{"paper_id":"0d9b6171-3f1a-421c-865f-dfd0411621d0","body_text":"УДК 616-091.8:618.14-002 \n \nИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА МАРКЕРОВ  \nЭПИТЕЛИАЛЬНО-МЕЗЕНХИМАЛЬНОГО ПЕРЕХОДА  \nПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ ЭНДОМЕТРИОЗА \n \n1Бадлаева А.С., 1Варданян М.А., 2Чекенева Н.А., 1Асатурова А.В., 1Трегубова А.В.,  \n3Дворников С.К., 1Буралкина Н.А., 1Мельников М.В., 1,2 \\Павлович С.В. \n \n1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени \nакадемика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, e-mail: \na.asaturova@gmail.com; \n2ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» \nМинистерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет), Москва; \n3ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»  \nМинистерства здравоохранения Российской Федерации, Москва \nЦель работы – оценка экспрессии тканевых маркеров  E-box-связывающего белка гомеобокс 1 \n«цинкового пальца», белка  «цинковых пальцев» 1, белка «цинковых пальцев» 2  в эу топическом и \nэктопическом эндометрии у пациенто в с различными формами эндометриоза  с помощью \nиммуногистохимического метода. В исследование были включены 30 пациентов женского пола в возрасте \nот 31 до 40 лет. Основную группу составили 20 пациенто в с перитонеальным  эндометриозом ( n = 10) и \nглубоким инфильтративным  эндометриозом (n = 10). В группу сравнения вошли 10 женщин без \nэндометриоза (пациент ы с серозными цистаденомами яичников). Оценку уровня экспрессии \nтранскрипционных факторов эпителиально -мезенхимального перехода проводили с использованием \nиммуногистохимического метода и  определением индекса H-score. При изучении показателя \nинтенсивности окрашивания E-box-связывающего белка гомеобокс 1 «цинкового  пальца» в эндометрии \nбыло выявлено, что уровень экспрессии в группе пациентов  с перитонеальным эндометриозом и \nглубоким инфильтративным эндометриозом был статистически значимо  выше относительно группы \nконтроля. В образцах перитонеальных гетеротопий и глубокого инфильтративного эндометриоза уровень \nэкспрессии E-box-связывающего белка гомеобокс 1 «цинкового пальца» был также значительно повышен \nпо сравнению с результатами в группе контроля . Аналогичные данные были получены при изучении \nэкспрессии белков «цинковых пальцев» 1 и 2 . Таким образом, повышенные уровни  транскрипционных \nфакторов эпителиально -мезенхимального перехода в эутопическом и эктопическом эндометрии  \nуказывают на активацию процесса эпителиально -мезенхимального перехода, обеспечивающего \nинвазивный потенциал эндометриоидных гетеротопий при эндометриоз е. \nКлючевые слова: эндометриоз, эпителиально-мезенхимальный переход, транскрипционные факторы \n \nИсследование поддержано Правительством РФ. Работа выполнена в рамках \nгосударственного задания ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России \n(№ 122020900125-8). \n \nIMMUNOHISTOCHEMICAL ANALYSIS OF EPITHELIAL-MESENCHIMAL \nTRANSITION MARKERS IN VARIOUS FORMS OF ENDOMETRIOSIS \n \n1Badlaeva A.S., 1Vardanyan M.A., 2Chekeneva N.A., 1Asaturova A.V., 1Tregubova A.V., \n3Dvornikov S.K., 1Buralkina N.A., 1Melnikov M.V., 1,2Pavlovich S.V. \n \n1National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov \nof the Ministry of Health of Russian Federation, Moscow, e-mail: a.asaturova@gmail.com; \n2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov \nUniversity), Moscow; \n3Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow \nThe purpose of the work was to evaluate the tissue markers expression of zinc finger E-box binding homeobox 1, \nzinc finger protein 1 and 2 in the eutopic and ectopic endometrium of patients with various forms of endometriosis \nusing the immunohistochemical method. The study included 30 female patients aged 31 to 40 years. The main \ngroup consisted of 20 patients with peritoneal endometriosis (n  = 10) and deep infiltrative endometriosis (n = 10). \nThe comparison group included 10 women without endometriosis (pa tients with serous ovarian cystadenomas). \nThe expression level of transcription factors of epithelial -mesenchymal transition was assessed using the \n\n \n \nimmunohistochemical method and evaluation of the H-score index. When the intensity of zinc finger E-box binding \nhomeobox 1 staining in the endometrium was measured, it was revealed that the level of expression in the group \nof patients with peritoneal endometriosis and deep infiltrative endometriosis was statistically significantly higher \nthan in the control group. In samples of peritoneal heterotopias and deep infiltrating endometriosis, the expression \nlevel of zinc finger E -box binding homeobox 1  was also significantly increased compared to the results in the \ncontrol group. Similar data were obtained when studyi ng the expression of the zinc finger protein 1 and 2 . Thus, \nincreased levels of transcription factors of epithelial-mesenchymal transition in eutopic and ectopic endometrium \nindicate activation of the epithelial -mesenchymal transition process, which ensures the invasive potential of \nendometrioid heterotopias in endometriosis. \nKeywords: endometriosis, epithelial-mesenchymal transition, transcription factors \n \nThe study was supported by the Government of the Russian Federation. The work was carried \nout within the framework of the state assignment of the Federal State Budgetary Institution \"V.I. \nKulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gyneco logy and Perinatology\" of the \nMinistry of Health of the Russian Federation (No. 122020900125-8). \n \nВведение \nЭндометриоз – это доброкачественное гинекологическое заболевание, \nхарактеризующееся наличием функциональных желез эндометрия и стромы вне полости \nматки [1]. Точная этиология эндометриоза неясна.  Одна из наиболее широко принятых \nгипотез заключается в том, что эндометриоз возникает в результате ретроградной \nменструации клеток эндометрия, которые имплантируются на поверхности брюшины \n[2]. Успех эктопической имплантации зависит от нескольких факторов, включая изменения, \nспособствующие миграции клеток эндометрия, их  адгезии и инвазивному росту, а такж е \nизменения в антиапоптотическом сигналинге, ангиогенезе и воспалительной реакции [1]. Есть \nпредположение, что в основе развития эндометриоза лежит дисрегуляция  процесса \nэпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП).  \nЭМП – комплексный динамический процесс, при котором эпителиальные клетки \nтеряют поляризованную организацию цитоскелета и межклеточные конта кты и приобретают \nмезенхимальный фенотип. Считается, что эти изменения являются предпосылками для \nпервоначального возникновения эндометриоидных поражений [3]. \nВыделяют три типа ЭМП: ЭМП I типа возникает во время эмбрионального развития, \nЭМП II типа возникает при регенерации тканей и ЭМП III типа – при онкогенезе [4]. Однако \nни одно исследование точно не указывает, какой тип ЭМП возникает при эндометриозе. \nЦитокины, факторы роста, молекулы внеклеточного матрикса активируют сигнальные пути, \nзапускающие программу ЭМП. Эти пути реализуются посредством ряда транскрипционных \nфакторов (белок «цинковых пальцев» 1 (SNAIL), белок «цинковых пальцев» 2 (SLUG), E-box-\nсвязывающий белок гомеобокс 1 и 2 «цинкового пальца» (ZEB1/2), белок 38 «спираль-петля-\nспираль» класса А ( TWIST1/2) и др.), связывающихся с регуляторными областями генов -\nмишеней.  \n\n \n \nZEB1 представляет собой  транскрипционный фактор с доменами типа «цинковые \nпальцы», который принадлежит к семейству ZEB человека. Действие ZEB1 напрямую связано \nс функциональной потерей Е-кадгерина, что делает его одним из ключевых регуляторов ЭMП \n[5]. Белки SNAIL, SLUG также являются прямыми репрессорами транскрипции Е-кадгерина и \nисследованы в качестве регуляторов ЭМП при прогрессии опухолей, где они участвуют в \nрегуляции выживания и пролиферации клеток, инвазии и формировании метастазов, а также \nконтролируют энергетический метаболизм и поддерживают резистентность  опухолевых \nклеток к терапии.  Регуляция ЭМП продуктами этих генов приводит к ингибированию \nэпителиальных (Е -кадгерин, клаудины, окклюдин и др.) и активации мезенхимальных \n(виментин, фибронектин, N -кадгерин и др.)  маркеров (рис. 1). Кроме того, ЭМП может \nактивироваться вследствие гипоксии и гиперэстрогении, в том числе при эндометриозе [3]. \n \nРис. 1. Сигнальные пути и факторы транскрипции, участвующие в ЭМП. \nИсточник: составлено авторами на онлайн-платформе для создания профессиональных \nнаучных иллюстраций Biorender \n \n ZEB1 является ключевым транскрипционным  фактором, контролирующим важные \nвнутриклеточные процессы. Вышестоящие маркеры, включая RAS/ERK, PI3X/AKT, Wnt/ β-\nкатенин и Smad s, приводят к усилению регуляции ZEB1 путем прямого запуска ZEB1 или \nпосредством SNAIL и SLUG. Влияние микроРНК (miR -200, miR -205 и miR200c) на ZEB1 \nимеет двунаправленный характер. Нижестоящие сигнальные пути, запускаемые \n\n\n \n \nZEB1/SNAIL/SLUG, регулируют активность белков, участвующих в дифференцировке, \nпролиферации или подвижности клеток. \nЗа последние несколько лет было показано, что в очагах эндометриоидных гетеротопий \nнаблюдают феномен ЭМП. Например, экспрессия E -кадгерина снижается, а экспрессия \nвиментина увеличивается в эпителиальном компоненте эндометриоидных поражений по \nсравнению с эндометрием у здоровых женщин [ 6]. Также обнаружено, что эут опический, \nгетеротопический и нормальный эндометрий различны  [7], что позволяет предположить, что \nпервые изменения в патогенезе эндометриоза могут происходить в эндометрии. \nВ настоящее время большое количество исследований посвящено изучению роли ЭМП \nв патогенезе эндометриоза, однако имеющиеся в литературе научные данные о биомаркерах и \nмеханизмах ЭМП при формировании эндометриоза представлены в небольшом количестве и \nнередко демонстрируют противоречивые результаты. \nСледовательно, дальнейшие исследования, посвященные изучению ключевых \nбиомаркеров и механизмов ЭМП в формировании эндометриоза, представляются крайне \nактуальной задачей, направленной на выявление потенциальных мишеней для разработки \nтаргетной терапии заболевания.  \nЦель исследования – оценить экспрессию тканевых маркеров ZEB1, SNAIL, SLUG в \nэутопическом и эктопическом эндометрии у пациентов с различными формами эндометриоза \nс помощью иммуногистохимического метода. \nМатериалы и методы исследования \nРабота выполнена на базах 1-го патологоанатомического и хирургического отделений \nФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова»  Минздрава Росси и в  период с 20 23 по 2024 г.  В \nисследование было включено 10 пациентов женского пола с перитонеальным эндометриозом \n(группа А) и 10 пациентов с глубоким инфильтративным эндометриозом (группа Б). Средний \nвозраст больных в группе А составил 35±3 лет (95 % ДИ 32–37), в группе Б – 36±5 лет (95 % \nДИ 31–39). Группу сравнения составили  10 пациентов (средний возраст 36±7 лет (95 % ДИ \n31–42), прооперированных по поводу серозных цистаденом яичников (материал исследования \n– соскоб эндометрия в среднюю фазу пролиферации).  Все пациенты в группе контроля были \nбез признаков эндометриоза, с регулярным менструальным циклом. \nИсследовали материал соскобов из полости матки  (эутопический эндометрий)  и \nобразцы гетеротопического эндометрия . Для всех образцов б ыла проведена химическая \nфиксация в 10 % нейтральном забуференном формалине в течение 24 ч. Затем образцы были \nобезвожены в автоматическом режиме при помощи гистологического процессора замкнутого \nцикла с вакуумом TissueTek VIP5  (Sakura, Япония ). Дегидратация образцов тканей \nпроисходила с использованием  10 % забуференного формалина  и раствора для \n\n \n \nгистологической проводки на основе изопропанола IsoPrep (Биовитрум, Россия), на \nзаключительном этапе проводки выполняли вакуумную пропитку парафином МистерВакс \n(Биовитрум, Россия). Затем образцы тканей были залиты в парафин Гистомикс  Экстра \n(Биовитрум, Россия) на с танции заливки гистологического материала Tissue Tek TEC 5 \n(Sakura, Япония) . Далее из парафиновых блоков были получены срезы толщиной 5 мкм, \nкоторые были нанесены на предметные стекла . С помощью аппарата для автоматической \nокраски Leica Autosteiner XL  ST5010 (Leica, Германия)  стекла были депарафинированы \nксилолом и этанолом,  окрашены гематоксилином и эозином ; просветление производили с \nпомощью ксилола. Стекла были заключены под покровн ое стекло с использованием \nавтоматического прибора для заключения срезов Leica CV5030 (Leica, Германия).  \nДля проведения иммуногистохимического исследования с парафиновых блоков были \nизготовлены срезы толщиной 5 мкм, которые были нанесены на предметные стекла с \nположительным зарядом поверхности SuperFrost  Plus (Thermo  Scientific, США ). Затем \nмикропрепараты был и окрашены при помощи иммуностейнера  BenchMark XT (Ventana,  \nRoche, Швейцария) и панели детекции DAB Universal ultraView (Ventana, Roche, Швейцария). \nМетодика была использована для каждого из антител, указанных в табл. 1. На начальном этапе \nвыполняли отработку титров антител.  \nТаблица 1  \nХарактеристика антител \n \nС помощью сканирующего микроскопа Aperio AT2 (Leica Biosystems, Германия) были \nполучены цифровые изображения окрашенных микропрепаратов  (формат изображений svs) . \nДля иммуногистохимических маркеров был определен индекс H-score (Histo-score) по \nформуле: HS = 1а + 2b + 3c, где а – процент слабо окрашенных клеток, b – процент умеренно \nокрашенных клеток,  с – процент сильно  окрашенных клеток; 1, 2, 3 – интенсивность \nокрашивания в баллах. \nДля обработки полученных результатов использовали программы Microsoft  Excel \n(версия 16), Statistica 10.0, GraphPadPrism 9.3.1. Обработка данных велась в соответствии с \nНаименование \nантитела \nКлон Разведение Производитель \n(катал. номер) \nВремя (мин) и \nтемпература \nинкубации (°C) \nZEB1 EPR17375 1/100 Abcam, ab203829 20 37 \nSNAIL+SLUG – 1/50 Abcam, ab85936 20 37 \n\n \n \nрекомендациями для медицинских и биологических исследований. Статистически значимыми \nсчитали различия при р < 0,05 (95,0 % уровень значимости). \nРезультаты исследования и их обсуждение \nИммуногистохимический анализ  эутопического эндометрия  выявил значимо более \nвысокий уровень экспрессии ZEB1 у пациентов женского пола с глубоким инфильтративным \nэндометриозом и перитонеальным эндометриозом  по сравнению с группой сравнения ( p < \n0,0001). Так, показатели H-score ZEB1 у пациентов группы А и группы Б были в 2,5 раза выше, \nчем в группе сравнения (табл. 2, рис. 2). \nТаблица 2  \nРезультаты иммуногистохимического исследования ZEB1  \nв нормальном эндометрии и эутопических очагах \nИсследуемая группа H-score (баллы)  \np M ± SD 95 % ДИ \nГруппа сравнения 94,5±19 80–108 < \n0,0001* Перитонеальный эндометриоз (группа А) 237±15 225–248 \nИсследуемая группа H-score (баллы)  \nM ± SD 95 % ДИ \nГруппа сравнения 94,5±19 80–108 < 0,0001 \nГлубокий инфильтративный эндометриоз (группа Б) 252,5±27 233–272 \nИсследуемая группа H-score (баллы)  \nM ± SD 95 % ДИ \nПеритонеальный эндометриоз (группа А) 237±15 225–248 0,446 \nГлубокий инфильтративный эндометриоз (группа Б) 252,5±27 233–272 \nПримечание. * – p < 0,05; используемый метод: one-way ANOVA, анализируемый материал: \nэутопический эндометрий. \n \nПри сопоставлении значений H-score для ZEB1 в эутопическом эндометрии между \nгруппой А и группой Б статистически значимых различий авторами выявлено не было  (р = \n0,446).  \n\n \n \n \nРис. 2. Различная интенсивность ИГХ экспрессии ZEB1 в стромальных клетках \nэутопического эндометрия исследуемых групп.  \n1 – нормальный эндометрий, 2 – эутопический эндометрий при перитонеальном \nэндометриозе, 3 – эутопический эндометрий при глубоком инфильтративном \nэндометриозе. Иммуногистохимическая реакция с антителами к ZEB1. Увеличение ×100. \nИсточник: составлено авторами \n \nПри изучении интенсивности окрашивания маркера ZEB1 в очагах эндометриоидных \nинфильтратов также были выявлены статистически значимые различия (табл. 3). \n \n\n\n \n \nТаблица 3 \nРезультаты иммуногистохимического исследования ZEB1  \nв нормальном эндометрии и гетеротопических очагах \nИсследуемая группа Анализируемый \nматериал \nH-score (баллы)  \np M ± SD 95 % \nДИ \nГруппа сравнения Эутопический \nэндометрий1 \n94,5±19 80–108 < \n0,0001* \nПеритонеальный эндометриоз \n(группа А) \nГетеротопический \nэндометрий2 \n171,5±24 153–189 \nИсследуемая группа Анализируемый \nматериал \nH-score (баллы) < \n0,0001* M ± SD M ± SD \nГруппа сравнения Эутопический \nэндометрий1 \n94,5±19 80–108 \nГлубокий инфильтративный \nэндометриоз (группа Б) \nГетеротопический \nэндометрий3 \n144±17 131–157 \nИсследуемая группа Анализируемый \nматериал \nH-score (баллы) 0,02* \nM ± SD M ± SD \nПеритонеальный эндометриоз \n(группа А) \nГетеротопический \nэндометрий3 \n171,5±24 153–189 \nГлубокий инфильтративный \nэндометриоз (группа Б) \nГетеротопический \nэндометрий3 \n144±17 131–157 \nПримечание. * – p < 0,05; используемый метод: one-way ANOVA. \n \nВ гетеротопических очагах индекс H-score был значимо выше у пациентов группы А и \nгруппы Б, чем в группе сравнения (табл. 3, рис. 3). Уровень ZEB1 в образцах перитонеальных \nгетеротопий (группа А) был выше на 81  %, а в образцах глубокого инфильтративного \nэндометриоза (группа Б)  на 52  % по сравнени ю с группой пациентов  женского пола  без \nэндометриоза.  \nПри перитонеальном  эндометриозе отмечали более высокие значения H-score по \nсравнению с показателями в группе глубокого инфильтративного эндометриоза (р  = 0,02) в \nочагах гетеротопий.  \n\n \n \n \nРис. 3. Различная интенсивность иммуногистохимической экспрессии ZEB1 в стромальных \nклетках нормального эндометрия и гетеротопических очагах.  \n1 – нормальный эндометрий,   2 – гетеротопический эндометрий при перитонеальном \nэндометриозе, 3 – гетеротопический эндометрий при глубоком инфильтративном \nэндометриозе. Иммуногистохимическая реакция с антителами к ZEB1. Увеличение ×100. \nИсточник: составлено авторами \n \nИммуногистохимический анализ показал повышенный уровень второго маркера ЭМП \nSNAIL+SLUG в эндометрии при эндометриозе (табл. 4). \n \nТаблица 4  \n\n\n \n \nРезультаты иммуногистохимического исследования SNAIL+SLUG  \nв нормальном эндометрии и эутопических очагах \nИсследуемая группа H-score (баллы)  \np \nMe Q1–Q3  \nГруппа сравнения 215 183–251 0,0002* \n \n Перитонеальный эндометриоз (группа А) 297 290–300 \nИсследуемая группа H-score (баллы) 0,0005* \nMe Q1–Q3 \nГруппа сравнения 215 183–251 \nГлубокий инфильтративный эндометриоз (группа Б) 285 288–300 \nИсследуемая группа H-score (баллы) > 0,999 \nMe Q1–Q3 \nПеритонеальный эндометриоз (группа А) 297 290–300 \nГлубокий инфильтративный эндометриоз (группа Б) 285 288–300 \nПримечание. * – p < 0,05; используемый метод: критерий Краскела – Уоллиса, анализируемый \nматериал: эутопический эндометрий. \n \nИндекс H-score в эутопическом эндометрии  у пациенто в группы А и группы Б был \nвыше на 38  % и 32  % соответственно относительно с группой сравнения  (рис. 4). \nСтатистически значимой разницы в интенсивности окрашивания SNAIL+SLUG в \nэутопическом эндометрии между группами А и Б не выявлено. \n \n\n \n \n \nРис. 4. Различная интенсивность иммуногистохимической экспрессии SNAIL+SLUG в \nстромальных клетках нормального эндометрия и гетеротопических очагах. \n 1 – нормальный эндометрий, 2 – эутопический эндометрий при перитонеальном \nэндометриозе, 3 –эутопический эндометрий при глубоком инфильтративном эндометриозе. \nИммуногистохимическая реакция с антителами к SNAIL+SLUG. Увеличение ×100. \nИсточник: составлено авторами \n \nПри изучении интенсивности окрашивания маркера SNAIL+SLUG в очагах \nэндометриоидных гетеротопий также были выявлены статистически значимые различия \n(табл. 5). \n\n\n \n \nТаблица 5 \nРезультаты иммуногистохимического исследования SNAIL+SLUG  \nв нормальном эндометрии и гетеротопических очагах \nПримечание. * – p < 0,05; используемый метод: критерий Краскела – Уоллиса. \n \nПри изучении интенсивности окрашивания SNAIL+SLUG в очагах гетеротопий индекс \nH-score был значимо выше у пациенто в женского пола группы А и группы Б, чем в группе \nсравнения. Уровень SNAIL+SLUG в образцах перитонеальных гетеротопий был выше на             \n35 %, а в образцах глубокого инфильтративного эндометриоза  – на 38  % по сравнению с \nгруппой пациенто в без эндометриоза  (рис. 5). Однако статистически значимых различий в \nуровне индекса H-score в очагах гетеротопий в группе А и в группе Б обнаружено не было. \n \n \nИсследуемая группа Анализируемый \nматериал \nH-score p \nMe Q1–Q3 \nГруппа сравнения Эутопический \nэндометрий1 \n215 183–251 0,001* \nПеритонеальный эндометриоз \n(группа А) \nГетеротопический \nэндометрий2 \n292,5 285–300 \nИсследуемая группа Анализируемый \nматериал \nH-score < \n0,0001* Me Q1–Q3 \nГруппа сравнения Эутопический \nэндометрий1 \n215 183–251 \nГлубокий инфильтративный \nэндометриоз (группа Б) \nГетеротопический \nэндометрий3 \n297,5 290–300 \nИсследуемая группа Анализируемый \nматериал \nH-score > 0,999 \nMe Q1–Q3 \nПеритонеальный эндометриоз \n(группа А) \nГетеротопический \nэндометрий2 \n292,5 285–300 \nГлубокий инфильтративный \nэндометриоз (группа Б) \nГетеротопический \nэндометрий3 \n297,5 290–300 \n\n \n \n \nРис. 5. Различная интенсивность иммуногистохимической экспрессии SNAIL+SLUG в \nстромальных клетках нормального эндометрия и гетеротопических очагах.  \n1 – нормальный эндометрий, 2 – гетеротопический эндометрий при перитонеальном \nэндометриозе, 3 –гетеротопический эндометрий при глубоком инфильтративном \nэндометриозе. Иммуногистохимическая реакция с антителами к SNAIL+SLUG.  \nУвеличение ×100. Источник: составлено авторами \n \nФеномен ЭМП, который наиболее изучен при злокачественных заболеваниях, в \nпоследнее время активно исследуют в патогенезе эндометриоза. Известно, что в  регуляции \nпрогрессирования ЭМП принимают участие такие транскрипционные факторы, как SNAIL, \nSLUG, ZEB1 , которые способствуют не только инвазивному росту  при различных \n\n\n \n \nгистологических типах  рака, но и играют важную роль в морфогенезе э ндометриоза [8]. \nСледовательно, в ышеописанные факторы транскрипции  ЭМП могут идентично \nэкспрессироваться как в очагах эндометриоза, так и в карциномах (например, \nгинекологических локализаци й, в частности при раке яичник ов) [9]. И меются данные о \nповышенных уровнях SNAIL, SLUG в опухолевых клетках, имеющих морфологические \nпризнаки ЭМП (способность к миграции и  инвазии) [10]. В большинстве типов опухолей \nповышенная экспрессия SNAIL, SLUG связана с низкой выживаемостью  и, как с ледствие, \nнеблагоприятным прогнозом  заболевания. Так, например, п о данным Cao Y.W. и соав т., \nвысокая экспрессия SNAIL прямо коррелирует с количеством метастазов в лимфатических \nузлах при раке молочной железы [11]. При раке шейки матки повышенный уровень экспрессии \nSNAIL также является негативным прогностическим фактором [12]. \nУчитывая общие черты эндометриоза с о злокачественными опухолями [13], можно \nпредположить, что при эндоме триозе аналогичным образом, как и  при карциномах, \nповышение экспрессии SNAIL, SLUG может напрямую коррелировать с  более тяжел ой \nстадией и исходом заболевания.  \nВ данном исследовании авторами были  выявлены повышенные уровни экспрес сии \nбелков SNAIL и SLUG при перитонеальном и колоректальном эндометриозе, что согласуется \nс д анными других исследований. Авторами в  одной из работ  иных авторов  было найдено \nзначительное повышение экспрессии SNAIL/SLUG в эутопических и эктопических образцах \nпо сравнению с контролем  [14]. Идентичные результаты были продемонстрированы и в \nсистематическом обзоре, опубликованном в 2020 г. [3]. \nДругим фактором транскрипции, участвующим в ЭМП, является ZEB1, ключевая роль \nкоторого заключается в ингибировании E-кадгерина. Экспрессия ZEB1 , как и экспрессия \nSNAIL и SLUG, в эндометриоидных поражениях усиливает подвижность клеток, обеспечивает \nих устойчивость к аноикису, что способствует инвазии и  прогрессированию эндометриоза. В \nданной работе авторов были выявлены очаги эндометриоидных гетеротопий, фенотипически \nхарактеризующиеся более выраженными  инвазивными проявлениями  (перитонеальный и \nколоректальный эндометриоз), демонстрировали повышенные значения H-score для ZEB1 по \nсравнению с контролем. Полученные авторами данные согласуются с результатами других \nисследований [15]. Интересно отметить, что в группе больных эндометриозом  уровень \nэкспрессии ZEB1 в гетеротопическом эндометрии был снижен по сравнению с \nсоответствующим ему эутопическим эндометрием. Аналогичные данные были получены Wu \nR.F. и соавт. в 2018 г. [7]. Такие результаты могут быть в первую очередь связаны с небольшим \nобъемом выборки.  Другое возможное объяснение состоит в том, что высокие уровни  \nэкспрессии ZEB1 в эутопическом эндометрии индуциру ют ЭМП, а  затем дополнительно \n\n \n \nобеспечивают клеткам усиленную миграцию и инвазию для роста за пределами полости матки \n[7]. \nКроме того, в данном исследовании авторами отмечено, что экспрессия ZEB1 была \nобнаружена только в стромальных клетках, позитивного окрашивания в эпителии  желез \nавторами обнаружено не было , хотя в исследовании Furuya M. и соавт . было выявлено 2  \nобразца с экспрессией в железистом компоненте очагов эндометриоза [15]. \nЗаключение \nНа основании полученных результатов можно сделать вывод о том, что у пациентов с \nперитонеальным и колоректальным  эндометриозом как в эутопическом эндометрии, так и в \nочагах эндометриоидных гетеротопий обнаружен повышенный уровень маркеров ZEB1, \nSNAIL+SLUG, что может указывать на активацию процесса ЭМП, обеспечивающего \nинвазивный потенциал гетеротопий при таком доброк ачественном заболевании , как \nэндометриоз. \n \nСписок литературы \n \n1. Giudice L.C., Kao L.C. Endometriosis // Lancet. 2004. Vol. 364, Is. 9447. P. 1789–1799.  \nDOI: 10.1016/S0140-6736(04)17403-5. \n2. Sampson J.A. Metastatic or Embolic Endometriosis, due to the Menstrual Dissemination of \nEndometrial Tissue into the Venous Circulation // American Journal of Pathology. 1927. Vol. 3, Is. 2. \nP. 93–110. \n3. Konrad L., Dietze R., Riaz M.A., Scheiner -Bobis G., Behnke J., Horné F., Hoerscher A., \nReising C., Meinhold-Heerlein I. Epithelial-Mesenchymal Transition in Endometriosis -When Does \nIt Happen? // Journal of Clinical Medicine. 2020. Vol. 9, Is. 6. P. 1915. DOI: 10.3390/jcm9061915. \n4. Kalluri R., Weinberg R.A. The basics of epithelial -mesenchymal transition // Journal of Clinical \nInvestigation. 2009. Vol. 119, Is. 6. P. 1420–1428. DOI: 10.1172/JCI39104. \n5. Larsen J.E., Nathan V., Osborne J.K., Farrow R .K., Deb D ., Sullivan J .P., Dospoy P .D., \nAugustyn A., Hight S.K., Sato M., Girard L., Behrens C., Wistuba II., Gazdar A.F., Hayward N.K., \nMinna J.D. ZEB1 drives epithelial -to-mesenchymal transition in lung cancer  // Journal of Clinical \nInvestigation. 2016. Vol. 126, Is. 9. P. 3219–3235. DOI: 10.1172/JCI76725. \n6. Chen Y.J., Li  H.Y., Huang  C.H., Twu  N.F., Yen M.S., Wang  P.H., Chou  T.Y., Liu  Y.N., \nChao K.C., Yang  M.H. Oestrogen-induced epithelial -mesenchymal transition of endometrial \nepithelial cells contributes to the development of adenomyosis  // Journal of  Pathology. 2010 . \nVol. 222, Is. 3. P. 261–270. DOI: 10.1002/path.2761. \n\n \n \n7. Wu R.F., Chen Z.X., Zhou W.D., Li Y.Z., Huang Z.X., Lin D.C., Ren L.L., Chen Q.X., Chen Q.H. \nHigh expression of ZEB1 in endometriosis and its role in 17β -estradiol-induced epithelial -\nmesenchymal transition  // International Journal of Clinical  and Experimental  Pathology. 2018 . \nVol. 11, Is. 10. P. 4744–4758. \n8. Caramel J., Ligier M., Puisieux A. Pleiotropic Roles for ZEB1 in Cancer // Cancer Research. 2018. \nVol. 78, Is. 1. P. 30–35. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2476. \n9. Guo S.W. Cancer-associated mutations in endometriosis: shedding light on the pathogenesis and \npathophysiology // Human Reproduction Update. 2020. Vol. 26, Is. 3. P. 423–449.  \nDOI: 10.1093/humupd/dmz047. \n10. Noh H.S., Hah Y., Ha J.H., Kang M.Y., Zada S., Rha S.Y., Kang S.S., Kim H.J., Park J.Y., Byun \nJ.H., Hahm J.R., Shin J.K., Jeong S.H., Lee Y.J., Kim D.R. Regulation of the epithelial to \nmesenchymal transition and metastasis by Raf kinase inhibitory protein-dependent Notch1 activity // \nOncotarget. 2016. Vol. 7, Is. 4. P. 4632–4646. DOI: 10.18632/oncotarget.6728. \n11. Cao Y.W., Wan G.X., Sun J.P., Cui X. B., Hu J.M., Liang W. H., Zheng Y.Q., Li W.Q., Li F.  \nImplications of the Notch1 -Snail/Slug-epithelial to mesenchymal transition axis for lymph node \nmetastasis in infiltrating ductal carcinoma // Kaohsiung Journal of Medical Sciences. 2015. Vol. 31, \nIs. 2. P. 70–76. DOI: 10.1016/j.kjms.2014.11.008. \n12. Tian Y., Qi P., Niu Q., Hu X. Combined Snail and E -cadherin Predicts Overall Survival of \nCervical Carcinoma Patients: Comparison Among Various Epithelial -Mesenchymal Transition \nProteins // Frontiers in Molecular Biosciences. 2020. Vol. 28, Is. 7. P. 22.  \nDOI: 10.3389/fmolb.2020.00022. \n13. Hablase R., Kyrou I., Randeva H.,  Karteris E., Chatterjee J. The \"Road\" to Malignant \nTransformation from Endometriosis to Endometriosis -Associated Ovarian Cancers (EAOCs): An \nmTOR-Centred Review // Cancers (Basel). 2024. Vol. 16, Is. 11. Р. 2160.  \nDOI: 10.3390/cancers16112160. \n14. Proestling K., Birner P., Gamperl S., Nirtl N., Marton E., Yerlikaya G., Wenzl R., Streubel B., \nHusslein H. Enhanced epithelial to mesenchymal transition (EMT) and upregulated MYC in ectopic \nlesions contribute independently to endometriosis // Reproductive Biology and Endocrinology. 2015. \nVol. 22, Is. 13. P. 75. DOI: 10.1186/s12958-015-0063-7. \n15. Furuya M., Masuda H., Hara K., Uchida H., Sato K., Sato S., Asada H., Maruyama T., Yoshimura \nY., Katabuchi H., Tanaka M., Saya H.  ZEB1 expression is a potential indicator of invasive \nendometriosis // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2017. Vol. 96, Is. 9. P. 1128–1135. \nDOI: 10.1111/aogs.13179.","source_license":"CC0","license_restricted":false}