{"paper_id":"00bf3e5d-91e7-485c-b394-26b9abd26ac9","body_text":"УДК 616-092.11:618.145 \n \nОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС В ПАТОГЕНЕЗЕ ЭНДОМЕТРИОЗА: МЕХАНИЗМЫ \nВОЗНИКНОВЕНИЯ И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ \n \nОсиков М.В.1,2, Курносенко И.В.1,3, Крюков В.А.1,2 \n \n1ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения \nРоссийской Федерации, Челябинск, e-mail: vladimir_kryukov@outlook.com; \n2 ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница», Челябинск; \n3 ГБУЗ «Областной перинатальный центр», Челябинск \n \nПроведен актуализирующий анализ релевантных литературных данных роли окислительного \nстресса в развитии эндометриоза. Для актуализации литературных данных поиск публикаций о роли \nокислительного стресса  в патогенезе эндометриоза проводили в библиографической базе национальной \nмедицинской библиотеки США (US National Library of Medicine) PubMed, базах данных Scopus, Google \nScholar, РИНЦ. Глубина поиска составила 7  лет, всего проведена оценка 286  источников. В анализ \nвключили 50  публикаций с 2019 по 2024  годы. Эндометриоидный процесс сопровождается более \nинтенсивной продукцией активных форм кислорода, что приводит к дальнейшему прогрессированию \nзаболевания. Избыток активных форм кислорода формируется в результате перекисного окисления  \nлипидов при ферроптозе и окислительного фосфорилирования. Причиной ферроптоза является избыток \nжелеза, который формируется в результате лизиза и фагоцитоза эритроцитов менструальной крови, а \nтакже активации системы «миелопероксидаза – хлорноватистая кислота». Активные формы кислорода \nпри эндометриозе играют ключевую роль в адгезии и инвазии эндометриоидных клеток, развитии \nэктопических эндометриоидных очагов, прогрессировании тяжести эндометриоза и бесплодии. \nСтромальные клетки эктопических эндометриоидных  очагов обладают компенсаторными механизмами, \nснижающими повреждающее действие окислительного стресса и способствующи ми выработке \nпровоспалительных белков и факторов роста, которые потенцируют прогрессирование заболевания . \nМаркеры окислительного стресса могут рассматриваться в качестве потенциальных диагностических и \nпрогностических маркеров эндометриоидного процесса. С наибольшей достоверностью в качестве таких \nмаркеров целесообразно использовать малоновый диальдегид, 8 -гидрокси-2-дезокси гуанозин, \nлактатдегидрогеназу, показатели перекисного окисления липидов и общего окислительного статуса, оксид \nазота (II), общую антиоксидантную емкость, супероксиддисмутазу -2, каталазу, глутатионпероксидазу 1 и \n4, а также глутатионредуктаз у. В качестве перспективного маркера также целесообразно использовать \nотношение активных форм кислорода к общей антиоксидантной емкости. \nКлючевые слова: эндометриоз, окислительный стресс, железо, ферроптоз, активные формы кислорода. \n \nOXIDATIVE STRESS IN THE PATHOGENESIS OF ENDOMETRIOSIS: MECHANISMS \nAND DIAGNOSTIC POTENTIALS \n \nOsikov M.V .1,2, Kurnosenko I.V .1,3, Kryukov V . A.1,2 \n \n1Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «South -Ural State Medical University» of the \nMinistry of Healthcare of the Russian Federation, Chelyabinsk, e-mail: vladimir_kryukov@outlook.com; \n2State Budgetary Healthcare Institution «Chelyabinsk Regional Clinical Hospital», Chelyabinsk \n3State Budgetary Healthcare Institution « Regional perinatal center», Chelyabinsk \n \nLiterature review was conducted to analyze the relevance of oxidative stress in the development of \nendometriosis. The search for publications on the role of OS in endometriosis pathogenesis has been completed in \nthe US National Library of Medicine's PubMed database, Scopus, Google Scholar, and RISC. The search covered \na period of seven years, resulting in the evaluation of 286 sources, 50 publications from 2019 to 2024 were included \nin the analysis. The endometriotic process is associated with increased production of reactive oxygen species, which \nleads to disease progression. These excess species are formed due to lipid pero xidation during ferroptosis and \noxidative phosphorylation. Ferroptosis is caused by an excess of iron, resulting from the destruction and removal \nof red blood cells in menstrual blood, as well as activation of the myeloperoxidase –hypochlorous acid system. \nReactive oxygen species play a crucial role in the attachment and penetration of endometrial cells, the formation \nof ectopic endometrial lesions, the advancement of endometriosis severity, and infertility. Stromal cells of ectopic \nendometriotic lesions hav e compensatory mechanisms that reduce the damaging effect of oxidative stress and \npromote the production of pro -inflammatory proteins and growth factors that potentiate the progression of the \ndisease. Markers of oxidative stress can be considered potential diagnostic and prognostic markers  of the \n\n \nendometriotic process. The most reliable markers include malondialdehyde, 8-hydroxy-2-deoxyguanosine, lactate \ndehydrogenase, lipid peroxidation indicators, overall oxidative status, nitric oxide (II), total antioxidant capacity, \nsuperoxide dismutase-2, catalase, glutathione peroxidase 1 and 4, as well as glutathione reductase. The ratio of \nreactive oxygen species to total antioxidant capacity is also relevant as a promising marker. \nKeywords: endometriosis, oxidative stress, iron, ferroptosis, reactive oxygen species.  \n \nВведение \nЭндометриоз – заболевание, при котором определяется наличие ткани , по \nморфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию , вне полости матки ; \nотносится к хроническим воспалительным эстрогензависимым заболеваниям  [1, 2]. \nЭндометриозом во всем мире страдают около 190 млн женщин , что составляет 10–15% \nженщин репродуктивного возраста [3, 4]. В  30–50% случаев эндометриоз также \nсопровождается бесплодием. При этом эндометриоз выявляют, по разным данным, у 25–50% \nили даже  90% бесплодных женщин [5–7]. \nПосле перенесенного оперативного лечения в случаях отсутствия длительной \nкомплексной терапии эндометриоза 50% женщин  может потребоваться повторное \nхирургическое вмешательство в течение 5  лет в связи с рецидивом заболевания. Рецидив \nэндометриоза способен привести к нарушению функционирования органов малого таза.  \nСуществует связь между эндометриоидным процессом и фертильностью, а также \nнегативными психосоциальными последствиями [8, 9]. \nСовременные теории происхождения эндометриоза включают целомическую \nметаплазию, мюллерианоз, внематочную дифференцировку стволовых клеток, \nдоброкачественные лимфатические или гематогенные метастазы, бактериальн ую \nконтаминацию и наиболее распространенную теорию рефлюкса менструальной крови  \nСэмпсона [9]. В отношении последней теории спорным остается тот факт, что рефлюкс \nменструальной крови происходит у 76% женщин, но только у 10–24% из них развивается \nэндометриоз. Попадающая в брюшную полость рефлюксная кровь, содержащая клетки \nэндометрия, эритроциты и макрофаги, является индуктором образования активных форм \nкислорода (АФК). В ряде исследований была подтверждена роль окислительного стресса (ОС) \nв патогенезе эндометриоза  [10–12]. В связи с тем, что ОС является одним из  основных \nпатофизиологических механизмов развития эндометриоза, он представляется перспективной \nмишенью для разработки методов диагностики и терапии. \nЦель исследования: актуализирующий анализ релевантных литературных данных \nучастия ОС в патогенезе эндометриоза и возможности использования маркеров ОС в его \nдиагностике. \n\n \nМатериалы и методы исследования \nДля актуализации литературных данных проводили поиск публикаций о роли ОС в \nпатогенезе эндометриоза в библиографической базе национальной  медицинской библиотеки \nСША (US National Library of Medicine) PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), базах \nданных Scopus (https://www.elsevier.com/products/scopus), Google Scholar \n(https://scholar.google.ru/schhp?hl=ru), РИНЦ (https://elibrary.ru/project_risc.asp). В качестве \nпоисковых выражений использовали комбинации ключевых слов (oxidative stress, ferroptosis, \n«митохондрии», «железо», «оксид азота  (II)») в сочетании с нозологией (эндометриоз). \nГлубина поиска составила 7  лет, проведена оценка 286 источников. В анализ включили 50 \nпубликаций с 2019 по 2024 годы. \nРезультаты исследования и их обсуждение \nВ основе ОС лежит дисбаланс, характеризующийся избыточным содержанием АФК и \nдефицитом антиоксидантов [13]. К АФК относятся как свободные радикалы  (наибольшей \nактивностью обладают молекулярный кислород, пероксид водорода, супероксид -анион, \nгидроксильный радикал и оксид азота  (II)), так и  несвободнорадикальные промежуточные \nэндогенные соединения. В связи с тем, что АФК нестабильны и высокореактивны, им \nнеобходимо получать электроны от близлежащих молекул (углеводов, нуклеиновых кислот, \nлипидов, белков), что может вызвать повреждение и модификации дезоксирибонуклеиновой \nкислоты (ДНК) и белков, привести к запуску перекисного окисления липидов (ПОЛ) [9, 14]. \nЭндогенными антиоксидантами являются супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, глутатион и \nглутатионпероксидаза 1; антиоксидантными эффектами обладают коэнзим Q10, альбумин, \nцерулоплазмин, мочевая кислота, холестерин липопротеи нов низкой плотности (ЛПНП) , \nвитамины A, C, E [8, 10]. \nОС и эндометриоз. Кроме того что ОС может привести к развитию эндометриоза, сам \nэндометриоидный процесс сопровождается более интенсивной продукцией АФК, что \nприводит к дальнейшему прогрессированию заболевания. В норме для мезотелия не \nхарактерна адгезивность, однако АФК могут создавать участки на поверхности брюшины с \nадгезивными свойствами, что при водит к прогрессированию эндометриоза, а высокое \nсодержание гемоглобина в перитонеальной жидкости способствует возникновению спаечного \nпроцесса [13, 15]. Установленными индукторами ОС при эндометриозе являются макрофаги, \nэритроциты, апоптотическая эндометриальная ткань, а также клеточный детрит, попадающие \nв брюшную полость при рефлюксе менструальной крови Одну из главных ролей в патогенезе \nэндометриоза при этом играют макрофаги. Миграцию данных клеток  индуцируют рефлюкс \nменструальной крови и апоптоз клеток эндометрия. Макрофаги продуцируют хемотоксичные \nвещества, которые способствуют миграции в очаг воспаления других иммунных клеток, \n\n \nпродуцируют простагландины, которые активируют ноцицептивный транзиторный потенциал \nкатионных каналов, способствуют разрушению эритроцитов . Полагают, что аномальная \nактивация макрофагов при эндометриозе обусловлена недостаточностью метаболизма железа. \nОдну из ключевых ролей в запуске ОС при эндометриозе играет железо, которое накапливается \nв избыточном количестве в перитонеальной жидкости, макрофагах и очагах эндометриоза, \nиндуцируя гибель клетки (ферроптоз) [11, 16, 17]. \nВедущим механизмом образования и накопления свободного железа в перитонеальной \nжидкости является лизис эритроцитов с последующим разрушением гемоглобина \nгемооксигеназой-1. Вторичный путь образования свободного железа – фагоцитоз эритроцитов \nмакрофагами, что подтверждается наличием при этом сидерофагов [14, 18]. Кроме \nпроизводимого макрофагами гемосидерина, не обладающего токсическими свойствами, они \nтакже способствуют высвобождению гема, оказывающего непосредственное повреждающее \nдействие на окружающие ткани, и свободное железо, участвующее в синтезе АФК [16, 19]. \nЖелезо представлено в организме  в двухвалентном ( Fe2+) и трехвалентном ( Fe3+) \nсостоянии, но поглощаться и транспортироваться  может только железо, находящееся в \nдвухвалентной форме. Основным белком -транспортером железа является трансферрин, а \nферритин является резервным белком, сохраняющи м железо в растворимой нетоксичной \nформе в основном в печени и костном мозге. Ферритин состоит из H- и L-ферритина. H-\nферритин имеет большую способность окислять молекулы желез а и является активным \nантиоксидантным фактором. У пациенток с эндометриозом наблюдается снижение экспрессии \nматричной рибонуклеиновой кислоты  (РНК) ферритина в брюшине, что предполагает \nперегрузку железом перитонеальны х очагов, при этом железо  не распространяется на \nокружающие ткани.  Свободное, или каталитическое , железо – это железо, не связанное с \nтрансферрином и способное индуцировать ОС в связи с тем, что является катализатором в \nреакции Фентона . В избыточных количествах железо оказывает токсическое действие. При \nэндометриозе, помимо маркеров ОС, обнаружены повышенный уровень свободного железа, \nферритина и с нижение содержания трансферрина, степени насыщения трансферрина в \nсравнении с пациентками с трубным бесплодием . Это свидетельствует о перегрузке железом \nпри эндометриозе [20, 21]. \nПри односторонних эндометриомах в пораженном яичнике выявляют высокий уровень \nжелеза и ферритина, однако отмечено постепенное увеличение уровня железа и в здоровом \nяичнике. В эндометриомах уровень общего, гемового и свободного железа выше, чем в \nсерозных и ли муцинозных аденомах либо в зрелых тератомах. Уровень содержания \nсвободного железа и ферритина был выше в «старых» эндометриомах. Кроме того, \n\n \nконцентрация гемового, общего и свободного железа в эндометриомах коррелирует с \nвыраженностью дисменореи [14, 22, 23]. \nПри эндометриозе нарушается регуляция обмена железа. Подтверждено, что в \nэндометриоидных клеточных линиях происходит подавление активности транспортера \nдвухвалентных металлов 1 ( DMT1), F-box и лейцин-богатого белка с повторами 5 (FBXL-5), \nкуллина 1 ( CUL1), индуцированного гипоксией фактора-1β (HIF-1β), железорегулирующих \nпротеинов 1 и 2 (IRP1, IRP2), а также ферропоэтина. Отмечено снижение уровня \nиндуцированного гипоксией фактора -2α (HIF-2α). IRP2 играет ключевую роль в гомеостазе \nклеточного железа, способствует изменению уровня трансферрина в зависимости от \nвнутриклеточной концентрации железа. В клеточных линиях эндометриоза с подтвержденной \nперегрузкой железом отмечено снижение экспрессии IRP2. Полагают, что при эндометриозе \nпроисходит нарушение метаболизма железа : при эндометриозе эндометриальные клетки \nвыживают, имплантируются и растут в среде с избытком железа ; эктопические \nэндометриальные стромальные клетки экспрессируют более вы сокие уровни трансферрина \n(что приводит к устойчивому усвоению железа) и обладают более высокой способностью к его \nхранению [14, 16, 24]. \nАльтернативный путь генерации и накопления свободного железа осуществляется \nчерез систему «миелопероксидаза (МПО) – хлорноватистая кислота». Хлорноватистая кислота \nобразуется посредством катализируемой МПО реакци и между хлоридом и перекисью \nводорода, МПО конкурирует за перекись водорода с каталазой, при отсутствии каталазы ее \nактивность увеличивается. Хлорноватистая кислота – высокореактивное соединение, при \nвзаимодействии с гемом вызывает повреждение тетрапиррольного кольца и высвобождение \nсвободного железа , опосредованно разрушает каталитические участки ферментов, \nсодержащих порфириновые кольца и железо, что также приводит к высвобождению \nсвободного железа. Хлорноватистая кислота способна переводить гемоглобиновое железо из \nдвух- в трехвалентное состояние, что приводит к усилению воспалительного процесса и \nгипоксии. Разрушение хлорноватистой кислотой гема и гемоглобина индуцирует гипоксию, \nчто способствует васкуляризации и росту эктопического эндометрия.  Таким образом, \nхлорноватистая кислота вызывает эктопическую имплантацию эндометриальной ткани и \nпрогрессирование эндометриоза, индуцир уя гипоксию тканей и ангиогенез, модулируя \nактивность гем -оксигеназы, генерацию свободного железа и повышенную генерацию АФК \n[25–27]. \nФерроптоз является вариантом программируемой гибели клетки, который реализуется \nпосредством железозависимого ПОЛ и служит актуальным объектом при изучении \nпатофизиологии эндометриоза [28]. При эндометриозе вследствие перегрузки стромальных \n\n \nэндометриоидных клеток железом часть из них подвергается фе рроптозу , при этом также \nпроисходит активация ряда сигнальных путей, которая приводит к высвобождению цитокинов \nи фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), что способствует пролиферации, адгезии и \nангиогенезу в эндометриоидных очагах  [19, 29, 30]. При эндометриозе индуцируемые \nферроптозом гибель и пролиферация стромальных эндометриоидных клеток  приводят к \nпролиферативному преимуществу эндометриоидного очага [16, 31]. \nОдним из  индукторов ферроптоза является эрастин , он способствует увеличению \nскорости ферроптоза в эктопически х эндометриоидных стромальных клетках за счет \nподавления экспрессии гена MALAT1 [14, 24, 32]. Выявлено повышение экспрессии длинной \nнекодирующей РНК ADAMTS9-AS1 в эктопической эндометриальной ткани, котор ое \nсопровождается снижением интенсивности ферроптоза и повышением жизнеспособности \nклеток. Противоферроптозным эффектом обладает белок -супрессор ферроптоза 1 (FSP1), \nкоторый изначально определялся как проапоптотический ген-11, производящий протективное \nдействие в отношении ферроптоза, индуцированного делецией гена глутатион пероксидазы \n(GPX) 4. В регуляции активности ферроптоза в стромальных эндометриозных клетках \nучаствует фибулин-1 (гликопротеин, участвующий в стабилизации клеточного матрикса): при \nего гипер- или гипоэкспрессии происходит подавление или увеличение активности ферроптоза \nсоответственно [16, 33, 34]. \nПри ферроптозе разрушение клеточной мембраны происходит за счет активации ПОЛ, \nсодержащих полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК-ФЛ). При взаимодействии ПНЖК-\nФЛ с молекулярным кислородом образуются фосфолипидные пероксильные радикалы (ФЛ -\nOO‧), трансформирующиеся в фосфолипидный гидропероксид (ФЛ-OOH) при соединении с \nводородом из другой ПНЖК. ФЛ-OOH приводит к появлению в мембране гидрофильных зон, \nчерез которые в клетки проника ют вода, ионы натрия, кальция, что приводит к набуханию и \nпоследующему разрушению клетки. Ферроптоз могут потенцировать липооксигеназы , \nкоторые напрямую окисляют ПНЖК в биологических мембранах, тем самым увеличивая \nвероятность ферроптоза. Молекулярные механизмы  ферроптоза регулируются клеточными  \nсигнальными путями и опосредуются двумя основными  способами: путями, зависящими от \nтранспортных белков (снижение поглощения цистеина или глутамина и  повышение \nпоглощения железа), и  путями, регулируемыми ферментами (ингибирование  GPX4). GPX4 \nиграет роль фосфогидропероксидазы : преобразует ФЛ -OOH в соответствующий \nфосфолипидный спирт, тем самым производя антиоксидантное действие. В регуляции \nферроптоза участвует цитохром P450 (CYP) оксидоредуктаза, которая ингибирует ферроптоз. \nCYP оксидоредуктаза удаляет водород из ПНЖК или способствует восстановлению Fe3+ до \nFe2+ [16, 35, 36]. \n\n \nПри эндометриозе нарушается функция митохондрий, что способствует дезрегуляции \nпродукции АФК . В митохондриях продукция АФК осуществляется посредством \nокислительного фосфорилирования и реализуется за счет выхода некоторых электронов из \nцепи и их взаимодействия с молекулой кислорода с образованием супероксид-аниона. В норме \nмитохондрии потребляют 90% клеточного кислорода, 2%  из которого восстанавливается до \nАФК. В эктопических эндометриоидных очагах наблюдается повышение уровня супероксид-\nаниона. Активность СОД2 повышен а в эктопических эндометриоидных очагах , где  СОД2 \nспособствует образованию перекиси водорода. Структурные изменения митохондрий , \nособенно увеличение количества и плотности крист в стромальных эндометриоидных клетках, \nсопровождаются ув еличением площади их поверхности, что приводит к активации \nокислительного фосфорилирования  и повышению продукции АФК. В стромальных \nэндометриоидных клетках встречается и другой вариант изменения структуры митохондрий – \nих удлинение, что рассматривается как механизм адаптации к повышенной биоэнергетической \nактивности митохондрий  и также способствует увеличению продукции АФК.  Увеличение \nскорости потребления кислорода и скорости закисления внеклеточной среды в эктопических \nэндометриоидных очагах сопровождается увеличением потребности в энергии, что приводит \nк повышению нагрузки на дыхательную цепь митохондрий и вызывает повышение продукции \nАФК [15, 37]. \nВ эндометриоидных клетках обнаружены механизмы переключения с окислительного \nфосфорилирования на гликолиз, минимизир ующие продукцию АФК. В условиях гипоксии \nфактор, индуцируемый гипоксией (HIF-1α), и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) \nактивируют пируватдигидрогеназа-киназу (PDK), которая ингибирует превращение пирувата \nв ацетил -коэнзим А, что  приводит к активации  гликолиза, который , в свою очередь , \nспособствует устойчивому снижению выработки АФК и увеличению пролиферации \nэндометриоидных клеток. Для восполнения дефицита энергии существ ует второй механизм: \nобратное переключение метаболизма с гликолиза на окислительное фосфорилирование, при \nкотором, кроме АФК , синтезируется аденозинтрифосфат (АТФ). Для предотвращения \nвозникновения ОС в эндометриоидных клетках повышается синтез антиоксидантов, таких как \nGPX и СОД. При истощении запасов антиоксидантов в эндометриоидных клетках \nэнергетический метаболизм снова сдвигается от окислительного фосфорилирования к \nгликолизу [38–40]. \nВследствие патологически активного ОС происходит избыточное образование оксида \nазота (II), который оказывает негативное воздействие на имплантацию, функциональное \nсостояние яичников, подвижность сперматозоидов, производит токсическое действие на \nэмбрион. В качестве свободного радикала  оксид азота (II) участвует в регуляции апоптоза, \n\n \nповышает активность макрофагов. У пациенток с эндометриозом отме чено повышение \nэкспрессии м атричной РНК-синтазы оксида азота  (II) в эндометри и по сравнению со \nздоровыми женщинами . При трубном и перитонеальном бесплодии выявили повышение \nуровня оксида азота (II) в плазме. Оксид азота (II) может вызывать неконтролируемый апоптоз, \nгибель или фрагментацию эмбриональных клеток. Таким образом, повышение уровня оксида \nазота (II) способно быть одной из причин ассоциированного с эндометриозом бесплодия [13, \n41]. \nАФК при эндометриозе играют ключевую роль в адгезии и инвазии эндометриоидных \nклеток, развитии эктопических эндометриоидных очагов и прогрессировани и эндометриоза. \nАФК при эндометриозе приводят к активации сигнального пути ядерного фактора «каппа-би» \n(NF-κβ), что, в свою очередь, индуцирует экспрессию генов провоспалительных белков; к ним \nотносят цитокины, хемокины, молекулы адгезии, факторы роста и ангиогенны е факторы, \nкоторые потенцируют развитие эндометриоза вследствие деградации внеклеточного матрикса \nи других механизмов [5, 42]. \nУ пациенток с эндометриозом в результате активации сигнального пути NF-κβ под \nвлиянием ОС и перегрузки брюшной полости железом наблюдается повышение синтеза \nинтерферона-γ и интерлейкина ( interleukin, IL) 10, индуцированное IL-2 и IL-27. Данные \nфакторы способствуют пролиферации и инвазии эндометриальных стромальных клеток , их \nповышенный уровень в сыворотке и перитонеальной жидкости регистрируется уже на ранних \nстадиях эндометриоза . Активация синтеза циклооксигеназы-2 (ЦОГ -2) способствует \nподавлению апоптоза и пролиферации клеток [21, 43]. \nОС участвует в регуляции синтеза гликоделина, который увеличивает экспрессию \nVEGF и активирует ангиогенез, что  способствует росту эндометриальных имплантатов . \nАналогичный эффект оказывает гликопротеин гликоделин, экспрессия которого увеличивается \nпод влиянием АФК. Гликод елин повышает экспрессию VEGF в эктопических \nэндометриальных клетках и стимулирует их пролиферацию [11, 13]. Вместе с тем, у пациенток \nс эндометриозом повышается уровень фактора роста нервной ткани (NGF), который усиливает \nноцицептивные сигналы и развитие совместно с VEGF, IL-1β, IL-6, фактором некроза опухоли \nα, моноцитарным хемоаттрактантым белком 1 хронической тазовой боли [44–46]. \nПри эндометриозе  увеличение экспрессии TGF-β способствует фиброзу тканей и \nобразованию рубцов. Установлено, что спаечный процесс при эндометриозе приводит к \nобразованию блокад, препятствующих движению ооцитов и сперматозоидов. Активация ERK \nпод влиянием АФК  вызывает изменения в пролиферации и выживании эндометриальных  \nклеток, аналогично клеткам опу холей. ОС активирует сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR, \n\n \nспособствующий адгезии, ангиогенезу и пролиферации клеток в очагах эндометриоза и , как \nследствие, прогрессированию заболевания [21]. \nВ патогенезе развития окислительного стресса при эндометриозе важную роль играет \nснижение функции антиоксидантных ферментов, в частности GPX-1 и каталазы. GPX-1 \nотносится к селензависимым ферментам с функциональным нуклеотидным полиморфизмом в \nкодоне 198. В случае замены пролина на лейцин в данном кодоне происходит снижение \nантиоксидантной активности GPX-1. Каталаза обладает нуклеотидным полиморфизмом: при \nзамене цитозина на тимин в позиции  262 происходят увеличение транскрипции  и снижение \nантиоксидантной активности. Известно, что г лутатион-S-трансфераза M1 и T1 участвуют в \nдетоксикации конечных продуктов ОС, нулевые аллели данных ферментов приводят к \nнедостаточности данного процесса и способствуют воспалению. Установлены полиморфизмы \nGPX-1 и каталазы как причины симптоматического эндометриоза, а наличие нулевого аллеля \nглутатион-S-трансферазы M1 рассматривается в  качестве фактора риска эндометриоза. На \nобразование АФК влияют активность ксантинпероксидаз, CYP и НАДФН-оксидаз [8, 47]. \nРоль биомаркеров ОС в диагностике и лечении эндометриоза . Маркерами ОС при \nэндометриозе являются малоновый диальдегид ( МДА), 8 -гидрокси-2-дезокси гуанозин , \nлактатдегидрогеназа (ЛДГ), показатели ПОЛ, АФК и оксид азота (II), а также антиоксиданты \n– общая антиоксидантная емкость (ОАЕ), СОД2, каталаза, GPX1, GPX4 и глутатионредуктаза. \nВ качестве маркера активности эндометриоидного процесса рассматривают соотношение АФК \nи ОАЕ [10, 14, 48]. \nСОД и перекись водорода модулируют клеточную пролиферацию в очагах \nэндометриоза. У пациенток с эндометриозом обнаруж ено выраженное повышение уровня \nМДА и реактивных соединений тиобарбитуровой кислоты в крови, плазме, перитонеальной и \nфолликулярной жидкости в сравнении с о здоровыми доброволь цами В перитонеальной \nжидкости при эндометриозе обнаруж ено повышенное содержание лизофосфадилхолина \n(маркер ПОЛ), хемотаксических факторов для макрофагов и аутоантител к маркерам ОС. \nУровни МДА у пациенток с легкой и тяжелой формами эндометрио идного процесса \nсопоставимы [13, 21]. \nОтмечено, что у пациенток с тяжелым инфильтративным эндометриозом активность \nантиоксидантной системы значительно снижена.  ОАЕ статистически значимо снижалась \nтолько у пациенток с  IV стадией эндометриоза  по пересмотренной шкале Американского \nобщества репродуктивной медицины (r-ASRM). Выявлена корреляция между уровнем ОАЕ и \nконцентрацией железа. Маркеры ОС, включая ЛДГ, ПОЛ и 8-гидрокси-2-дезокси гуанозин, в \nэндометриоидных кистах были  значимо выше, чем в неэндометриоидных кистах , и \nположительно коррелировали с уровнем железа.  При эндометриоидном бесплодии маркеры \n\n \nОС (АФК, оксид азота (II) и МДА ) были значимо выше, а показатели состояния \nантиоксидантных процессов (ОАЕ, СОД, каталаза, глутатионпероксидаза и \nглутатионредуктаза) – ниже, чем у пациенток без бесплодия [10, 14]. \nУ пациенток с эндометриозом наблюда ли повышение уровня п родуктов ПОЛ и \nатерогенный липидный профиль – выраженное повышение концентрации в сыворотке ЛПНП, \nлипопротеинов промежуточной п лотности и триглицеридов, снижение содержания \nлипопротеинов высокой плотности (ЛПВП) . ОС в перитонеальной жидкости, наблюдаемый \nпри эндометриозе, способствует повышению титра аутоантител, в частности аутоантител к \nокислительно-модифицированным ЛПНП [11, 17, 21]. Уровень параоксоназы-1 (фермента, \nингибирующего окисление холестерина ЛПНП) снижается у пациенток с поздними стадиями \nэндометриоза. При этом наблюдается повышение уровня окисленных ЛПНП в \nперитонеальной жидкости, что способствует дальнейшему распространению эндометриоза \n[13]. \nУровень маркеров ОС соответствует тяжести эндометрио идного процесса. \nУстановлено, что интенсивность ОС положительно коррелирует с интенсивностью тазовой \nболи и имеет отрицательную корреляцию со способностью поглощать радикалы кислорода. \nУстановлена значимая связь между признаками ОС и тяжестью эндометриоза. Медианная \nактивность ПОЛ в крови и перитонеальной жидкости была наиболее высокой, а активность \nСОД и глутатионпероксидазы – наиболее низкой у пациенток с III–IV стадией эндометриоза \nпо r-ASRM, соответствующей тяжелому течению эндометриоидного процесса [49, 50]. \nВыводы \nОС, возникающий вследствие дисбаланса в системе генерации АФК и антиоксидантной \nзащиты, играет большую роль в различных физиологических и патологических процессах в \nженской репродуктивной систем е и фертильности.  В частности, ОС является одним из \nосновных патофизиологических механизмов эндометриоза. Пусковым фактором при этом \nявляется избыток железа в эктопических эндометриоидных очагах, формирующийся в \nрезультате рефлюкса менструальной крови. Индуцированный железом ОС является причиной \nснижения фертильности и развития клинических симптомов  эндометриоза. Ведущим \nмеханизмом поддержания избытка  железа выступает н арушение экспрессии его белков-\nтранспортеров. Активация ф ерроптоза, а также повышение устойчивости  к нему у \nэндометриоидных клеток способствуют адгезии, инвазии и пролиферации эндометриоидных \nочагов. В эндометриоидных клетках митохондрии способны переключать процесс окисления \nглюкозы от окислительного фосфорилирования к гликолизу , что является компенсаторным \nмеханизмом для снижения повреждающего действия АФК на эктопические клетки. Клеточное \nповреждение, опосредованное ОС, вызывает активацию сигнальных путей с индукцией \n\n \nсинтеза провоспалительных белков , что  также способствует адгезии и инвазии \nэндометриоидных клеток и росту энд ометриоидных очагов. Полиморфизм генов GPX1, \nкаталазы и глутатион -S-тансферазы M1 и  T1 проявляется снижением их активност и и  \nспособствует смещению баланса в сторону повышенного образования АФК. Маркеры ОС – \nМДА, 8 -гидрокси-2-дезокси гуанозин , ЛДГ, показатели ПОЛ, АФК, оксид азота (II) ОАЕ, \nСОД2, каталаза, GPX1, GPX4, глутатионредуктаза и соотношение АФК и ОАЕ – могут быть \nзначимы для  диагностики эндометриоза, а также для определения его стадии, что может \nпомочь в принятии решения о выборе тактики и сроков проведения лечения.  \n \nСписок литературы \n \n1. Ajdary M ., Kashi A .M., Derakhshan R ., Chaichian S ., Tahermanesh K ., Mehdizadeh M ., \nMinaeian S., Govahi A. NLRP3 concentration, oxidants, and antioxidants in plasma of endometriosis \npatients undergoing treatment with dienogest // J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2024 . V ol. 53. Is. 3. \nP. 102744. DOI: 10.1016/j.jogoh.2024.102744. \n2. Министерство Здравоохранения Российской Федерации . Клинические рекомендации. \nЭндометриоз. 2024. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/259_2 (дата обращения 21.04.2025). \n3. Адамян Л.В., Сонова М.М., Арсланян К.Н., Логинова О.Н., Харченко Э.И. \nОкислительный стресс и эндометриоз: обзор литературы // Лечащий врач  #12/2019. С. 20-25. \nURL: https://www.lvrach.ru/2019/12/15437452?ysclid=m8le08c7lf164322393 (дата обращения \n21.04.2025). \n4. ВОЗ. Эндометриоз. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/endometriosis \n(дата обращения 21.04.2025). \n5. Адамян Л .В., Мартиросян Я .О., Асатурова А .В. Этиопатогенез эндометриоз -\nассоциированного бесплодия (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2018. Т. 24. № 28. \nС. 28-33. DOI: 10.17116/repro201824228-33. \n6. Becker C.M., Bokor A., Heikinheimo O., Horne A., Jansen F., Kiesel L., King K., Kvaskoff M., \nNap A., Petersen K ., Saridogan E ., Tomassetti C., Van Hanegem N., Vulliemoz N., Vermeulen N., \nESHRE Endometriosis Guideline Group, Altmäe S., Ata B., Ball E., Barra F., Bastu E., Bianco-Anil \nA., Knudsen U .B., Brubel R ., Cambitzi J ., Cantineau A ., Cheong Y ., Daniilidis A ., De Bie B ., \nExacoustos C., Ferrero S., Gelbaya T., Goetz-Collinet J., Hudelist G., Hussain M., Indrielle-Kelly T., \nKhazali S ., Kumar S .L., Leone Roberti Maggiore U ., Maas J .W.M., McLaughlin H ., Metello J ., \nMijatovic V., Miremadi Y., Muteshi C ., Nisolle M ., Oral E ., Pados G ., Parades D ., Pluchino N ., \nSupramaniam P.R., Schick M ., Seeber B ., Seracchioli R ., Laganà A.S., Stavroulis A ., Tebache L., \nUncu G., Van Den Broeck U., Van Peperstraten A., Vereczkey A., Wolthuis A., Bahat P.Y., Yazbeck \n\n \nC. ESHRE guideline: endometriosis // Hum Reprod Ope n. 2022. V ol. 2022. Is. 2. P. hoac009. DOI: \n10.1093/hropen/hoac009. \n7. Amini L., Chekini R., Nateghi M.R., Haghani H., Jamialahmadi T., Sathyapalan T., Sahebkar A. \nThe effect of combined vitamin C and vitamin E supplementation on oxidative stress markers in \nwomen with endometriosis: a randomized, triple -blind placebo-controlled clinical trial // Pain Res \nManag. 2021. V ol. 2021. P: 5529741. DOI: 10.1155/2021/5529741. \n8. Kaltsas A., Zikopoulos A ., Moustakli E ., Zachariou A., Tsirka G., Tsiampali C ., Palapela N ., \nSofikitis N., Dimitriadis F. The silent threat to women’s fertility: uncovering the devastating effects \nof oxidative stress // Antioxidants. 2023. V ol. 12. Is. 8. P. 1490. DOI: 10.3390/antiox12081490. \n9. Cuffaro F., Russo E ., Amedei A. Endometriosis, pain, and related psychological disorders: \nunveiling the interplay among the microbiome, inflammation, and oxidative stress as a common \nthread // Int J Mol Sci. 2024. V ol. 25. Is. 12. P. 6473. DOI: 10.3390/ijms25126473. \n10. Biasioli A., Xholli A., Previtera F., Balzano A., Capodicasa V., Tassi A., Londero A.P., Cagnacci \nA. Systemic oxidative stress in women with ovarian and pelvic endometriosis: role of hormonal \ntherapy // J Clin Med. 2022. V ol. 11. Is. 24. P. 7460. DOI: 10.3390/jcm11247460. \n11. Ansariniya H., Yavari A., Javaheri A., Zare F. Oxidative stress‐related effects on various aspects \nof endometriosis // Am. J. Reprod Immunol. 2022. V ol. 88. Is. 3. P. e13593. DOI: 10.1111/aji.13593. \n12. Man G.C., Borchert A., Zhang T., Hung S.W., Chan L.K., Kuhn H., Wang C-C. Oxidative stress \nmediated by macrophages promotes angiogenesis and early development of endometriosis. Preprint. \n2024. DOI: 10.2139/ssrn.4786240. \n13. Didziokaite G., Biliute G., Gudaite J., Kvedariene V . Oxidative stress as a potential underlying \ncause of minimal and mild endometriosis -related infertility // Int J Mol Sci. 2023. V ol. 24. Is. 4. \nP. 3809. DOI: 10.3390/ijms24043809. \n14. Wyatt J., Fernando S.M., Powell S.G., Hill C.J., Arshad I., Probert C., Ahmed S., Hapangama \nD.K. The role of iron in the pathogenesis of endometriosis: a systematic review // Hum Reprod Open. \n2023. V ol. 2023. Is. 3. P. hoad033 DOI: 10.1093/hropen/hoad033. \n15.  Assaf L., Eid A .A., Nassif  J. Role of A MPK/mTOR, mitochondria, and ROS in the \npathogenesis of endometriosis // Life Sci. 2022. V ol. 306. P. 120805. DOI: 10.1016/j.lfs.2022.120805. \n16. Ni C ., Li D. Ferroptosis and oxidative stress in endometriosis: a systematic review of the \nliterature // Medicine (Baltimore). 2024. V ol. 103. Is.  11. P.  e37421. \nDOI: 10.1097/MD.0000000000037421. \n17. Cirillo M., Argento F.R., Attanasio M., Becatti M., Ladisa I., Fiorillo C., Coccia M.E., Fatini C. \nAtherosclerosis and endometriosis: the role of diet and oxidative stress in  a gender-specific disorder \n// Biomedicines. 2023. V ol. 11. Is. 2. P. 450. DOI: 10.3390/biomedicines11020450. \n\n \n18. Donnez J., Dolmans M-M. Endometriosis: from iron and macrophages to exosomes. Is the sky \nclearing? // Hum Reprod Open. 2024. V ol. 2024. Is. 3. P. hoae034. DOI: 10.1093/hropen/hoae034. \n19. Kobayashi H., Yoshimoto C., Matsubara S., Shigetomi H., Imanaka S. Current Understanding \nof and future directions for endometriosis-related infertility research with a focus on ferroptosis // \nDiagnostics. 2023 V ol. 13. Is. 11. P. 1926. DOI: 10.3390/diagnostics13111926. \n20. Li A., Ni Z ., Zhang J ., Cai Z., Kuang Y., Yu C. Transferrin insufficiency and iron overload in \nfollicular fluid contribute to oocyte dysmaturity in infertile women with advanced endometriosis // \nFront Endocrinol. 2020. V ol. 11. P. 391. DOI: 10.3389/fendo.2020.00391. \n21. Clower L., Fleshman T., Geldenhuys W.J., Santanam N. Targeting oxidative stress involved in \nendometriosis and its pain // Biomolecules. 2022. V ol. 12. Is. 8. P. 1055. \nDOI: 10.3390/biom12081055. \n22. Imanaka S ., Yamada Y ., Kawahara N ., Kobayashi H. Validation of magnetic resonance \nrelaxometry R2 value and cyst fluid iron level for diagnosis of ovarian endometrioma // Redox Rep. \n2021. V ol. 26. Is. 1. P. 105–10. DOI: 10.1080/13510002.2021.1937456. \n23. Imanaka S., Maruyama S., Kimura M., Nagayasu M., Kawahara N., Kobayashi H. Relationship \nbetween cyst fluid concentrations of iron and severity of dysmenorrhea in patients with ovarian \nendometrioma // Gynecol Obstet Invest. 2021. V ol. 86. Is. 1–2. P. 185–192. DOI: 10.1159/000514972. \n24. Li Y., Zeng X ., Lu D ., Yin M ., Shan M ., Gao Y . Erastin induces ferroptosis via ferroportin -\nmediated iron accumulation in endometriosis // Hum Reprod. 2021. V ol. 36. Is. 4. P. 951–964. \nDOI: 10.1093/humrep/deaa363. \n25. Camp O .G., Bai D ., Go ud P.T., Diamond M .P., Abu-Soud H .M. A novel theory implicating \nhypochlorous acid as the primary generator of angiogenesis, infertility, and free iron in endometriosis \n// FS Rev. 2022. V ol. 3. Is. 2. P. 146–156. DOI: 10.1016/j.xfnr.2022.02.001. \n26. Haines D .D., Tosaki A. Heme degradation in pathophysiology of and countermeasures to \ninflammation-associated disease // Int . J. Mol. Sci. 2020. V ol. 21. Is.  24. P. 9698. \nDOI: 10.3390/ijms21249698. \n27. Goud P.T., Bai D., Abu-Soud H.M. A multiple-hit hypothesis involving reactive oxygen species \nand myeloperoxidase explains clinical deterioration and fatality in COVID-19 // Int. J. Biol. Sci. 2021. \nV ol. 17. Is. 1. P. 62–72. DOI: 10.7150/ijbs.51811. \n28. Jiang X., Stockwell B .R., Conrad M. Ferroptosis: mechanisms, biology and role  in disease // \nNat Rev Mol Cell Biol. 2021. V ol. 22. Is. 4. P. 266–282. DOI: 10.1038/s41580-020-00324-8. \n29. Li G., Lin Y., Zhang Y., Gu N ., Yang B., Shan S ., Liu N ., Ouyang J ., Yang Y., Sun F., Xu H. \nEndometrial stromal cell ferroptosis promotes angiogenesis in endometriosis // Cell Death Discov. \n2022. V ol. 8. Is. 1. P. 29. DOI: 10.1038/s41420-022-00821-z. \n\n \n30. Yi Z-H., Li S -Q., Ke J -Y., Wang Y., Zhao M -Z., Li J ., Li M -Q., Zhu Z -L. Baicalein relieves \nferroptosis-mediated phagocytosis inhibition of macrophages in ovarian endometriosis // Curr Issues \nMol Biol. 2022. V ol. 44. Is. 12. P. 6189–6204. DOI: 10.3390/cimb44120422. \n31. Li Y., He Y., Cheng W., Zhou Z., Ni Z., Yu C. Double-edged roles of ferroptosis in endometriosis \nand endometriosis -related infertility // Cell Deat h Discov. 2023. V ol. 9. Is. 1. P. 306. DOI : \n10.1038/s41420-023-01606-8. \n32. Liang Z., Wu Q ., Wang H ., Tan J ., Wang H., Gou Y., Cao Y., Li Z ., Zhang Z .. Silencing of \nlncRNA MALAT1 facilitates erastin -induced ferroptosis in endometriosis through miR -145-\n5p/MUC1 signaling // Cell Death Discov. 2022. V ol. 8. Is. 1.P.190. DOI: 10.1038/s41420-022-00975-\nw. \n33. Wan Y., Gu C., Kong J., Sui J., Zuo L., Song Y., Chen J. Long noncoding RNA ADAMTS9-AS1 \nrepresses ferroptosis of endometrial stromal cells by regulating the miR-6516-5p/GPX4 axis in \nendometriosis // Sci Rep. 2022. V ol. 12. Is. 1. P. 2618. DOI: 10.1038/s41598-022-04963-z. \n34. Wan Y., Song Y., Chen J ., Kong J ., Gu C ., Huang J ., Zuo L. Upregulated fibulin ‐1 increased \nendometrial stromal cell viability and migration b y repressing EFEMP1 ‐dependent ferroptosis in \nendometriosis // BioMed Res Int. 2022. V ol. 2022. Is. 1. P. 4809415. DOI: 10.1155/2022/4809415. \n35. Wu K., Yan M., Liu T., Wang Z., Duan Y., Xia Y., Ji G., Shen Y., Wang L., Li L., Zheng P., Dong \nB., Wu Q., Xiao L., Yang X., Shen H., Wen T., Zhang J., Yi J., Deng Y., Qian X., Ma L., Fang J., Zhou \nQ., Lu Z ., Xu D. Creatine kinase B suppresses ferroptosis by phosphorylating GPX4 through a \nmoonlighting function // Nat Cell Biol. 2023. V ol. 25. Is. 5. P. 714–725. DOI: 10.1038/s41556-023-\n01133-9. \n36. Zou Y., Li H., Graham E.T., Deik A.A., Eaton J.K., Wang W., Sandoval-Gomez G., Clish C.B., \nDoench J .G., Schreiber S .L. Cytochrome P450 oxidoreductase contributes tophospholipid  \nperoxidation in ferroptosis // Nat Chem Biol. 2020. V ol. 16. Is. 3. P. 302–309. DOI: 10.1038/s41589-\n020-0472-6. \n37. Chen C., Zhou Y., Hu C., Wang Y., Yan Z., Li Z., Wu R. Mitochondria and oxidative stress in \novarian endometriosis // Free Radic Biol Med. 2019.  V ol. 136. P. 22–34. \nDOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.03.027. \n38. Kobayashi H ., Kimura M ., Maruyama S ., Nagayasu M ., Imanaka S. Revisiting estrogen -\ndependent signaling pathways in endometriosis: potential targets for non -hormonal therapeutics // \nEur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2021. V ol. 258. P. 103–110. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2020.12.044. \n39. Horne A.W., Ahmad S .F., Carter R ., Simitsidellis I ., Greaves E ., Hogg C ., Morton N .M., \nSaunders P.T.K. Repurposing dichloroacetate for the treatment of women with endometriosis // Proc \nNatl Acad Sci. 2019. V ol. 116. Is.51. P. 25389–25391. DOI: 10.1073/pnas.1916144116. \n\n \n40. Kobayashi H., Matsubara S., Yoshimoto C., Shigetomi H., Imanaka S. The role of mitochondrial \ndynamics in the pathophysiology of endometriosis // J Obstet Gynaecol Res. 2023. V ol. 49. Is. 12. P. \n2783–2791. DOI: 10.1111/jog.15791. \n41. Dutta S., Sengupta P. The role of nitric oxide on male and female reproduction // Malays J Med \nSci MJMS. 2022. V ol. 29. Is. 2. P. 18–30. DOI: 10.21315/mjms2022.29.2.3. \n42. Nanda A . K. T ., Banerjee P., Dutta M ., Wangdi T ., Sharma P ., Chaudhury K ., Jana S .K. \nCytokines, angiogenesis, and extracellular matrix degradation are augmented by oxidative stress in \nendometriosis // Ann Lab Med. 2020. V ol. 40. Is. 5. P. 390–397. DOI: 10.3343/alm.2020.40.5.390. \n43. Qiu X-M., Lai Z-Z., Ha S-Y., Yang H-L., Liu L-B., Wang Y., Shi J-W., Ruan L-Y., Ye J-F., Wu J-\nN., Fu Q., Yi X-F., Chang K-K., Li M-Q. IL-2 and IL-27 synergistically promote growth and invasion \nof endometriotic stromal cells by maintaining the balan ce of IFN -γ and IL-10 in endometriosis // \nReproduction. 2020. V ol. 159. Is. 3. P. 251–260. DOI: 10.1530/REP-19-0411. \n44. Szubert M., Rogut M., Ziętara M., Wierzbowski T., Wilczyński J., Czyż M. Expression of nerve \ngrowth factor (NGF) in endometrium as a potential biomarker for endometriosis – Single tertiary care \ncentre study // J . Gynecol Obstet Hum Reprod. 2021. V ol. 50. Is. 3. P. 101895. \nDOI: 10.1016/j.jogoh.2020.101895. \n45. Cacciottola L., Donnez J., Dolmans M-M. Can endometriosis-related oxidative stress pave the \nway for new treatment targets? // Int . J. Mol. Sci. 2021. V ol. 22. Is. 13. P. 7138. \nDOI: 10.3390/ijms22137138.  \n46. Sukan B., Akdevelioğlu Y., Sukan V.N. Effect of antioxidant supplementation on endometriosis-\nrelated pain: A Systematic Review. // Curr . Nutr. Rep. 2022. V ol. 11. Is. 4. P. 753–764. DOI: \n/10.1007/s13668-022-00432-1. \n47. Irimia T., Pușcașiu L., Mitranovici M-I., Crișan A., Budianu M.A., Bănescu C., Chiorean D.M., \nNiculescu R., Sabău A-H., Cocuz I -G., Cotoi O .S. Oxidative-stress related gene poly morphism in \nendometriosis-associated infertility // Medicina (Mex). 2022. V ol. 58. Is. 8. P.  1105. DOI : \n10.3390/medicina58081105. \n48. Al-Shammaa N .M.J. Effect of iron relation with antioxidants on endometriosis in red meat \nconsumers females // Ann Trop Med Pub lic Health. 2020. V ol. 23. Is. 07. P. 318–324. \nDOI: 10.36295/ASRO.2020.2379. \n49. Cirillo M., Argento F.R., Becatti M., Fiorillo C., Coccia M.E., Fatini C. Mediterranean diet and \noxidative stress: a relationship with pain perception in endometriosis // Int J Mol Sci. 2023. V ol. 24. \nIs. 19. P. 14601. DOI: 10.3390/ijms241914601. \n50. Amreen S ., Kumar P ., Gupta P ., Rao P. Evaluation of oxidative stress and severity of \nendometriosis // J. Hum Reprod Sci. 2019. V ol. 12. Is. 1. P. 40. DOI: 10.4103/jhrs.JHRS_27_17.","source_license":"CC0","license_restricted":false}