{"paper_id":"048753d9-0190-4129-a0ba-6f24c8a42e05","body_text":"1 \n \n \nCAROLINE BORGATO GUEDES \n \n \nO soro de mulheres com endometriose altera os níveis de citocinas \nproduzidas pelas células estromais e endoteliais uterinas \ncocultivadas em sistema 3D \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nSão Paulo \n2016 \n  \nDissertação apresentada ao \nPrograma de Pós -Graduação em \nBiologia Celular e Tecidual  do \nInstituto de Ciências Biomédicas da \nUniversidade de São Paulo para \nobtenção do Título de Mestre em \nCiências.  \n\n2 \n \n \nRESUMO \n \nBORGATO, C. G.  O soro de mulheres com endometriose altera os níveis de \ncitocinas produzidas pelas células estromais e endoteliais uterinas \ncocultivadas em sistema 3D.  2016. 119 f. Dissertação ( Mestrado em Biologia \nCelular e Tecidual ) - Instituto de Ciências Biomédicas, Universida de de São Paulo, \nSão Paulo, 2016. \nA endometriose é uma doença inflamatória crônica caracterizada pela presença e \ncrescimento de tecido endometrial ectópico. Ela afeta 10% a 15% de mulheres em idade \nreprodutiva e está associada à inflamação grave e infertilidade. O perfil de fatores \nimunológicos sistêmicos alterados parece ser o principal fator associado com a infertilidade \nnesta doença, independentemente da gravidade da lesão associada à endometriose. Neste \nestudo, através do cocultivo tridimensional (3D) de endométrio parcialmente reconsti tuído, \nexploramos a possibilidade de fatores presentes no soro de mulheres com endometriose \nmodificarem o perfil de citocinas produzidas pelo endométrio, determinando alterações que \npodem afetar a fertilidade. As amostras foram coletadas após obtenção do c onsentimento \ninformado por escrito das pacientes (Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos da \nUSP, nº 692457). As biópsias do endométrio (n = 15) e soro (n = 15) foram coletadas de \npacientes sem endometriose da clínica Huntington Medicina Reprodutiva, São Paulo, Brasil. \nO soro das pacientes com endometriose (que fazem uso de anticoncepcionais, n = 10 e não \ntratadas, pós-cirurgia, n = 5) foi obtido nessa clínica e no Hospital das Clínicas da Faculdade \nde Medicina da Universidade de São Paulo, SP. As bióp sias foram digeridas com \ncolagenase II / DNAase I e filtradas para a retenção das glândulas endometriais. Beads \nmagnéticas anti -CD105 (MACS) foram utilizadas para a seleção positiva de células \nendoteliais e negativa de células estromais. Para construir o a mbiente 3D, 0,1 x 10 6 de \ncélulas estromais em meio DEMEM/F12 foram adicionadas a uma mistura de matriz \nextracelular (fibronectina e colágeno V, I e III) e colocadas em placas de 48 poços. Após 12 \nhoras, em condições de cultura (37oC, 5% de CO2), as células endoteliais foram adicionadas \nao sistema (0,1 x 106 células) e após 24 horas, foi adicionado o soro de mulheres saudáveis \nou com endometriose, compondo os seguintes grupos (n = 3 -8): i) soro de pacientes \nsaudáveis; ii) soro de pacientes com endometriose; iii) soro de pacientes com endometriose, \nque fazem uso de anticoncepcionais. O homogenato celular foi coletado após 24 e 48h e o \nperfil de citocinas avaliado por CBA ( Cytometric Bead Array). O endométrio reconstituído foi \nmorfologicamente analisado e car acterizado por imunofluorescência utilizando marcadores \nespecíficos para células de origem mesenquimal, células deciduais, endoteliais e epiteliais \nmostrando uma típica organização endotélio -estroma. Ele também respondeu ao perfil de \ncitocinas presentes no soro, produzindo citocinas que estão envolvidas com a regulação da \nresposta imune: houve predomínio das citocinas: IL -2, IL-10, IL-6, IFN- e TNF-α com uma \ntendência ao perfil inflamatório. Em relação a este grupo, o uso de soro de pacientes \ntratadas tend eu a uma não exacerbação do processo inflamatório (IL -4, IL -6 e IL -8). O \nmodelo experimental estudado mostrou -se uma ferramenta elegante que pode nortear \ninúmeros estudos envolvendo o ambiente uterino, possibilitando futuras estratégias de \nanálise da fisio patologia endometrial em condições impactantes como aquelas acometidas \npor doenças, como a endometriose, que levam à infertilidade. \n \nPalavras-chave: Cocultura. Cultura 3D. Endométrio. Endometriose. Citocinas. \n\n3 \n \nABSTRACT \n \nBORGATO, C.G. Serum from women with endometriosis altering the levels of \ncytokines produced by stromal  and endothelial endometrial cells  in 3D co -\nculture system. 2016 119 f. Dissertation (Masther thesis in Cell and Tissue Biology) \n– Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2016. \nEndometriosis is a chronic inflammatory disease characterized by the presence and growth \nof ectopic endometrial tissue. It affects 10% to 15% of women in reproductive age and is \nassociated with severe inflammatio n and infertility. The altered profile of systemic \nimmunological factors seems to be linked to infertility in this disease, regardless of the \nseverity of the endometriosis lesions. In this study, through a three -dimensional (3D) co -\nculture system of a part ially reconstituted endometrium, we explored the possibility that \nfactors present in the serum of women with endometriosis affect the profile of cytokines \nproduced by the endometrium, determining changes that can affect fertility. Samples were \ncollected after obtaining written informed consent (the Research Ethics Committee of USP \nHuman Beings, no. 692457). Endometrial biopsies (n = 15) and serum (n = 15) were \ncollected from patients without endometriosis from Huntington Reproductive Medicine \nClinical, São Paulo, Brazil. The serum of patients with endometriosis (using contraceptives, n \n= 10 and untreated, post-surgery n = 5) was obtained from this clinic and Hospital of Medical \nSchool of the University of São Paulo, SP. Biopsies were digested with collagenas e II / \nDNAase I and filtered to retention of endometrial glands. Magnetic beads anti -CD105 \n(MACS) were used for positive and negative selection of endothelial cells and stromal cells, \nrespectively. The cells were resuspended in supplemented medium (DMEM / F12). To \nconstruct the 3D environment, 0.1 x 106 stromal cells in the medium were added to a mixture \nof extracellular matrix components (fibronectin and collagen V, I and III) and plated in 48 well \nplates. After 12 hours in culture conditions (37°C with 5%  CO2), the endothelial cells were \nadded to the system (0.1 x 106 cells) on the surface of the gelled culture. After 24 hours, the \nmedium was either replaced by serum of women with endometriosis or healthy, as follows (n \n= 3 -8): i) serum from healthy women,  without endometriosis; ii) serum from patients with \nendometriosis; iii) serum of patients with endometriosis using contraceptives. The system \nremained in culture conditions for further 24 and 48 h. The homogenate of the cells was \ncollected to assess the c ytokine profile by CBA (Cytometric Bead Array). The reconstituted \nendometrium was morphologically examined and characterized by immunofluorescence \nusing specific markers for mesenchymal, decidual, endothelial and epithelial cells showing a \ntypical stromal-endothelial organization. It also showed to be able to respond to the cytokines \npresent in sera, producing cytokines involved in the regulation of immune response, with a \npredominance of IL -2, IL -6, IL -10, IFN -g, and TNF -a, with an inflammatory tendency. I n \ncomparison with this group, the group of sera from treated patients showed a cytokine \nprofile, which tended to a non -exacerbating inflammatory profile (IL -4, IL-6, and IL -8). The \nexperimental model, here explained, proved to be an elegant tool that can b e used in \nnumerous studies involving the uterine environment, enabling future strategies for analysis of \nendometrial pathophysiology in impactful conditions like those affected by diseases such as \nendometriosis, leading to infertility \n \nKeywords: Co-culture. 3D culture. Endometrium. Endometriosis. Cytokines.  \n \n\n4 \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nINTRODUÇÃO\n\n5 \n \nA infertilidade é atribuída a várias causas, dentre elas diversos fatores \nrelacionados a falhas de implantação e qualidade embrionária (DE ZIEGLER et \nal., 2016) . Apesar dos muitos estudos já descritos na literatura, as causas e \nalterações que levam a essas  falhas ainda não foram totalmente elucidadas . A \nimportância do tecido uterino nesse complexo processo é ímpar. Estudos têm \nmostrado que a inabilidade uterina em manter um ambiente adequado para o \nestabelecimento da receptividade endometrial, para a implan tação embrionária \nou para o desenvolvimento embrionário é uma das causas que prevalece nas \nperdas embrionárias recorrentes (NORWITZ; SCHUST; FISHER, 2001).  \nDentre as patologias que levam a perdas embrionárias recorrentes, \ndestacam-se aquelas sem causa apa rente e a endometriose (YOVICH et al., \n1988). Particularmente a endometriose, caracterizada pelo crescimento de \ntecido endometrial fora do útero, é uma doença que afeta milhões de mulheres \nna fase reprodutiva em todo o mundo (MEULEMAN et al., 2009). Mulher es com \nendometriose apresentam , entre outros sintomas,  dores pélvicas c rônicas e \nsubfertilidade (VIGANÒ  et al., 2004).  A diminuição da fertilidade nesta \npatologia se deve principalmente à redução da qualidade oocitária e à perda da \nreceptividade endometrial durante a janela de implantação, causadas por \nalterações do perfil inflamatório destas pacientes tanto na cavidade pélvica \nquanto no sangue periférico, sugerindo uma possível base imunológica \n(GIUDICE et al., 2002; GIUDICE; KAO, 2004; LEBOVIC et al., 2001).  \nAlém disso, evidências também apontam para alterações no endométrio \neutópico dessas mulheres, no que  diz respeito à estrutura, atividade \nproliferativa, componentes imunológicos e, produção e responsividade a \ncitocinas (MINICI et al., 2008 ; SHARPE -TIMMS, 2001 ), sugerindo que a \nendometriose pode afetar a receptividade uterina (KLEMMT et al., 2006).  \nEmbora os estudos não sejam completamente concordantes, têm se observado \nna endometriose alterações no repertório de células NK, linfócitos T e \nmacrófagos e também, nos níveis de citocinas (GM -CSF, IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, \nIL-10 e TNF-α entre outras) e de fatores de crescimento (TGF-β, IGF-1, HGF e \nVEGF). Essas alterações podem estar associadas a mudanças no perfil do \nendométrio e na sua capacidade de propiciar atividade adequada por parte das \n\n6 \n \ncélulas imunológicas, vitais para o sucesso implantaci onal e gestacional  \n(KRÁLÍČKOVÁ; VETVICKA, 2015). \nTambém foram observadas alterações nos biomarcadores da decidualização \nno endométrio eutópico das pacientes com endometriose  (KLEMMT et al., \n2006; MINICI et al., 2008). A decidualização estudada in vitro sob a influência \ndo fluido peritoneal de pacientes com endometriose mostrou -se comprometida, \nsugerindo a influência do meio endometriótico sobre a fisiologia endometrial \n(MINICI et al., 2008). Em ensaios em que o TNF -α foi inibido (positivamente \ncorrelacionado com a severidade  da endometriose; RICHTER et al., 2005) as \nalterações geradas pelo fluido endometriótico no processo de decidualização \nmostraram-se atenuadas, enfatizando o papel das citocinas inflamatórias na \nperda de qualidade do endométrio eutópico (MINICI et al., 2008). \nPor outro lado, o endométrio é uma mucosa complexa, cujos componentes \nagem em sintonia por meio de diferentes respostas e mecanismos para permitir \na implantação e desenvolvimento do embrião. Um desses componentes, \nmuitas vezes negligenciado ou estudado de forma isolada, com intensa \ncapacidade de resposta a alterações do meio são as células endoteliais (LUK \net al., 2010). Devido a sua posição estratégica, células endoteliais endometriais \nestão expostas a mudanças  do perfil sistêmico, seja devido a presenç a de \npatógenos ou de mediadores solúveis, como, por exemplo, os mediadores \ninflamatórios liberados pelas células do sistema imunológico na patologia da  \nendometriose. As células endoteliais são também uma importante fonte de \nmediadores inflamatórios e quimi otáxicos, podendo responder a uma ampla \ngama de estímulos biológicos (SANTORO et al., 2014). Desta forma, na \nvigência de um processo inflamatório como se caracteriza a endometriose, \nestas células devem ser consideradas como parceiros endometriais ativos e \nrelevantes. \nNo contexto destes achados e, a fim de contribuir com informações sobre a \npossível influência do ambiente endometriótico sobre a fisiologia endometrial, \neste estudo utilizou culturas tridimensionais de células estromais uterinas \nrevestidas por endotélio (microambiente uterino reconstituído) para a avaliação \n\n7 \n \ndo perfil de citocinas em resposta ao soro de pacientes saudáveis ou com \nendometriose. \n  \n\n8 \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nCONCLUSÕES \n\n9 \n \n \n O modelo experimental de cocultivo 3D permite mimetizar as relações \nestroma-capilar endometrial e, de forma mais completa do que com \nculturas 2D, a análise da influência do ambiente sobre a fisiologia \nendometrial. \n \n Os diferentes nívei s de citocinas produzidos pelo endométrio \nreconstituído frente ao perfil sérico das pacientes que fazem uso ou não \nde anticoncepcionais, mostram a capacidade das células endometriais \nde responder a um perfil específico de citocinas. \n \n \n As células endometria is apresentaram uma resposta exacerbada no \nperfil de IL -2, IL -6, IL -10, IFN - e TNF -α quando expostas ao soro de \nmulheres com endometriose sem uso de anticoncepcionais, ou seja, \ncom um perfil mais inflamatório, o que sugere que estas células podem \ncontribuir com o perfil sistêmico inflamatório encontrado em mulheres \ncom endometriose.  \n \n Células endometriais expostas ao soro de mulheres com endometriose, \nporém tratadas com anticoncepcionais, apresentaram uma expressão \nelevada diferencial das citocina pró -inflamatória IL-6, da quimiocina IL -8 \ne da citocina anti -inflamatória IL -4, o que pode estar relacionado à \ntentativa de recrutar células imunes para o local inflamado (Tregs) e com \na regulação da inflamação.  \n \n \n Nossos achados sugerem que o uso de cocultivos de  células estromais \ne endoteliais endometriais como ferramenta de estudo, ao associar a \npossibilidade de interações mutuas entre tipos celulares que \ncompartilham o mesmo tecido e condições, amplia a compreensão dos \nmecanismos que ocorrem in vivo.  \n \n \n \n \n \n \n \n \n\n10 \n \nREFERÊNCIAS* \n  \nABRÃO, M. 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