуспешные попытки переноса одного эмбриона \nхорошего качества в полость матки при проведении про-\nграмм ВРТ. В группу сравнения вошли 33 пациентки с НГЭ, \nреализовавшие свою репродуктивную функцию не более \n3 лет назад от момента исследования и не имевшие в анам-\nнезе бесплодия, которые обратились для хирургического \nлечения тазовой боли, ассоциированной с НГЭ.\nГ руппу морфологического контроля составили 13 фер-\nтильных женщин, имевших в анамнезе 2 и более родов  \nConflict of interest: The authors declare that they do not have any conflict of interests.\nFor citation: Mikhaleva L.M., Orazov M.R., Volkova S.V., Khamoshina M.B., Khovanskaya T .N., Shustova V.B. Pathogenesis of Implantation \nIncompetence of Endometrium in Endometriosis-Associated Infertility. Doctor.Ru. 2021; 20(6): 57–61. (in Russian). DOI: 10.31550/1727-2378-\n2021-20-6-57-61\nContributions: Mikhaleva, L.M. — study design; analysis and interpretation of morphology and immunohistochemistry results; review of critically \nimportant material; approval of the manuscript for publication; Orazov, M.R. — patient selection; study design, review of critically important \nmaterial, approval of the manuscript for publication; Volkova, S.V. — thematic publications reviewing; collection of clinical materials; data \nprocessing, analysis and interpretation; text of the manuscript; Khamoshina, M.B. — article review and editing; approval of the manuscript \nfor publication; Khovanskaya, T .N. — analysis and interpretation of morphology and immunohistochemistry results; statistical data processing; \nShustova, V.B. — thematic publications reviewing; clinical materials collection.\nMaterials and Methods. The study enrolled 78 women. The study group included 32 patients with endometriosis genitalis externa (EGE) and \ninfertility; the comparison group included 33 patients with EGE who used their reproductive function not more than 3 years before the study \nand who were not diagnosed with infertility; the group of morphological control made 13 fertile women without EGE. The subject of the study \nwas endometrium biopsy material obtained on day 5–7 of menstruation, following the peak blood concentration of luteinizing hormone \nduring the expected implantation window.\nStudy Results. When patients with endometriosis-associated infertility were compared to fertile women with EGE, we noted increased \nexpression of GATA2 — 1.6-fold, GATA6 — 1.7-fold, SF-1 — 1.5-fold and reduced HOXA10 expression by 2.9 times (p < 0.05 in all cases) in \nstroma of infertile women. When patients with endometriosis-associated infertility were compared to fertile women without EGE, we recorded \nstatistically significant (р < 0.05) increase in expression of GATA2 in stroma (2.5-fold) and glands (2.2-fold), GATA6 and SF-1 in stroma (2-fold \nin both cases), and reduced HOXA10 expression both in stroma (3.6-fold) and glands (2.8-fold).\nConclusion. Pathogenesis of implantation incompetence of endometrium in endometriosis-associated infertility is caused by impaired \nendometrium receptivity because of aberrant expression of transcription factor affecting local hormonal balance.\nKeywords: endometriosis-associated infertility, implantation incompetence of endometrium.\n\nГИНЕКОЛОГИЯ\nГинекология. Том 20, № 6 (2021)  |                       | 59\nдоношенными здоровыми детьми и лапароскопическое вме-\nшательство по поводу цистаденомы яичника, в ходе которого \nНГЭ обнаружен не был, давшие добровольное информиро-\nванное согласие на участие в исследовании.\nМатериалом исследования являлись биоптаты эндомет-\nрия, полученные путем пайпель-биопсии на 5–7-й день \nпосле пика концентрации ЛГ в крови в период предполагае-\nмого окна имплантации.\nПолученный материал после гистологической проводки \nв автоматическом гистопроцессоре Leica ASP 30 заливали \nв парафин на станции Leica EG 1150 (Г ермания). Г истологи-\nческие срезы толщиной 4 микрометра окрашивали гематок-\nсилином и эозином в автоматической станции Leica ST 5010.\nМикроскопическое исследование осуществлялось на три-\nокулярном микроскопе Leica DMLB (окуляры с 10-кратным \nувеличением) с использованием цифровой камеры Leica DFC \n420 (Г ермания). В полученных микропрепаратах проводи-\nлась патоморфологическая оценка состояния эндометрия, \nи при отсутствии патологических процессов биоптат вклю-\nчали в исследование.\nИммуногистохимическое исследование биоптатов эндо-\nметрия осуществлялось с использованием двухэтапного \nстрептавидин-биотин-пероксидазного метода с демаскиров-\nкой антигена и применением стандартных наборов монокло-\nнальных и поликлональных антител фирм Ventana, Cell Marque \nи Diagnostic BioSystems (США). Иммуногистохимическое \nокрашивание производилось в иммуностейнере Ventana \nBenchMark Ultra IHdSH (США) на парафиновых срезах по стан-\nдартной методике с предварительной демаскировкой антиге-\nнов в СВЧ-печи с использованием соответствующих антител \nк стероидным рецепторам, HOXA10, GATA2, GATA6, SF-1.\nОбработку данных выполняли с помощью электронных \nтаблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ IBM \nSPSS Statistics 26. Распределение количественных (пара-\nметрических) переменных на нормальность проверяли при \nпомощи критерия Шапиро — Уилка с дополнительной оцен-\nкой асимметрии, эксцесса и гистограмм. При распределении, \nотличном от нормального, значения количественных пере-\nменных выражали в виде медианы (Ме) и межквартильного \nинтервала (Q1–Q3).\nМежгрупповые различия изучали с помощью критерия \nСтьюдента, U-критерия Манна — Уитни (для количествен-\nных переменных при отличном от нормального распреде-\nлении и для непараметрических переменных). Связь между \nпеременными оценивали с применением критерия ранговых \nзнаков Вилкоксона. Нулевую гипотезу отвергали при уровне \nзначимости p < 0,05.\nРЕЗУЛЬТАТЫ\nЭутопический эндометрий в период окна имплантации \nу пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием \nпродемонстрировал аберрантную экспрессию исследуемых \nмаркеров (табл.).\nПри сравнении пациенток с эндометриоз-ассоцииро-\nванным бесплодием и фертильных женщин с НГЭ мы отме-\nтили в строме у бесплодных женщин повышение экспрес-\nсии GATA2 в 1,6 раза, GATA6 — в 1,7 раза, SF-1 — в 1,5 раза \nи снижение экспрессии HOXA10 в 2,9 раза (во всех случаях \nр < 0,05), что может свидетельствовать о нарушении локаль-\nного гормонального баланса эндометрия из-за аберрант-\nной экспрессии факторов, участвующих в его поддержании \n(GATA2, GATA6 и SF-1), и об уменьшении имплантационно-\nго потенциала эндометрия вследствие сниженной экспрес-\nсии HOXA10.\nПри сравнении фертильных женщин с НГЭ и без НГЭ мы выя-\nвили статистически значимое (р < 0,05) повышение экспрес сии \nGATA2 в строме (в 1,6 раза) и в железах (в 1,8 раза). Согласно \nданным литературы, активация GATA2 необходима для содейст-\nвия передачи сигналов прогестерона в строме эндометрия, что \nи наблюдалось в обеих группах [10]. По остальным парамет-\nрам значимых различий не было, что говорит о состоятельнос-\nти имплантационного потенциала эндометрия у фертильных \nженщин как с НГЭ, так и без него.\nПри сравнении пациенток с эндометриоз-ассоциирован-\nным бесплодием и фертильных женщин без НГЭ мы отметили \nстатистически значимые (р < 0,05) повышение экспрессии \nТаблица / Table\nРезультаты иммуногистохимического исследования эутопического эндометрия женщин \nс эндометриоз-ассоциированным бесплодием, фертильных женщин \nс наружным генитальным эндометриозом и без него\nImmunohistochemistry results for eutopic endometrium of  women with endometriosis-associated infertility, \nfertile women with and without endometriosis genitalis externa\n* Отличия от группы морфологического контроля статистически значимы (р < 0,05).\n** Отличия от группы сравнения статистически значимы (р < 0,05).\n* Statistically significant differences vs. morphological controls (p < 0.05).\n** Statistically significant differences vs. comparison group (p < 0.05).\nТранскрипционные факторы / \nTranscription factors  , %\nОсновная группа / Study \ngroup\nГ руппа сравнения / \nComparison group\nГ руппа морфологического \nконтроля / Morphological \ncontrols\nHOXA10 железы / glands 27,0 (17,0; 37,0)* 43,5 (28,3; 58,8) 75,5 (51,0; 100,0)\nстрома / stroma 21,0 (13,4; 28,6)* ,  ** 61,6 (33,3; 90,0)\nGATA2 железы / glands 13,4 (5,8; 21,0)* 11,0 (3,0; 19,0)* 6,0 (2,0; 10,0)\nстрома / stroma 76,4 (52,8; 100,0)* ,  ** 49,1 (13,2; 85,0)* 30,5 (11,0; 50,0)\nGATA6 железы / glands 1,2 (1,0; 1,4) 1,1 (1,0; 1,25) 1,0\nстрома / stroma 2,0 (1,1; 2,9)* ,  ** 1,17 (1,0; 1,35)\nSF-1 железы / glands 1,2 (1,0; 1,35) 1,2 (1,0; 1,45) 1,0\nстрома / stroma 2,0 (1,1; 2,9)* ,  ** 1,3 (1,0; 1,6)\n\nGYNECOLOGY\n|                        |   Gynecology. Vol. 20, No. 6 (2021)60\nGATA2 в строме (в 2,5 раза) и в железах (в 2,2 раза), GATA6 \nи SF-1 в строме (в обоих случаях в 2 раза) и снижение  \nэкспрессии HOXA10 как в строме (в 3,6 раза), так и в желе-\nзах (в 2,8 раза) ( рис. 1–4).\nПолученные данные свидетельствуют о нарушениях \nв эутопическом эндометрии у женщин с эндометриоз-ас-\nсоциированным бесплодием, в первую очередь за счет \nболее выраженного снижения имплантационного потенциа-\nла эндометрия, на что указывает уменьшение экспрессии \nHOXA10 не только в стромальном компартменте, но и в желе-\nзистом, наряду с аберрантной экспрессией транскрипцион-\nных факторов GATA6 и SF-1, участвующих в стероидогенезе, \nи GATA2, являющегося регулятором прогестерон-зависимого \nсигнального пути и децидуализации. Их чрезмерная акти-\nвация наблюдается именно при НГЭ и, по нашему мнению, \nвносит вклад в реализацию нарушений стероидного про-\nфиля эндомет рия, а значит, ухудшает его восприимчивость \nк имплантации бластоцисты.\nСтоит отметить, что в доступной литературе на момент \nнашего исследования не обнаружено ни одной работы, \nв которой методом иммуногистохимии изучали бы экспрес-\nсию GATA2, GATA6 и SF-1 в эутопическом эндометрии женщин \nс эндометриоз-ассоциированным бесплодием. Существуют \nединичные работы, посвященные оценке экспрессии данных \nтранскрипционных факторов при эндометриозе, но преиму-\nщественно в клетках эктопического эндометрия, без уточне-\nния наличия или отсутствия бесплодия [11–13].\nОБСУЖДЕНИЕ\nПереход эндометрия в период окна имплантации в макси-\nмально восприимчивое состояние — результат взаимодейст-\nвия в первую очередь эстрогена и прогестерона, являющих-\nся «вершиной айсберга» сложных сигнальных каскадов, \nучастие в которых принимают различные факторы роста \nи транскрипции, цитокины и многие другие биологически \nактивные вещества.\nВ некоторых исследованиях показано, что молекулярная \nдезрегуляция, приводящая к нарушению рецептивности \nэндометрия за счет аберрантной экспрессии прогестероно-\nвых и эстрогеновых рецепторов, негативно влияет на фер-\nтильность женщин с НГЭ [14, 15]. Накапливается все больше \nданных, свидетельствующих об изменении преимущественно \nфункциональных характеристик эутопического эндометрия \nпри эндометриоз-ассоциированном бесплодии.\nПредполагают, что очаги эндометриоза способны акти-\nвировать пути передачи сигналов через эпигенетическую \nмодуляцию экспрессии генов в эутопическом эндометрии, \nвызывая локальный гиперэстрогенизм и эстроген-инду-\nцированное воспаление, препятствующие осуществлению \nклю чевых функций главного гормона беременности — про-\nгестерона [16, 17].\nВ ряде зарубежных работ продемонстрирована высокая \nспецифичность для эндометриоза таких транскрипционных \nфакторов, как GATA2, GATA6, SF-1, а для оценки рецептив-\nности эндометрия — НОХА10 [11–13, 18]. При подробном \nизучении механизмов, описанных в небольшом количестве \nисследований, мы обнаружили связь данных факторов в еди-\nном патогенезе, заключающемся в формировании резистент-\nности к прогестерону.\nТак, транскрипционные факторы GATA6 и SF-1 являются \nучастниками стероидогенеза, а их повышенная экспрессия \nпри НГЭ вызывает нарушения локального гормонального \nбаланса за счет индукции эстроген-зависимых провоспали-\nтельных каскадов, изменяющих стероидный фон эндометрия, \nнеобходимый для успешной имплантации, в период его мак-\nсимальной восприимчивости к бластоцисте. В свою очередь, \nGATA2, будучи одним из транскрипционных факторов, регу-\nлирующих прогестерон-зависимый сигнальный путь имплан-\nтационной состоятельности эндометрия, характеризует про-\nгестерон-устойчивое состояние рецепторов, но его высокая \nРис. 1. Сравнительная характеристика экспрессии \nHOXA10. Иммуногистохимическое окрашивание \nантителами к HOXA10.\nПримечание. Здесь и в рисунках 2–4: размер масштабной \nшкалы — 200 микрометров; А — основная группа, В — \nгруппа сравнения, С — группа морфологического контроля\nFig. 1. Comparative analysis of  HOXA10 expression. \nImmunohistochemical staining with anti-HOXA10 \nantibodies.\nNote. Here and in figures 2–4: step scale is 200 micron; А is the study \ngroup; В is the comparison group; С is the morphological controls\nА B C\nРис. 2. Сравнительная характеристика экспрессии \nGATA2. Иммуногистохимическое окрашивание \nантителами к GATA2\nFig. 2. Comparative analysis of  GATA2 expression. \nImmunohistochemical staining with anti-GATA2 antibodies\nА B C\nРис. 3. Сравнительная характеристика экспрессии \nGATA6. Иммуногистохимическое окрашивание \nантителами к GATA6\nFig. 3. Comparative analysis of  GATA6 expression. \nImmunohistochemical staining with anti-GATA6 antibodies\nА B C\nРис. 4. Сравнительная характеристика экспрессии \nSF-1. Иммуногистохимическое окрашивание \nантителами к SF-1\nFig. 4. Comparative analysis of  SF-1 expression. \nImmunohistochemical staining with anti-SF-1 antibodies\nА B C\n\nГИНЕКОЛОГИЯ\nГинекология. Том 20, № 6 (2021)  |                       | 61\nЛИТЕР АТУР А / REFERENCES\n1. Evans M.B., Decherney A.H. Fertility and endometriosis. Clin. \nObstet. Gynecol. 2017; 60(3): 497–502. DOI: 10.1097 / \nGRF.0000000000000295\n2. Garcia-Fernandez J., Garcí a-Velasco J.A. Endometriosis and reproduc-\ntion: what we have learned. Yale J. Biol. Med. 2020; 93(4): 571–7.\n3. Радзинский В.Е., Оразов М.Р., ред. Бесплодие и эндометриоз. \nВерсии и контраверсии. М.: Редакция журнала StatusPraesens; \n2019. 208 с. [Radzinsky V.E., Orazov M.R., eds. Infertility and \nendometriosis. Versions and controversies. M.: Editorial office of \nthe journal StatusPraesens; 2019. 208 p. (in Russian)]\n4. Шуршалина А.В., Демура Т.А. Морфофункциональные перестрой-\nки эндометрия в окно имплантации. Акушерство и гинекология. \n2011; 7–2: 9–13. [Shurshalina A.V., Demura T.A. Morphofunctional \nrearrangements of the endometrium during the implantation window. \nObstetrics and Gynecology. 2011; 7–2: 9–13. (in Russian)]\n5. Harton G.L., Munné  S., Surrey M. et al. Diminished effect of maternal \nage on implantation after preimplantation genetic diagnosis with \narray comparative genomic hybridization. Fertil. Steril. 2013; \n100(6): 1695–703. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2013.07.2002\n6. Tsai H.W., Wang P.H., Hsu P.T. et al. Laser irradiation pretreatment \nimproves endometrial preparation of frozen-thawed embryo transfer \nin recurrent implantation failure patients. Gynecol. Endocrinol. 2020; \n36(8): 734–8. DOI: 10.1080/09513590.2020.1712694\n7. Broi M.G.D., Ferriani R.A., Navarro P.A. Ethiopathogenic mechanisms \nof endometriosis-related infertility. JBRA Assist. Reprod. 2019; \n23(3): 273–80. DOI: 10.5935/1518-0557.20190029\n8. Garcia-Velasco J.A., Fassbender A., Ruiz-Alonso M. et al. \nIs endometrial receptivity transcriptomics affected in women with \nendometriosis? A pilot study. Reprod. Biomed. Online. 2015; 31(5): \n647–54. DOI: 10.1016/j.rbmo.2015.07.014\n9. Da Broi M.G., Rocha C.V. Jr, Carvalho F.M. et al. Ultrastructural \nevaluation of eutopic endometrium of infertile women with and without \nendometriosis during the window of implantation: a pilot study. Reprod. \nSci. 2017; 24(9): 1469–75. DOI: 10.1177/1933719117691142\n10. Rubel C.A., Wu S.P., Lin L. et al. A GATA2-dependent transcription \nnetwork regulates uterine progesterone responsiveness and \nendometrial function. Cell Rep. 2016; 17(5): 1414–25. DOI: \n10.1016/j.celrep.2016.09.093\n11. Brosens I., Brosens J.J., Benagiano G. The eutopic endometrium in \nendometriosis: are the changes of clinical significance? Reprod. Biomed. \nOnline. 2012; 24(5): 496–502. DOI: 10.1016/j.rbmo.2012.01.022\n12. Dyson M.T., Roqueiro D., Monsivais D. et al. Genome-wide DNA \nmethylation analysis predicts an epigenetic switch for GATA factor \nexpression in endometriosis. PLoS Genet. 2014; 10(3): e1004158. \nDOI: 10.1371/journal.pgen.1004158\n13. Bernardi L.A., Dyson M.T., Tokunaga H. et al. The essential role of \nGATA6 in the activation of estrogen synthesis in endometriosis. \nReprod. Sci. 2019; 26(1): 60–9. DOI: 10.1177/1933719118756751\n14. Lessey B.A., Young S.L. Homeostasis imbalance in the endometrium \nof women with implantation defects: the role of estrogen and \nprogesterone. Semin. Reprod. Med. 2014; 32(5): 365–75. DOI: \n10.1055/s-0034-1376355\n15. Miravet-Valenciano J., Ruiz-Alonso M., G ómez E. et al. Endometrial \nreceptivity in eutopic endometrium of women with endometriosis: \nit is affected, let me show you why. Fertil. Steril. 2017; 108(1): \n28–31. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.06.002\n16. Оразов М.Р., Хамошина М.Б., Михалева Л.М. и др. Молекулярно-\nгенетические особенности состояния эндометрия при эндо -\nметриоз-ассоциированном бесплодии. Трудный пациент. 2020; \n18(1–2): 23–32. [Orazov M.R., Khamoshina M.B., Mikhaleva L.M. \net al. Molecular genetic features of the state of endometry \nin endometriosis-associated infertility. Difficult Patient. 2020; \n18(1–2): 23–32. (in Russian)]. DOI: 10.24411/2074-1995-2020-\n10005\n17. Izawa M., T aniguchi F., Harada T. GATA6 expression promoted by an \nactive enhancer may become a molecular marker in endometriosis \nlesions. Am. J. Reprod. Immunol. 2019; 81(2): e13078. DOI: \n10.1111/aji.13078\n18. Özcan C., Özdamar Ö., Gökbayrak M.E. et al. HOXA-10 gene \nexpression in ectopic and eutopic endometrium tissues: does it \ndiffer between fertile and infertile women with endometriosis? \nEur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2019; 233: 43–8. DOI: \n10.1016/j.ejogrb.2018.11.027  \nПоступила / Received: 27.03.2021\nПринята к публикации / Accepted: 02.06.2021\nэкспрессия, специфичная для эндометриоз-ассоциирован-\nного бесплодия, дезрегулирует данный путь.\nСнижение экспрессии HOXA10, вызванное нарушениями \nрегуляции сигнальных путей стероидных гормонов, отража-\nет уменьшение имплантационного потенциала эндометрия \nпри эндометриоз-ассоциированном бесплодии.\nТаким образом, перечисленные маркеры могут быть исполь-\nзованы для иммуногистохимической оценки имплантационной \nнесостоятельности эндометрия у женщин с НГЭ и бесплодием.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nВ эутопическом эндометрии женщин с наружным гениталь-\nным эндометриозом (НГЭ) и неудачными попытками имплан-\nтации наблюдаются функциональные нарушения, являю-\nщиеся результатом дезрегуляции стероидных рецепторов \nна фоне аномальной экспрессии транскрипционных фак-\nторов, специфичных для НГЭ, которая отражает нарушения \nимплантационного потенциала эндометрия, что клинически \nдетерминируется неудачами имплантации.","source_license":"CC0","license_restricted":false}